能量代謝在心力衰竭發(fā)病機制與治療中的研究進(jìn)展

陳 穎，陳長勛

(上海中醫(yī)藥大學(xué)，上海 201203)

心力衰竭 (簡稱心衰)是一種復(fù)雜的臨床癥狀群，為各種心臟病的嚴(yán)重階段。不同原因的初始心肌損傷 (如心肌梗死、心肌病、血流動力學(xué)負(fù)荷過重、炎癥等)可引起心肌結(jié)構(gòu)和功能的變化，導(dǎo)致心室泵血和 (或)充盈功能低下，從而引起心衰［1］。近年研究表明，能量代謝在心衰的病程與治療中起重要作用，關(guān)于心衰時心肌的能量代謝變化、部分調(diào)控機制以及針對能量代謝的中西醫(yī)治療的研究已有一定進(jìn)展，具體如下。

1 能量代謝在心衰病程中的改變

1.1 線粒體功能與數(shù)量變化 能量代謝包括能量的產(chǎn)生、儲存與轉(zhuǎn)化，與心衰有關(guān)的能量代謝障礙主要發(fā)生在能量產(chǎn)生這一環(huán)節(jié)［2］。營養(yǎng)物質(zhì)氧化磷酸化與無氧的糖酵解過程是心肌能量產(chǎn)生的兩種主要途徑。90%的能量由前一種途徑產(chǎn)生，只有在氧供嚴(yán)重受損時，機體才主要依靠糖酵解代償有氧供能途徑［3］。線粒體是細(xì)胞內(nèi)氧化磷酸化及三磷酸腺苷 (ATP)形成的場所，其功能正常與否，直接影響能量代謝的順利進(jìn)行。呼吸控制比 (respiratory control ratio，RCR)是反映線粒體功能的參數(shù)之一，可以衡量線粒體在能量代謝時對氧的利用程度［4］。國外研究顯示，發(fā)生心衰后心肌線粒體RCR值較正常時明顯下降，提示線粒體利用氧的能力有所減退，引起氧化磷酸化的偶聯(lián)發(fā)生障礙［5］。

線粒體的基本組成是以基質(zhì)為核心的雙膜結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)的完整性是保證線粒體功能正常的基本條件。研究發(fā)現(xiàn)在心衰病程中，Ca2+在心肌細(xì)胞內(nèi)的濃度持續(xù)升高，導(dǎo)致胞漿中過多Ca2+被線粒體攝取，從而引起內(nèi)膜氧化損傷，對線粒體的完整結(jié)構(gòu)造成破壞［6］。親環(huán)素D(CYPD)、腺苷酸轉(zhuǎn)運酶 (ANT)、電壓依賴性離子通道蛋白 (VDAC)分別位于線粒體的基質(zhì)與內(nèi)外膜上，以上三者構(gòu)成的復(fù)合體稱為線粒體膜通透轉(zhuǎn)變孔道 (MPTP)，可顯著反映線粒體功能［7］。心衰發(fā)生時，MPTP活性上升，細(xì)胞凋亡啟動因子與誘導(dǎo)因子被釋放出來，誘發(fā)細(xì)胞凋亡［8］。據(jù)報道，在心衰病程的各階段，線粒體的增減趨勢不盡相同。在早期或代償期，心肌線粒體可能代償性增加，以維持整體數(shù)量平衡;心衰發(fā)展至后期，細(xì)胞無法繼續(xù)維持合成線粒體的代償作用，使線粒體明顯減少，加劇了能量代謝障礙［9-10］。同時，隨著心衰發(fā)展，部分的電子轉(zhuǎn)運鏈活性下降，進(jìn)一步阻礙線粒體內(nèi)的氧化磷酸化正常進(jìn)行［11］。

1.2 底物選擇性利用變化 在正常情況下心肌的能量代謝過程中，葡萄糖、脂肪酸等底物均可被充分利用，但與底物的濃度、代謝產(chǎn)物的多少，供氧是否充足等有關(guān)［12-13］。對底物的研究存在不同的結(jié)論。有實驗發(fā)現(xiàn)，對底物的利用在心衰早、中期未發(fā)生明顯改變，在心衰后期脂肪酸的氧化顯著下降，心肌的主要供能來自碳水化合物［14］。另據(jù)報道，心衰病程中，機體對氨基酸的利用較正常情況時顯著增加，可能與缺氧狀態(tài)下的代償供能有關(guān)［15］。

1.3 代謝酶表達(dá)變化 糖酵解酶、復(fù)合體合成酶及脂肪酸酶是參與心肌能量代謝的3種主要酶類。糖酵解酶在心衰時表達(dá)上調(diào)，說明心肌通過無氧的糖酵解代謝產(chǎn)能增加［16］。心衰過程中，尤其是中、后期，線粒體的呼吸鏈?zhǔn)艿綋p傷，使產(chǎn)生的ATP顯著減少，這種趨勢與攝入底物的種類和代謝途徑無關(guān)，表現(xiàn)為復(fù)合體合成酶表達(dá)下調(diào)［17］。脂肪酸在線粒體中進(jìn)行β氧化的限速酶是LACS，屬于脂肪酸酶類，心衰時機體攝取脂肪酸減少，通過β氧化的產(chǎn)能相應(yīng)降低，體現(xiàn)在LACS的表達(dá)下降［18-19］。

對慢性心衰的小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，果糖-2，6-二磷酸酶 (FRU-2，6-P2ASE)與6-磷酸果糖激酶2(PFK-2)可能對心衰中的能量代謝有一定影響，該兩種酶均在糖代謝中起關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用［20-21］。抑制PFK-2可明顯降低糖酵解程度，可能加重胰島素抵抗與心肌重構(gòu)，是心衰病程中的不利因素。當(dāng)FRU-2，6-P2ASE表達(dá)下調(diào)時，有利于糖酵解進(jìn)行，在非病理狀態(tài)下可能輕度促進(jìn)心肌纖維化或心肌肥厚，但該實驗未涉及FRU-2，6-P2ASE對心衰病理狀態(tài)下的影響［21-22］。

1.4 高能磷酸化合物代謝變化 心肌能量代謝中的高能磷酸化合物包括肌酸、一磷酸腺苷 (AMP)、二磷酸腺苷(ADP)等。心衰時，線粒體對營養(yǎng)物質(zhì)氧化磷酸化的調(diào)控能力明顯降低，導(dǎo)致呼吸鏈中高能磷酸化合物生成障礙［23-25］。研究顯示，心肌纖維與線粒體所含肌酸激酶活性在心衰早期與中期較正常時明顯下降，使ADP短時間內(nèi)合成減少，可能是心肌收縮功能在心衰早、中期發(fā)生急劇失調(diào)的重要原因之一［25-28］。國外關(guān)于左心室肌AMP代謝的研究也證實了這一點［29］。

2 心衰能量代謝障礙的藥物治療

2.1 西藥治療 心衰的常規(guī)治療包括利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑 (ACEI)、醛固酮受體拮抗劑 (ARB)、β受體阻滯劑、強心苷類［1］。其中β受體阻滯劑的作用機制與能量代謝有關(guān)。

卡維地洛是第3代β受體阻滯劑，兼有α受體阻滯作用，有抗心律失常、抗凋亡、抗氧化等特性［30］。據(jù)報道卡維地洛可以增加自發(fā)性高血壓以及壓力超負(fù)荷大鼠的肥厚心肌內(nèi)脂肪酸的氧化，使肥厚心肌中能量代謝的胚胎型演化顯著減弱［31］;對急性心肌缺血的大鼠研究表明，卡維地洛可以通過穩(wěn)定線粒體膜電位改善心肌線粒體功能［32］，其促使線粒體加快產(chǎn)能的機制也可能與其提高腺苷酸轉(zhuǎn)運體的活性有關(guān)［33］。

宋熔等采用腹主動脈縮窄術(shù)制作左室肥厚大鼠模型，并以卡維地洛干預(yù)，研究發(fā)現(xiàn)給藥組的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NADH)氧化酶及心肌細(xì)胞色素氧化酶 (CCO)活性在心肌肥厚早期較模型組明顯降低，在心肌肥厚后期則出現(xiàn)顯著升高。反映出卡維地洛在心肌肥厚后期可對心肌線粒體的呼吸功能產(chǎn)生改善作用，使心肌產(chǎn)能增加，從而減輕心肌肥厚［34-35］。該實驗顯示卡維地洛對呼吸酶的作用在心肌肥厚后期與早期相比效果不同，可能機制是在心肌肥厚早期卡維地洛主要減少兒茶酚胺水平，可減緩ATP水平的下降速度，后期的作用效果與卡維地洛的抗細(xì)胞凋亡作用有關(guān)，有待進(jìn)一步實驗證實［36］。

美托洛爾是第二代β受體阻滯劑，無內(nèi)在擬交感活性，對β1受體的選擇性較高。研究證實美托洛爾可降低心衰患者死亡率，并降低再住院風(fēng)險、改善生活質(zhì)量［37］。有臨床試驗顯示美托洛爾可以顯著逆轉(zhuǎn)左室射血分?jǐn)?shù)＜40%的無臨床癥狀心衰患者的心肌重構(gòu)，且高劑量組對心肌重構(gòu)的逆轉(zhuǎn)作用優(yōu)于低劑量組［38］。研究建議射血分?jǐn)?shù)下降的無癥狀心衰患者也應(yīng)該美托洛爾等β受體阻滯劑［39-40］。美托洛爾治療心衰的作用機制主要是調(diào)整線粒體膜磷脂損傷，增加心衰患者的葡萄糖代謝，使心肌產(chǎn)能增加，改善心功能［41］。其作用環(huán)節(jié)可能涉及:減慢心率，改善血流動力學(xué)，減少心肌耗氧量，改善心肌代謝;抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)與交感-兒茶酚胺系統(tǒng)的過度激活，保護(hù)心肌;產(chǎn)生負(fù)性肌力作用，可以有效保護(hù)能耗衰竭狀態(tài)的殘存心肌功能［42-43］。

曲美他嗪是一種治療缺血性心臟病的新型口服藥物。實驗研究表明，曲美他嗪可使細(xì)胞代謝預(yù)先處于一種低氧應(yīng)激狀態(tài)，使細(xì)胞合成ATP時的耗氧降低，對氧的利用率增高，并可提高線粒體還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)脫氫酶的活性，從而促進(jìn)線粒體ATP合成，改善缺血后的心功能［44］。曲美他嗪也可直接抑制心肌脂肪酸β氧化相關(guān)酶的活性，從而使心肌代謝由脂肪酸代謝向葡萄糖代謝轉(zhuǎn)化，提高心肌缺氧時的產(chǎn)能效率［45］。在心衰時曲美他嗪是否因上述作用機制而改善心肌能量代謝，目前尚未明確闡明。有實驗以曲美他嗪干預(yù)皮下多點注射異丙腎上腺素造成的慢性心衰大鼠模型，治療5周后發(fā)現(xiàn)，模型大鼠左心室回縮，即心室肥厚減輕，左室射血分?jǐn)?shù)有改善趨勢。光鏡和電鏡下觀察結(jié)果均顯示曲美他嗪治療組心肌損傷程度較模型組明顯減輕［46］。據(jù)臨床報道，曲美他嗪可提高缺血性和非缺血性心衰患者運動耐力、改善生活質(zhì)量和左心室功能、減少利尿劑和洋地黃的應(yīng)用、降低血清中腦鈉肽的水平［47］。多項結(jié)果提示，曲美他嗪長期治療可能改善左心室重構(gòu)和心功能，對心衰具有良好的治療作用［48-49］。

2.2 中藥治療 傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為，“氣”是構(gòu)成人體和維持生命活動的最基本物質(zhì)，與現(xiàn)代生物學(xué)的“能量”類似，可看做機體各種生命活動的推動力，兩者在理論上具有共同性［50］。有學(xué)者從生物能量角度觀察中醫(yī)“氣”的物質(zhì)性，通過生物化學(xué)及分子生物學(xué)方面的研究，認(rèn)為“氣”是人體活動的能量，氣虛與機體細(xì)胞ATP的生成和利用障礙有一定關(guān)系［50-51］。中醫(yī)研究發(fā)現(xiàn)心氣虛證在心衰之前就已經(jīng)存在，并貫穿于心肌肥厚和心衰始終，心氣虛證進(jìn)一步加重可以導(dǎo)致陽虛、血瘀水停等其他證候而引起心衰發(fā)生發(fā)展和惡化，這與能量代謝障礙貫穿于心肌肥厚和心衰始終，并促進(jìn)其發(fā)生發(fā)展具有相似之處［50-51］。根據(jù)臨床報道:心氣虛實質(zhì)與不同程度的心功能不全有關(guān)，心氣虛時，左室射血前期延長，左室射血期縮短，每搏輸出量、心臟指數(shù)等心功能指標(biāo)顯著低于正常人，說明心氣虛時左室有效射血功能下降，提示能量代謝障礙可能是氣虛證的實質(zhì)之一［52］?；谝陨险J(rèn)識，現(xiàn)認(rèn)為作用于能量代謝的抗心衰中藥主要為補氣藥 (人參、黨參、黃芪等)、滋陰藥 (西洋參、黃精等)、活血化瘀藥 (三七、丹參、降香等)。根據(jù)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究，這些藥物作用主要涉及以下機制:

2.2.1 調(diào)節(jié)脂肪酸氧化 相關(guān)動物實驗顯示，在心肌梗死后左心室重構(gòu)的整個過程中，無論有無嚴(yán)重心力衰竭癥狀，梗死周圍局部心肌組織都存在脂肪酸代謝相關(guān)基因表達(dá)的下調(diào)，而且心衰越嚴(yán)重，心肌脂肪酸氧化障礙越明顯。中鏈?；o酶A脫氫酶 (MCAD)是中鏈脂肪酸β氧化的關(guān)鍵酶。心復(fù)康口服液 (主要成分為黃芪、人參、丹參、靈芝、紅花)，在改善心肌梗死后心衰模型大鼠心臟功能的同時，還可上調(diào)心肌MCAD基因表達(dá)，提高心衰動物心肌組織中的ATP水平，降低ADP和AMP水平，進(jìn)而改善心肌細(xì)胞能量代謝障礙，對心肌具有一定的保護(hù)作用［53-54］。

復(fù)方丹參滴丸是由丹參、三七、冰片組成的一種純中藥制劑，具有活血祛瘀、理氣止痛，使心衰期的心肌能量代謝由脂肪酸代謝轉(zhuǎn)移為葡萄糖氧化，從而在相同氧耗條件下，能量輸出增加和氧自由基產(chǎn)生減少，發(fā)揮抗心肌缺血和細(xì)胞保護(hù)作用。研究表明，復(fù)方丹參滴丸與曲美他嗪聯(lián)用于慢性收縮性心衰患者，可明顯改善患者冠脈微循環(huán)供血，改善心肌能量代謝，防止和延緩心肌重構(gòu)［55］。

2.2.2 提高相關(guān)ATP酶活性，促進(jìn)心肌功能恢復(fù) 肌漿網(wǎng)Ca2+依賴型ATP酶 (SERCA)在心肌能量代謝中起關(guān)鍵作用，可以通過局部分解ATP產(chǎn)能，促進(jìn)肌漿網(wǎng)對Ca2+攝取與釋放。心衰時，SERCA活性明顯下降，使細(xì)胞質(zhì)內(nèi)得Ca2+超載，限制心肌舒張;同時減少ATP在肌原纖維中的利用，從而抑制心肌收縮功能［56-57］。李兵等以注射異丙腎上腺素法制作慢性心衰大鼠模型，用芪參益氣浸膏 (主要成分為黃芪、三七、丹參、降香)干預(yù)5周，結(jié)果顯示中藥中、高劑量組的SERCA活性較模型組顯著提高，左室射血分?jǐn)?shù)等指標(biāo)也有明顯改善趨勢，提示芪參益氣浸膏的改善心衰作用可能與提高SERCA活性，促進(jìn)鈣離子內(nèi)流，加強心肌細(xì)胞的興奮-收縮偶聯(lián)有關(guān)［57］。

2.2.3 保護(hù)線粒體功能 線粒體是產(chǎn)生ATP的細(xì)胞器，其功能直接影響能量代謝。黃芪通過拮抗AngⅡ引起心肌細(xì)胞線粒體膜電位下降，維持心肌細(xì)胞的能量供給，防治心肌細(xì)胞的壞死或凋亡［58］;黨參在傳統(tǒng)中藥中有補益精氣，生津養(yǎng)血功效。孫常義等通過游泳小鼠灌服黨參口服液組與灌服生理鹽水組對比試驗結(jié)果顯示:黨參對動物心肌糖原代謝十分有益，它能有效抑制線粒體結(jié)構(gòu)的變化，增強琥珀酸脫氫酶活性，維持生物氧化過程，改善心肌細(xì)胞功能［59］。人參提取物人參皂苷Rb1能抑制細(xì)胞凋亡，保護(hù)心肌線粒體功能［60］。

2.2.4 影響心肌能量代謝信號調(diào)控通路 心衰的心肌能量代謝過程中，在底物利用、線粒體功能、ATP產(chǎn)生、轉(zhuǎn)運、利用等多環(huán)節(jié)變化的同時，相關(guān)代謝基因及蛋白也發(fā)生改變。心衰心肌能量代謝信號調(diào)控系統(tǒng)可直接影響線粒體功能，主要有以下通路:磷酸腺苷活化蛋白激酶 (AMPK)調(diào)控通路、過氧化物酶體增殖物激活受體輔助活化因子1a(PGC-1a)調(diào)控通路等［61-63］。病理性心肌肥厚其它相關(guān)信號分子，如PKC、Ca2+/CAMKK、P38MAPKS、CAN等，以及心肌肥厚相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子，如GATA4、NFAT、MEF2均可能影響心肌能量代謝調(diào)控［64］。

西洋參提取物西洋參總皂苷能顯著性抑制α受體激動劑苯福林引起的鈉氫交換泵-1(NHE1)基因及蛋白表達(dá)，抑制NHE1活性增強;降低細(xì)胞內(nèi)鈣調(diào)磷酸酶 (CAN)活性;且有提高心衰模型動物心臟功能，改善血流動力學(xué)的作用，作用機制與抑制CaN/NFAT3的信號表達(dá)，改善線粒體功能有關(guān)［65］。據(jù)報道，采用益氣補腎、活血利水的中藥利心沖劑 (由黃芪、黃精、補骨脂、葶藶子、益母草等)對阿霉素所致大鼠心衰模型具有改善心功能作用，并通過調(diào)節(jié)TIMP1及TGFβ信號通路，抑制MPTP開放，從而改善線粒體功能，抑制膠原沉積，減輕心肌纖維化，改善心肌重構(gòu)［66］。另有研究顯示，利心沖劑治療組心肌細(xì)胞變性壞死明顯減輕，PGC1α的表達(dá)明顯增加，促進(jìn)游離脂肪酸(FFA)的β氧化，從而減少FFA水平，改善大鼠心衰模型心肌細(xì)胞的能量代謝異常，并改善心功能［67］。

3 能量代謝治療心衰的展望

綜上所述，近年來對于心衰發(fā)病過程與心肌能量代謝變化的關(guān)聯(lián)有了新的認(rèn)識。有些影響心肌能量代謝的抗心衰西藥，如卡維地洛、美托洛爾等β受體阻滯劑以及曲美他嗪廣泛應(yīng)用于臨床，療效已得到肯定。中醫(yī)臨床應(yīng)用“補心氣”法則改善心氣虛證的作用也被發(fā)現(xiàn)與改善衰竭心肌的能量代謝有關(guān)。不少益氣養(yǎng)陰中藥抗心衰作用已得到證實，其機制也與影響心肌能量代謝的不同環(huán)節(jié)有關(guān)。

但大多研究顯示，這些中藥通過改善心肌能量代謝而發(fā)揮治療心衰作用的物質(zhì)基礎(chǔ)還不清楚，至今觀察對象以單味或復(fù)方總提取物為多。通過改善心肌能量代謝而改善心功能的作用環(huán)節(jié)雖有所了解，但還不夠深入，關(guān)鍵環(huán)節(jié)不夠清楚。

雖然中藥通過改善心肌能量代謝治療心衰的研究尚屬初始階段，這一研究領(lǐng)域的發(fā)展前景良好。今后還應(yīng)深入探索心衰發(fā)病過程與心肌能量代謝改變的關(guān)聯(lián)，進(jìn)一步揭示影響心衰能量代謝信號傳導(dǎo)通路及關(guān)鍵的調(diào)控因子，進(jìn)一步發(fā)掘具有改善心肌能量代謝的中藥，包括單味、復(fù)方，進(jìn)一步揭示有效中藥影響能量代謝的物質(zhì)基礎(chǔ)及高效作用靶點，為防治心衰的發(fā)生與發(fā)展提供新的有效手段。

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