正加速度應激致心腦損傷的動物實驗研究綜述

詹 皓，陳良恩，楊明浩

(空軍航空醫(yī)學研究所，北京 100142)

日常生活中人們乘坐交通工具時，當運動速度的大小或方向發(fā)生改變就會受到加速度的影響，而加速度對人體的影響實質上是由加速度引起的慣性力所致。航空航天醫(yī)學領域中加速度的分類方法主要有兩種，一是以飛行器的加速度方向命名，以a表示加速度矢量，a前冠以“+”“-”并寫明作用于飛行器軸向(x、y、z)的下標，即可表明作用于飛行器三軸向六個方向的加速度；二是以慣性力作用于人體的方向命名，人體的軸向以x、y、z三軸坐標系表示，x、y、z為通過心臟原點的直角坐標系的三根坐標軸，分別表示人的胸-背向(x)、左-右向(y)和頭-足向(z)，以G表示慣性力矢量，G前冠以“+”“-”并寫出作用于人體軸向的下標，即可表示作用于人體三軸向六個方向的慣性力。其中，正加速度(positive acceleration，+Gz)即從足向頭方向的加速度所產生的慣性力，方向為從頭到足，可使機體血液向下半身轉移，腦水平動脈血壓降低，腦血流減少，嚴重時可產生意識喪失(G-induced loss of consciousness, G-LOC)，并對心血管及其他系統(tǒng)功能產生不良影響[1]，因而+Gz對人體機能的作用機制及防護研究備受關注。當前， 國內外主要采用物理裝備和生理訓練等防護措施，可有效提高飛行員的心腦功能和增強+Gz耐力[2]。但隨著飛機機動性能提升和訓練強度加大，G-LOC仍是影響軍事航空飛行安全的重要因素之一[3]。因此，開展相關實驗動物研究，以進一步闡明+Gz應激致心腦等重要生命臟器損傷的特點和機制具有重要的理論意義和潛在的應用價值，本文就國內外相關研究概況進行綜述。

1 +Gz作用對心腦損傷效應

1.1 +Gz作用對腦結構和功能的影響

1.1.1 腦血流監(jiān)測及+Gz耐力評價

已知高+Gz作用下影響人體工效的兩個主要因素是視力和意識喪失，其原因與視網膜和腦組織的供血不足有關，并得到動物實驗結果的支持。有研究采用放射示蹤技術觀察了小型豬在清醒狀態(tài)下,于+3Gz、+5Gz、+7Gz暴露前、暴露1～6 min和暴露后10 min視網膜和腦組織的血流變化[4]。結果顯示，+5Gz暴露使視網膜血流量顯著降低，+7Gz暴露引起腦血流的重分布(大腦的血流減少、腦干的血流相對穩(wěn)定)。類似研究報道[5]，+Gz作用下家兔眼部各組織均出現缺血變化。有研究以恒河猴為對象，通過監(jiān)測皮層腦電來評價+Gz耐力的變化，并將一路皮層腦電信號電消失視為發(fā)生G-LOC的評價指標[6]。

1.1.2 學習記憶等行為功能觀察

學習記憶能力是神經系統(tǒng)的高級功能，+Gz作用下實驗動物的學習記憶等行為功能變化與暴露的峰值和時間有關。有研究表明，大鼠在+6Gz、+10Gz/3 min暴露后Y迷宮的學習能力受損，海馬生長抑素含量降低[7]。另有文獻報道[8]，+10Gz/3 min暴露可引起大鼠短暫的記憶功能障礙和行為改變，而+10Gz/5 min暴露可致大鼠嚴重的持續(xù)性記憶功能障礙和行為異常，但+10Gz/30 s僅暴露1 d或5 d，對大鼠的記憶功能和行為無明顯不良影響。

1.1.3 腦組織形態(tài)結構觀察

+Gz作用下因缺血缺氧等原因可造成實驗動物腦組織的結構損傷。研究表明，大鼠在+10Gz/2 min或+25Gz/30 s暴露發(fā)生G-LOC后，可誘發(fā)短時的腦水腫，24 h內可恢復，可能與腦缺血后組織代謝異常、乳酸堆積引起組織高滲有關[9]。+10Gz/3 min重復暴露3次可引起豚鼠腦內乳酸脫氫酶、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶、酸性磷酸酶和堿性磷酸酶活性明顯降低，而血漿中的酶活性明顯升高，提示神經組織和血腦屏障的損傷[10]。大鼠經+10Gz/3 min重復暴露3次出現類似的腦損傷[11]。有研究進一步提高G值，觀察了+12Gz/3 min重復暴露3次致大鼠腦損傷的恢復過程[12]。結果顯示，+Gz暴露后6 h光鏡下呈現缺血性神經元損傷，+Gz暴露后1 h電鏡下可見海馬神經元核膜模糊、胞質內溶酶體增加、粗面內質網輕度擴張、線粒體電子密度增加，至12 h變化最明顯，48 h基本恢復正常。

1.2 +Gz作用對心血管系統(tǒng)的影響

1.2.1 心功能變化

+Gz作用時，慣性力方向與主要大血管平行，血液重量增加、心臟發(fā)生變形移位，導致心血管系統(tǒng)出現一系列結構與功能的變化。有研究表明[13],家兔在+2Gz、+4Gz、+6Gz作用下，左室內壓峰值較暴露前分別降低了62.9%、63.3%、82.0%，左室舒張末壓分別降低了67.8%、332.7%、500.5%。大鼠在+10Gz/30s重復暴露(5次/d,3d/周,3周)后，左室收縮功能顯著降低[14]。此外，+Gz作用下的心律失?？勺鳛樵u價心血管代償能力的預警指標[15]。有研究表明[16]，麻醉犬在+4Gz或+5Gz暴露1 min，主動脈壓、心輸出量、左室壓及最大收縮速率等均顯著降低。麻醉犬在+5、7、9Gz峰值暴露90 s，均使心率明顯增快、心律失常多發(fā)[17]。家兔在+8～9Gz/40 s重復暴露(3次/周,3～6周)后出現高血壓[18]。另有文獻報道[19]，與未受+Gz應激的自發(fā)性高血壓(spontaneously hypertensive rats, SHR)大鼠相比，模擬空戰(zhàn)動作的高+Gz(+5Gz/10 s、+9Gz/10 s、+5Gz/10 s、+9Gz/10 s、+5Gz/10 s、+9Gz10 s)重復暴露(2次/d，7 d)后，SHR大鼠出現更明顯的靶器官損傷，如左室增大、心肌細胞核增大，頂葉皮層神經元減少，腎入球小動脈管腔幾乎閉塞等。

1.2.2 心肌酶譜與心肌形態(tài)結構觀察

有研究表明[20]，大鼠經+10Gz/5 min單次暴露后血清心肌酶譜的活性顯著升高，并有明顯的超微結構損傷，表現為心肌肌膜下、心肌間質水腫，心肌間質細胞、內皮細胞水腫，線粒體腫脹明顯，出現了組織壞死、肌絲斷裂等變化。但急性與慢性+Gz應激條件下大鼠血漿心肌酶譜的變化特征有所相同，急性高+Gz應激的損傷作用更明顯[21]。+10Gz/30 s重復多次暴露(3次/d,3 d/周,4周)后，大鼠左室收縮功能明顯降低，心肌超微結構出現明顯損傷[22]。

以小型豬為對象的相關研究結果顯示，重復高+Gz應激后血清心肌酶譜中的磷酸肌酸激酶同工酶明顯升高[23]。在未麻醉狀態(tài)下，小型豬單次+9Gz/120 s暴露使心肌溶酶體結合型酸性磷酸酶活性下降，而可溶性酸性磷酸酶活性升高，提示溶酶體膜完整性已遭破壞[24]。小型豬經+9Gz/60～120 s暴露，2 h后心肌超微結構出現明顯損傷[25]。

2 +Gz作用致心腦損傷的機制

2.1 血流動力學改變

+Gz作用下機體血液重量增加，血液柱流體靜壓增大，血液向下半身轉移，同時因對心功能的不良影響造成血流動力學異常。研究表明[26]，恒河猴在+12 Gz作用下可誘發(fā)G-LOC，且腦血流的降低較G-LOC 提前2～5 s，但腦血流的變化與+Gz作用的G值增長率無關,說明G-LOC的發(fā)生是因腦組織缺血所致，而非單純的機械應力作用。清醒家兔的實驗亦證實，+6 Gz、+10 Gz、+15 Gz、+20 Gz暴露1 min，使平均動脈壓逐漸降低，而大腦皮層血流量與基礎水平保持不變或弱有增加，甚至個別動物在+20 Gz作用下，皮層血流降低之前出現皮層腦電的高電壓和慢波變化。提示雖然+Gz作用使平均動脈壓降低，導致血管塌陷并最終誘發(fā)G-LOC，但應激反應和虹吸效應有助于維持大腦皮層的血流量[27]。以狒狒為對象的研究結果顯示[28]，+Gz作用下，雖然狒狒心輸出量降低，但可通過對腎和脾血流重分布的調節(jié)來維持心腦的血液灌注。另有實驗表明[29]，狒狒發(fā)生G-LOC的早期并無腦充血現象，提示中樞神經系統(tǒng)可自主調節(jié)局部血流以維持腦能量代謝的相對穩(wěn)定。

2.2 神經內分泌應激反應

+Gz作用時，頭(眼)水平動脈壓降低引起機體一系列代償反應，其中以循環(huán)系統(tǒng)機能代償最為重要。

循環(huán)系統(tǒng)機能代償是由升壓反射引起的。當眼水平動脈血壓降低時，頸動脈竇、主動脈弓壓力感受器牽拉減弱，傳入沖動減少，使心迷走中樞緊張度降低，心交感中樞和交感縮血管中樞緊張度升高，進而使心血管功能增強。+Gz作用時，因中心血量減少、中心靜脈壓降低，對容量感受器刺激減弱，反射性引起抗利尿激素合成與釋放增多。此外，+Gz作用下，機體兒茶酚胺分泌增多，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)分泌亦參與心血管功能調節(jié)。有研究以小型豬為對象，比較了未麻醉狀態(tài)下重復持續(xù)高+Gz(共100 s，含兩次+9 Gz/5 s)暴露1 d、1周、1月和6月后，各組心肌病變和血漿兒茶酚胺及皮質酮濃度的變化[30]。結果顯示，心肌損傷的機制包括了動物對實驗環(huán)境與捆綁的強烈應激反應以及+Gz作用的綜合效應。大鼠經+10 Gz/30 s重復暴露(5次/d,3d/周,3周)后，心肌組織中腎上腺素和內皮素含量均顯著升高[14,31]。人體實驗亦證實，+5 Gz/1 min暴露使血漿去甲腎上腺素和腎上腺素水平分別較+Gz作用前升高了3、7倍[32]。

2.3 能量代謝變化

線粒體是細胞能量代謝的重要場所，而ATP酶對維護線粒體內外水、電解質平衡和線粒體功能至關重要，而+Gz作用下心腦組織的缺血缺氧可對線粒體功能造成不良影響。以大鼠為對象的多項實驗研究證實，不同參數的+Gz作用可致心腦組織線粒體功能障礙。+5 Gz/3 min、+8 Gz/3 min單次暴露后大鼠大腦皮層線粒體出現腫脹、線粒體嵴斷裂和消失、基質電子密度降低等變化[33]。+10 Gz/3 min重復暴露3次后，大鼠大腦皮層出現超微結構損傷、線粒體ATP酶活性明顯降低[34]。+10 Gz/5 min單次暴露后，大鼠心肌線粒體Na+-K+-ATP酶活性以及呼吸率酶復合物Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ活性均明顯降低[35]。+10 Gz/30 s重復暴露(5次/d,3d/周,3周)后，大鼠心肌組織酸性磷酸酶、琥珀酸脫氫酶活性明顯降低，細胞色素氧化酶活性呈降低趨勢[36]。+10 Gz/30 s重復暴露(3次/d,4d/周,4周)后，大鼠左室收縮功能明顯降低，心肌磷酸肌酸和pH值明顯降低、無機磷含量升高[37]。

2.4 氧化應激損傷

因+Gz作用下的血流動力學變化和機體強烈的應激反應，可致心腦等臟器出現“缺血再灌注”效應以及線粒體的功能障礙，并引發(fā)氧化應激損傷。此外，交感腎上腺髓質系統(tǒng)興奮大量釋放的兒茶酚胺類物質自氧化以及組織損傷后的炎性反應等亦可加重氧化損傷。因此，理論上氧化應激與+Gz作用導致的機體心腦損傷密切相關，并得到了相關實驗研究證實。例如，+10 Gz/30s重復暴露(3次/d,3 d/周,4周)后，大鼠大腦皮層勻漿、線粒體的丙二醛含量均顯著升高[38]。+10Gz/30s重復暴露(5次/d,3 d/周,3周)后，大鼠心肌血管內皮出現明顯損傷，細胞間粘附分子的表達明顯增加[39]；該實驗條件下大鼠心肌線粒體的丙二醛含量明顯升高，誘生型一氧化氮合酶含量明顯增加[40]。

2.5 有關分子機制探討

近年來，相關研究進一步探討了+Gz作用下實驗動物心腦損傷的分子機制。有文獻報道[41]，大鼠經+22.5 Gz/30 s重復暴露6次后，腦組織對缺血反應的即刻早期基因c-fos、c-jun 和HSP70 mRNA在1～3 h內表達水平明顯升高。有實驗采用cNDA微陣列技術觀察到，+10Gz/1 min重復暴露3次可引起大鼠腦組織中多個基因表達的變化，其中15個應激基因的表達升高[42]。將大鼠從+10 Gz/45 s暴露開始，每次增加2 G，休息5 min后依次遞增到耐受終點(即心率降低至正常組的50%)時，取腦組織進行高低+Gz耐力組的基因表達差異分析。結果表明，鈣離子/鈣調蛋白Ⅱβ亞基和一個未知基因為初步獲得的與高+Gz耐力有關的基因[43]。將大鼠進行離心機適應性訓練后開展高+Gz耐力篩選，并采用抑制性消減雜交法與對照組的基因表達進行比較。結果表明，離心機訓練對大鼠心腦組織的基因表達均有影響，其中44條為已知基因的部分序列，另外44條為未知基因的部分序列[44]。

有研究表明[45]，+14 Gz/45 s重復暴露3次可引起大鼠海馬細胞凋亡及凋亡相關基因bcl-2和p53的表達變化，提示細胞凋亡是高+Gz暴露致腦損傷的機制之一。大鼠在+Gz(+5Gz/40 s,+10 Gz/2 min)重復暴露4次后30 min、3 h、12 h、24 h、48 h，用流式細胞儀檢測不同時間點大腦皮層和海馬細胞DNA分布圖，亦證實高+Gz應激可致腦細胞凋亡[46]。

在基因表達研究的基礎上，相關研究還觀察了+Gz作用下實驗動物心腦組織中有關蛋白分子表達的變化。例如，大鼠經+6 Gz/3 min、+10 Gz/3 min重復暴露(1次/d，7 d)后，心室肌縫隙連接蛋白Cx43的表達量于+Gz作用后即刻出現明顯減少，隨+Gz暴露時間的延長逐漸正常；心室肌縫隙連接蛋白Cx43的分布方式明顯紊亂，在心肌細胞側-側連接處的表達量明顯增加，在心肌細胞端-端連接處的表達量明顯減少，這種變化很可能是+Gz應激致心律失常的重要原因之一[47]。另有研究證實，+6 Gz/3 min暴露后大鼠海馬HSP70蛋白表達明顯增加，+Gz作用后1 d達峰值[48]；而低G預適應暴露可誘導HSP70的表達，并減輕高+Gz暴露的腦組織損傷程度[49]。

3 結語

大量研究表明，一定峰值和時間的+Gz作用可致實驗動物心腦損傷。迄今已開展的研究工作中，大鼠是最常用的實驗動物，亦有研究使用小型豬、家兔、犬和靈長類動物(狒狒、恒河猴)為實驗對象。+G作用下實驗動物出現腦組織血流灌注不足、學習記憶功能降低、腦神經元結構異常，以及心肌收縮功能降低、心律失常、心肌細胞結構異常。+Gz作用致實驗動物心腦損傷的機制與慣性力作用下全身血流動力學改變、強烈的神經內分泌應激反應、因組織缺血缺氧造成線粒體功能障礙和能量代謝異常、氧化應激損傷等因素有關。近年來，有關研究揭示，+Gz作用下實驗動物心腦組織中某些基因調控和功能蛋白分子的表達出現異常，細胞凋亡亦是高+Gz暴露致心腦損傷的分子機制之一。

但考慮到實驗動物的種族差異，特別是與人體直立體位受力的差別，今后工作中，應盡量選用與人體更接近的靈長類動物為實驗對象，并強化實驗動物造模條件的控制和統(tǒng)一，加強心腦功能、代謝與分子水平的同步觀察，以便更深入地闡明+Gz對機體心腦損傷的作用機制和進一步開展相關防護措施的研究。

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