妊娠合并心臟機(jī)械瓣膜置換狀態(tài)的臨床研究進(jìn)展

殷 玲，王以新，馮 妍，李曉蕾，張 軍，李燕娜

妊娠合并心臟病是婦產(chǎn)科高危妊娠，其發(fā)病率為0.5% ～ 3.0%。在發(fā)達(dá)國家和我國，妊娠合并心臟病均居孕產(chǎn)婦非婦產(chǎn)科死亡原因的第一位[1]。隨著心臟外科技術(shù)的發(fā)展,越來越多患心臟瓣膜疾病的婦女成功通過一個(gè)或一個(gè)以上心臟瓣膜置換，特別是通過機(jī)械瓣膜置換來改善心臟功能、提高生活質(zhì)量。行心臟機(jī)械瓣膜置換術(shù)后的婦女需終身抗凝治療，而其合并的妊娠問題引起了圍產(chǎn)工作者和社會各界的高度重視[2]。目前,國內(nèi)外對其處理缺乏統(tǒng)一性，2011年歐洲心臟病學(xué)會(European Society Of Cardiology，ESC)指南[3]指出應(yīng)該強(qiáng)調(diào)個(gè)體化治療。本文就妊娠合并心臟機(jī)械瓣膜置換狀態(tài)的臨床研究做一綜述。

1 妊娠時(shí)機(jī)的選擇

患者行心臟瓣膜置換術(shù)后，心功能得到改善(Ⅰ～Ⅱ級)[4]，但可能承受妊娠期和分娩時(shí)的血流動(dòng)力學(xué)變化，最好在術(shù)后 1 ～2 年再妊娠。而行機(jī)械瓣膜置換術(shù)后的女性患者最好2～3年后再考慮妊娠。心功能Ⅲ級以上合并心臟機(jī)械瓣膜置換狀態(tài)的妊娠期婦女國內(nèi)報(bào)道病死率為 5.0%～6.0%。

2 妊娠期的監(jiān)測

妊娠合并心臟機(jī)械瓣膜置換狀態(tài)的患者應(yīng)嚴(yán)格按規(guī)律產(chǎn)檢，注意有無出血征象；重視血常規(guī)、肝腎功能及電解質(zhì)、凝血常規(guī)〔凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)等〕、超聲心動(dòng)圖、血?dú)夥治龅戎笜?biāo)；限制體力活動(dòng)，控制鈉鹽攝入，避免如發(fā)熱、貧血等任何可導(dǎo)致心率增加的危險(xiǎn)因素，以防心力衰竭的發(fā)生。有研究顯示，隨著妊娠期的延長，妊娠合并心臟機(jī)械瓣膜置換狀態(tài)的患者心功能呈下降趨勢，合并妊高征時(shí)更明顯[5]。因此，妊娠期心功能達(dá)到Ⅲ級以上合并心臟機(jī)械瓣膜置換狀態(tài)的婦女，應(yīng)住院觀察及治療。

3 妊娠期婦女的抗凝治療

妊娠期婦女血液處于高凝狀態(tài),而妊娠合并心臟機(jī)械瓣膜置換狀態(tài)的患者有更高的血栓栓塞危險(xiǎn),需要進(jìn)行抗凝治療。但妊娠期任何一種抗凝治療的方法均不是完全安全的，每種方法均有一定程度的風(fēng)險(xiǎn)[6]。

3.1 抗凝藥物 抗凝藥物主要有：肝素類(肝素、低分子肝素)，香豆素類衍生物(華法林、新抗凝)，其他(阿司匹林、戊聚糖鈉等)。

3.1.1 肝素、低分子肝素

3.1.1.1 肝素 肝素具有抗凝血酶作用，并能增強(qiáng)纖維蛋白溶酶系統(tǒng)的活性，延緩和阻止纖維蛋白形成，屬美國食品及藥品管理局(FDA)認(rèn)證的C類藥。靜脈滴注肝素可激活血小板，使血小板沉積于血管壁上，數(shù)量減少。肝素可在體內(nèi)外發(fā)揮強(qiáng)大的抗凝作用,尤其在靜脈注射后,抗凝作用立即生效。一般認(rèn)為肝素主要通過兩個(gè)方面發(fā)揮抗凝作用:(1)對凝血酶的抑制作用；(2)對凝血活性因子Xa的抑制作用。二者均依賴于普通肝素的戊糖結(jié)構(gòu)與抗凝血酶Ⅲ的結(jié)合。肝素分子量大，不能通過胎盤，理論上對胎兒是安全的。但由于未知的原因，肝素抗凝實(shí)際上并非對胎兒無影響。有研究認(rèn)為，肝素可能通過整合作用間接引起胚胎或胎兒鈣離子缺乏，造成胚胎或胎兒損傷；且肝素抗凝時(shí)妊娠期婦女的并發(fā)癥和病死率高于華法林[7]。故合并心臟機(jī)械瓣膜置換狀態(tài)的妊娠期婦女在抗凝治療期間尤其要注意并發(fā)癥的檢測。歐洲心臟病學(xué)會瓣膜病工作組認(rèn)為，行機(jī)械瓣膜置換術(shù)的患者在妊娠期長期使用肝素的效果既不明顯又不安全，導(dǎo)致妊娠期婦女和胎兒發(fā)生血栓和出血的風(fēng)險(xiǎn)增加，妊娠早期使用肝素的婦女胎兒流產(chǎn)率與整個(gè)妊娠期使用華法林的婦女胎兒流產(chǎn)率相似。肝素的對抗藥物為魚精蛋白，其為堿性較強(qiáng)的低分子蛋白質(zhì)，在體液中帶正電荷，可中和肝素的負(fù)電荷，使肝素失去抗凝血活性，其作用迅速，靜脈給藥5 min即可發(fā)生中和肝素的作用。

3.1.1.2 低分子肝素 低分子肝素是一種新型的抗凝血酶Ⅲ依賴性抗血栓藥物，其藥理作用與普通肝素基本相似，不僅有較強(qiáng)的抗凝效果，而且t1/2長，較少引起出血傾向等不良反應(yīng)。無致突變、致畸、致癌等毒性作用，不能通過胎盤，對胎兒是安全的，屬FDA認(rèn)證的B類藥。低分子肝素與普通肝素相比，具有以下優(yōu)點(diǎn)[8]：(1)皮下注射，長效抗凝，吸收緩慢，抗凝作用可預(yù)測，無需嚴(yán)密監(jiān)測凝血指標(biāo)，臨床上能達(dá)到有效的抗凝作用；(2)t1/2較長，每天僅需給藥1～2次，具體用量需結(jié)合低分子肝素的類型、劑型及患者體質(zhì)量、凝血功能、抗凝血因子Xa的活性等進(jìn)行個(gè)體化應(yīng)用；(3)由肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥(HIT)少見；(4)抗凝血因子Xa作用強(qiáng)，而抗凝血酶作用較弱。

3.1.2 華法林 華法林是一種雙香豆素衍生物,其作用機(jī)制為通過干擾維生素K與2，3-環(huán)氧化維生素K之間的轉(zhuǎn)化循環(huán)而產(chǎn)生抗凝效應(yīng)。2，3-環(huán)氧化維生素K是凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的輔助因子,能促使維生素K依賴性蛋白的氨基末端谷氨酸羧基化轉(zhuǎn)變成C-羧基谷氨酸。該類蛋白包括凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ,均需要通過維生素K參與其C-羧基化而具有生物活性。華法林通過抑制維生素K轉(zhuǎn)化環(huán)路,誘導(dǎo)肝源性部分脫羧基蛋白的產(chǎn)生從而降低體內(nèi)的凝血活性。

華法林分子量較低,可輕易透過胎盤屏障,處于母體內(nèi)的胎兒肝酶系統(tǒng)發(fā)育不成熟,維生素K依賴性凝血因子的水平很低,故妊娠早期使用有自然流產(chǎn)、胚胎停止發(fā)育、早產(chǎn)和致畸的危險(xiǎn)。華法林致畸有一系列表現(xiàn),稱華法林綜合征，包括：胎兒鼻發(fā)育不全,股骨骺脫離,視神經(jīng)萎縮,腦小及精神發(fā)育遲緩[9-11]。妊娠晚期用藥不當(dāng)可致產(chǎn)后大出血，其為FDA認(rèn)證的D類藥。但有觀點(diǎn)認(rèn)為，華法林抗凝的風(fēng)險(xiǎn)可能被“夸大”了，妊娠不良結(jié)局可能與華法林的劑量有關(guān)[12-15]。意大利一項(xiàng)研究顯示，妊娠期婦女華法林劑量>5 mg/d 組與5 mg/d 組相比，胎兒總并發(fā)癥的發(fā)生率增加了4倍[12]。國內(nèi)多篇文獻(xiàn)認(rèn)為，心臟瓣膜置換狀態(tài)的婦女在妊娠期間，服用較小劑量華法林(<5 mg/d)行抗凝治療，對妊娠婦女安全、方便、有效[13-14]。Bian等[15]認(rèn)為，妊娠期間應(yīng)用低劑量和低強(qiáng)度的華法林進(jìn)行抗凝治療有利于增加患者的依從性，降低胎兒畸形率,防止妊娠期婦女并發(fā)癥的發(fā)生。另有Meta分析指出，在華法林中加入小劑量阿司匹林不僅降低了系統(tǒng)性血栓栓塞的發(fā)生率和死亡率，同時(shí)也降低了大出血發(fā)生率，獲得了較好的抗凝效果[16]。以上觀點(diǎn)已獲得學(xué)者的廣泛認(rèn)可，但其在妊娠合并心臟機(jī)械瓣膜置換狀態(tài)患者中的應(yīng)用還有待于進(jìn)一步研究。王夫川等[17]報(bào)道，在妊娠期間應(yīng)用華法林劑量雖均<5 mg/d，但死胎、流產(chǎn)、死產(chǎn)的發(fā)生率為33.3%，胎兒畸形率為25.0%，提示華法林對胎兒的影響不可忽視。

華法林的對抗藥物為維生素K1,值得注意的是維生素K1在20～30 mg時(shí)足以對抗華法林的活性，大劑量維生素K1可導(dǎo)致華法林抵抗持續(xù)1周甚至更長時(shí)間[18]，進(jìn)而影響妊娠婦女分娩后應(yīng)用華法林的效果。

3.1.3 阿司匹林、戊聚糖鈉

3.1.3.1 阿司匹林 阿司匹林對早期妊娠可能有致畸作用,但未被證實(shí),屬FDA認(rèn)證的C類藥。妊娠期大劑量使用阿司匹林,可導(dǎo)致新生兒膽紅素腦病；若在分娩前1周應(yīng)用,需注意其對母嬰凝血功能的影響。小劑量使用阿司匹林的妊娠婦女中，阿司匹林在門脈循環(huán)中并未完全滅活，因而能進(jìn)入子宮胎盤循環(huán)并且在胎兒及新生兒中有抗血小板聚集作用[19]。

3.1.3.2 戊聚糖鈉屬妊娠期FDA認(rèn)證的B類藥。是一種新的選擇性Xa因子抑制劑，其最具優(yōu)勢的地方是臨床使用方便。無論患者的情況如何,都可采用標(biāo)準(zhǔn)劑量215 mg/次，1次/d，皮下注射；無需監(jiān)測血小板計(jì)數(shù)；對一般凝血指標(biāo)如出血時(shí)間(bleeding time)、APTT、PT、INR無顯著影響。戊聚糖鈉導(dǎo)致患者大出血的發(fā)生率與肝素相近，但不能被硫酸魚精蛋白所逆轉(zhuǎn)，重組因子Xa可能有用，但除了在血友病治療中心外，重組因子Xa很難獲得。且其對妊娠期婦女和胎兒的安全性尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。

3.2 抗凝治療方案 針對妊娠合并心臟機(jī)械瓣膜置換狀態(tài)婦女的抗凝治療，相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道主要包括4種方案：(1)妊娠早期3個(gè)月應(yīng)用肝素抗凝，3個(gè)月至妊娠晚期改口服華法林，近足月時(shí)再換用肝素；(2)妊娠第6～12周、36周后使用肝素抗凝，其余妊娠期間口服華法林抗凝；(3)妊娠期全程口服華法林抗凝，在近足月時(shí)改用肝素；(4)妊娠全程應(yīng)用普通肝素或低分子肝素皮下注射，根據(jù)劑型不同2～4次/d[20]。美國一般應(yīng)用第二種治療方案，認(rèn)為其在孕期抗凝的同時(shí)，可減少胎兒并發(fā)癥的發(fā)生。以上4種方案均在胎兒娩出24～48 h后，檢查若無出血征象，開始口服華法林，具體華法林劑量根據(jù)INR使用。

3.3 抗凝藥物的監(jiān)測

3.3.1 肝素的抗凝監(jiān)測 肝素的抗凝效應(yīng)通常用APTT來監(jiān)測,用以衡量凝血酶Xa,Ⅸa因子的抑制作用。其治療范圍一般控制在對照值的1.5～2.5倍。但應(yīng)注意由于妊娠期促凝血因子的增多,APTT會變短,APTT的比值也可能有誤,故需要周期性做特殊的肝素測定,如測定抗Xa水平,以證實(shí)其準(zhǔn)確性。

3.3.2 華法林的抗凝監(jiān)測 華法林治療的最低劑量維持INR在2.0～3.0，不同類型瓣膜的INR不同。建議主動(dòng)脈瓣置換狀態(tài)患者的INR為2.5～3.0,而由于左房室瓣置換狀態(tài)的患者比主動(dòng)脈瓣置換狀態(tài)患者栓塞的危險(xiǎn)性更高，故左房室瓣置換狀態(tài)患者的INR應(yīng)控制在3.0～3.5。

4 終止妊娠及麻醉方式的選擇

對于心臟機(jī)械瓣膜置換狀態(tài)的生育年齡婦女須節(jié)制生育。而對于心臟瓣膜置換狀態(tài)且已妊娠的婦女應(yīng)采取以下方式終止妊娠：(1)妊娠早期：對于意外妊娠或心功能不能勝任繼續(xù)妊娠者，首選人工流產(chǎn)終止妊娠，因藥物流產(chǎn)本身容易引起陰道流血時(shí)間長,而機(jī)械瓣膜置換狀態(tài)下長期抗凝治療容易使此現(xiàn)象加重；其麻醉方式多為基礎(chǔ)麻醉。(2)妊娠中期：妊娠中期若進(jìn)行引產(chǎn)(包括利凡諾引產(chǎn)術(shù)、直接全麻或持續(xù)硬膜外麻醉下剖宮取胎術(shù))終止妊娠,會使合并機(jī)械瓣膜置換狀態(tài)的婦女經(jīng)歷較大風(fēng)險(xiǎn)[21]，其風(fēng)險(xiǎn)不亞于繼續(xù)妊娠，因此有條件者可在嚴(yán)密監(jiān)護(hù)下繼續(xù)妊娠。(3)妊娠晚期：一般認(rèn)為,心功能Ⅰ～Ⅱ級患者,若無產(chǎn)科合并癥,可以進(jìn)行陰道分娩；而心功能Ⅲ～Ⅳ級的患者應(yīng)以剖宮產(chǎn)終止妊娠[22]。近年來，不斷有文獻(xiàn)報(bào)道，剖宮產(chǎn)是心臟病手術(shù)后孕婦分娩的首選方式，一般主張選用持續(xù)硬膜外麻醉[21]。由于剖宮產(chǎn)可在較短時(shí)間內(nèi)終止妊娠，血流動(dòng)力學(xué)變化小于陰道分娩，不僅可降低周圍血管阻力、相對減少心臟負(fù)荷、避免心力衰竭的發(fā)生，還能避免陰道分娩過程中的胎頭受壓、減少顱內(nèi)出血的發(fā)生。有學(xué)者通過超聲心動(dòng)圖觀察陰道分娩和剖宮產(chǎn)時(shí)產(chǎn)婦的心功能變化，顯示剖宮產(chǎn)較陰道分娩對心功能干擾更少[23]。對有要求的患者亦可同時(shí)進(jìn)行輸卵管結(jié)扎。

5 產(chǎn)褥期注意事項(xiàng)

產(chǎn)褥期應(yīng)注意產(chǎn)婦宮縮、陰道出血情況，密切觀察有無出血征象、有無血栓形成，合理使用抗生素預(yù)防感染，注意出入量的平衡。在胎兒娩出24～48 h后，檢查若無出血征象，開始恢復(fù)使用抗凝劑。產(chǎn)后根據(jù)心功能、抗生素使用情況等及時(shí)退奶并采用含有孕激素的宮內(nèi)節(jié)育器避孕[24]。產(chǎn)后心功能I～Ⅱ級，無其他禁忌證者可進(jìn)行母乳喂養(yǎng)。產(chǎn)后4～6 周應(yīng)對產(chǎn)婦心臟情況重新進(jìn)行評估[25]。

6 總結(jié)

心臟機(jī)械瓣膜置換狀態(tài)的育齡婦女應(yīng)該節(jié)制生育，而希望妊娠者，則需要向心臟病專業(yè)醫(yī)師及婦產(chǎn)科醫(yī)師咨詢確定是否適合妊娠。若允許妊娠婦女，必須加強(qiáng)監(jiān)護(hù)，在妊娠28 周以前，每2周行1次產(chǎn)檢，妊娠30周后每周行1次產(chǎn)檢。產(chǎn)檢內(nèi)容除常規(guī)檢查外，每次還應(yīng)對心功能進(jìn)行重新評估，并且應(yīng)定期復(fù)查超聲心動(dòng)圖、心肌酶譜、肌鈣蛋白等。先天性心臟病妊娠婦女，推薦在妊娠20～24周時(shí)對胎兒行超聲心動(dòng)圖，篩查胎兒是否患有先天性心臟?。恢匾暼焉锔髌谘鲃?dòng)力學(xué)變化及血流動(dòng)力學(xué)最顯著時(shí)期的各項(xiàng)臨床表現(xiàn)；重視孕產(chǎn)婦的系統(tǒng)化管理；重視抗凝藥物的合理使用及監(jiān)測；加強(qiáng)產(chǎn)前檢查和圍生期保??；尤其強(qiáng)調(diào)多學(xué)科間的合作[26]，包括產(chǎn)科、心臟內(nèi)科、心臟外科、麻醉科、兒科、重癥監(jiān)護(hù)室等；積極治療貧血、感染、妊娠期高血壓等并發(fā)癥；幫助患者安全地度過圍生期，降低孕產(chǎn)婦病死率及圍生兒死亡率。心功能是機(jī)械瓣膜置換狀態(tài)的育齡婦女能否順利妊娠分娩的關(guān)鍵因素。妊娠增加了機(jī)械瓣膜置換狀態(tài)患者的心臟負(fù)荷，使血容量隨時(shí)間增加而擴(kuò)大，后期血流動(dòng)力學(xué)可發(fā)生急劇變化，心臟負(fù)荷加大導(dǎo)致心力衰竭。心功能Ⅲ～Ⅳ級妊娠婦女的病死率明顯增高。妊娠前心功能 I～Ⅱ級可承受妊娠，分娩前心功能 I～Ⅱ級能承受分娩。產(chǎn)后應(yīng)根據(jù)患者心功能等情況及時(shí)退奶、注意避孕(行輸卵管結(jié)扎或?qū)m內(nèi)放置左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋避孕環(huán)等)。

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