幽門螺桿菌根除治療及合理用藥

蔣曉蕓　鐘良

摘 要 臨床上要求根除幽門螺桿菌感染的患者越來越多，但耐藥等問題卻給治療帶來了不少困難。為此，醫(yī)生可以采用調(diào)整治療方案、延長療程等措施。本文對根除幽門螺桿菌感染治療中的常用藥物及其合理應用作一綜述。

關鍵詞 幽門螺桿菌 根除治療 合理用藥

中圖分類號：R517.9； R453 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533（2014）01-0012-04

幽門螺桿菌（Helicobacter pylori， Hp）感染被認為與多種疾病有關，故要求根除治療Hp感染的患者日益增多，但根除率不高且有難治性感染病例不斷增加的趨向[1]。因此，在根除治療Hp感染時除須在治療上嚴格遵守殺菌指征外，還應在治療藥物的選擇上依據(jù)相關指南和具體情況進行適當調(diào)整。本文就Hp根除治療及合理用藥作一綜述。

1 Hp根治治療

1.1 共識方案

中華醫(yī)學會消化病學分會Hp學組2007年在廬山召開“第三次全國幽門螺桿菌感染共識會議”，提出并發(fā)表了《第三次全國幽門螺桿菌感染若干問題共識報告》[2]（以下簡稱為《廬山共識》），對Hp感染的診斷、治療指征和治療方案作出了具體說明。該共識中涉及的主要藥物包括質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitors， PPI）、枸櫞酸鉍雷尼替?。≧BC）、甲硝唑（M）、鉍劑（B）、阿莫西林（A）、克拉霉素（C）、呋喃唑酮（F）、左氧氟沙星（L）和四環(huán)素（T）等，推薦的一線治療方案為PPI/RBC（標準劑量）+A（1.0 g）+C（0.5 g），一日2次、共7 d；PPI/RBC（標準劑量）+M（0.4 g）+C（0.5 g），一日2次、共7 d；PPI（標準劑量）+B（標準劑量）+A（1.0 g）+C（0.5 g），一日2次、共7 d；PPI（標準劑量）+B（標準劑量）+M（0.4 g）+C（0.5 g），一日2次、共7 d。

《廬山共識》推薦的補救方案有：PPI（標準劑量）+B（標準劑量）+M（0.4 g）+T（0.75/1.0 g），一日2次、共7 d；PPI（標準劑量）+B（標準劑量）+F（0.1 g）+T（0.75/1.0 g），一日2次、共7 d；PPI（標準劑量）+B（標準劑量）+F（0.1 g）+A（1.0 g），一日2次、共7 d；PPI（標準劑量）+B（標準劑量）+F（0.1 g）+C（0.5 g），一日2次、共7 d；PPI（標準劑量）+B（標準劑量）+L（0.4 g）+A（1.0 g），一日2次、共7 d。

1.2 其他補救方案

在上述補救方案中，因四環(huán)素較難獲得，故現(xiàn)多采用含有左氧氟沙星的方案。不過，隨著喹諾酮類藥物在根除治療Hp感染中的應用越來越廣泛，Hp對此類藥物的耐藥率也在逐漸升高。在這種背景下，出現(xiàn)了更多的新的三聯(lián)、四聯(lián)方案，目的在于克服Hp的耐藥性、提高治療療效。呋喃唑酮售價低，且Hp對其的耐藥率低，與甲硝唑又沒有交叉耐藥性。有研究顯示，使用標準劑量的埃索美拉唑聯(lián)合左氧氟沙星、呋喃唑酮治療7 d的Hp根除率為93.88%，而對照組埃索美拉唑聯(lián)合克拉霉素、阿莫西林治療的Hp根除率僅為75.51%，兩組療效有顯著差異[3]。與左氧氟沙星相同，同為喹諾酮類藥物的莫西沙星也在國外體外試驗中顯示Hp對其非常敏感（耐藥率僅為5.6%），且劑量增至0.8 g/d的療效更佳，但售價較貴[4]。

利福布汀也已被推薦用于治療難治性Hp感染。相關研究發(fā)現(xiàn)，在使用阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑、四環(huán)素和左氧氟沙星互相組合的常規(guī)三聯(lián)療法根除Hp感染失敗后，采用含有利福布?。?00 mg/d）的補救方案仍然有效（根除率為66% ～ 79%），但最佳療程尚未確定，一般建議為10 ～ 12 d，不良反應的發(fā)生率約為22%[5]。不過，也有研究發(fā)現(xiàn)，奧美拉唑、利福布汀和阿莫西林三聯(lián)方案治療的Hp根除率不如由奧美拉唑、四環(huán)素、甲硝唑和鉍劑組成的傳統(tǒng)四聯(lián)方案（根除率分別為44.4%和70.4%），但不良反應發(fā)生率較低[6]。

1.3 序貫療法

序貫療法是意大利de Francesco等發(fā)明的Hp根除新方案，具體用藥方法為前5 d服用PPI和阿莫西林，后5 d使用PPI、替硝唑和克拉霉素三聯(lián)方案。該方案利用了阿莫西林作用于細菌細胞壁的特點，通過前半療程服用阿莫西林破壞細菌細胞壁而阻止克拉霉素流出通道的形成，由此提高后半療程使用的克拉霉素的療效。多項國外研究發(fā)現(xiàn)，序貫療法的Hp根除率達到90%以上。由于Hp對替硝唑的耐藥率明顯低于甲硝唑，故序貫療法的成本-效果比明顯優(yōu)于標準三聯(lián)方案。陳羽等[7]對合計入選835例患者的9項隨機、對照研究進行薈萃分析后發(fā)現(xiàn)，序貫療法以及7和10 d三聯(lián)方案的Hp根除率分別為92.0%、73.7%和84.5%，序貫療法的療效明顯優(yōu)于傳統(tǒng)三聯(lián)方案，不良反應發(fā)生率則無差異。10和14 d序貫療法的療效無顯著差異[8]。

2 Hp耐藥與其根除治療

耐藥是Hp根除治療失敗的主要原因之一。有關資料顯示，我國Hp對抗菌藥物的耐藥率分別為：對甲硝唑，50%～100%（平均73.3%）；對克拉霉素，0 ～ 40%（平均23.9%）；對阿莫西林，0 ～ 2.7%[9]。喹諾酮類藥物因已廣泛用于一線治療Hp，故Hp對此類藥物的耐藥率也有所上升，其中對左氧氟沙星的耐藥率達20% ～ 30%。體外抑菌試驗顯示，在78株Hp菌株中，對甲硝唑耐藥的有72株，6株敏感，耐藥率為92.31%；對克拉霉素耐藥的有13株，65株敏感，耐藥率為16.67%；對呋喃唑酮耐藥的有2株，76株敏感，耐藥率為2.56%；對左氧氟沙星耐藥的有4株，74株敏感，耐藥率為5.13%；對阿莫西林耐藥的有1株，77株敏感，耐藥率為1.28%[10]。盡管不同研究得到的數(shù)據(jù)有所差異，但在Hp根除治療中應考慮到Hp對甲硝唑和克拉霉素的耐藥情況。例如，若首次治療失敗的方案中包含甲硝唑，則復治時不宜再用；而在對克拉霉素耐藥地區(qū)，應盡量避免使用含克拉霉素的三聯(lián)或四聯(lián)方案[11]?！稄]山共識》建議，在對克拉霉素耐藥率>15% ～ 20%或?qū)紫踹蚰退幝?gt;40%的地區(qū)，有條件的醫(yī)院應進行藥敏試驗或直接選用含鉍劑的四聯(lián)方案[2]。適當延長療程可提高Hp根除率，且10 d療程的療效優(yōu)于7 d、14 d療程的療效優(yōu)于10 d[11]。

3 益生菌、乳鐵蛋白、中藥與Hp根除治療

近年研究發(fā)現(xiàn)，益生菌具有廣譜抗菌活性，不僅能提高消化道內(nèi)其他有益菌的數(shù)量和活性，且也有助于防治Hp感染。Hp根除治療后腸道會存在不同程度的菌群紊亂和耐藥菌株生長情況，而同時服用益生菌可明顯減少腹瀉、便秘等不良反應，提高患者對根除治療的依從性。在首次Hp根除治療失敗后加服雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊（“培菲康”）3個月，Hp根除率明顯提高。益生菌根除Hp的機制包括：產(chǎn)生抑制Hp的物質(zhì)；抑制Hp定植；抑制Hp感染后的炎癥及免疫反應[12-13]。對乳桿菌LB、酵母菌等益生菌的研究也得到了類似結果，以至有專家主張將益生菌直接列入根除治療Hp的一線方案中。不過，一些具體問題如菌株、劑量、療程及應聯(lián)合什么藥物治療等均待更進一步的研究。

中藥具有價格便宜、副作用小的優(yōu)勢。對單味中藥抗Hp治療，目前存在主張以清熱解毒為主和以扶正祛邪為主兩種觀點[14]。多數(shù)試驗表明，以清熱解毒為主要功效的中藥在抗Hp治療中更具優(yōu)勢。

徐州等[15]報道，Hp對黃連高度敏感，對大黃、黃芩、丹參、延胡索、生地、牙皂和甘草中度敏感，對白花蛇舌草、陳皮、柴胡、石斛、白芨、吳茱萸、熊膽和連翹低度敏感；大黃、黃連、黃芩、丹參、延胡索、生地和甘草具有殺滅Hp的作用，互相配伍后還有協(xié)同作用。正如數(shù)以千計的中草藥中被公認對細菌確有直接抑制和殺滅作用的僅有黃連素、大蒜素等少數(shù)品種一樣，中草藥在體外對Hp的作用也不能真實反映其體內(nèi)活性，而中藥復方更可能成為臨床上成功的抗Hp方案，當然這必須通過正確的組方及臨床試驗的驗證[16]。大量的文獻研究發(fā)現(xiàn)，中藥復方抗Hp具有能直接抑制Hp、削弱Hp的毒性和提高遠期療效、減少復發(fā)等特點。例如，中藥古方左金丸聯(lián)合蜂膠治療有協(xié)同作用，能增強抗Hp活性[17]。此外，多種方劑及中成藥有殺滅Hp的作用。但Lin等[18]對中藥治療Hp感染療效的系統(tǒng)綜述指出，中藥方劑治療的Hp根除率不如標準三聯(lián)方案，故不推薦單獨使用中藥根除治療Hp。不過，多項試驗發(fā)現(xiàn)，中藥聯(lián)合常規(guī)抗Hp方案治療在緩解患者癥狀及根除Hp方面具有較好的療效。因此，中西醫(yī)聯(lián)合治療可能在降低毒、副作用以及防止耐藥、減少復發(fā)方面比單純中醫(yī)或西醫(yī)治療更具前景，但仍需要進行更多的臨床研究及實驗室分析[19]。

乳鐵蛋白是廣泛分布于黏膜表面及腺體內(nèi)的一種糖蛋白，具有多種生物學功能如抗微生物、抗氧化、抗癌和免疫調(diào)節(jié)等。薈萃分析發(fā)現(xiàn)，乳鐵蛋白聯(lián)合標準抗Hp方案治療能有效提高標準抗Hp方案的Hp根除率并降低胃腸道不良反應發(fā)生率。由乳鐵蛋白聯(lián)合克拉霉素、替硝唑和1種PPI組成的7 d療程三聯(lián)方案可能是一種有效的Hp根除治療方案[20]。

4 Hp根除治療失敗后的治療策略

Hp根除治療失敗的原因可主要歸結為以下幾個方面：①菌株因素；②宿主因素；③環(huán)境因素；④其他因素[21]。Hp根除治療失敗后，可以嘗試按照以下方法處理——

1）首先應嚴格殺菌指征、避免Hp耐藥，規(guī)范治療方案及療程。必須聯(lián)合用藥，不得使用單一抗菌藥治療；有條件的要進行藥敏試驗。避免在治療前給患者服用抑制胃酸的藥物如組胺H2受體拮抗劑和PPI等。

2）采用個體化治療策略，如對初治失敗患者進行補救治療時可適當延長療程（使用序貫療法或14 d療程方案）。為提高Hp根除率、減少繼發(fā)耐藥，含鉍劑的四聯(lián)方案也可用于首次Hp根除治療。

3）若使用常用Hp根除治療方案效果不佳，可改用含有其他抗生素如呋喃唑酮或喹諾酮類藥物（左氧氟沙星或莫西沙星）等的方案進行補救治療。

4）連續(xù)治療失敗后宜間隔2 ～ 3個月，以避免Hp球形變失去對抗菌藥的敏感性，而這是導致后繼補救治療失敗的重要原因之一。

5）向患者詳細交代用藥方法，提高治療依從性。

6）提高臨床醫(yī)生、尤其是社區(qū)醫(yī)生對Hp感染的診治水平。

總之，目前對Hp感染的認識和治療還存在很多不足之處，相關研究也在不斷深入中，相信會給未來的臨床工作帶來新的啟發(fā)。

參考文獻

[1] 陸瑋， 陸思源. 根除幽門螺桿菌初治失敗的原因和對策[J]. 上海醫(yī)藥， 2010， 31（3）： 110-111.

[2] 中華醫(yī)學會消化病分會幽門螺桿菌學組. 第三次全國幽門螺桿菌感染若干問題共識報告[J]. 中華消化內(nèi)鏡， 2008， 1（6）： 32-38.

[3] 徐平如， 黃健， 周鋒. 埃索美拉唑、左氧氟沙星、呋喃唑酮三聯(lián)療法根除幽門螺桿菌療效觀察[J]. 中華醫(yī)院感染學雜志， 2010， 20（6）： 857-859.

[4] 張靈云， 藍宇， 李笠， 等. 以莫西沙星為基礎的三聯(lián)療法根除幽門螺桿菌療效觀察[J]. 中國抗生素雜志， 2011， 36（5）： 385-387.

[5] Calvet X， Gisbert JP. Rifabutin in the treatment of refractory Helicobacter pylori infection [J]. Aliment pharm ther， 2012， 35（2）： 209-221.

[6] Navarro-Jarabo JM， Fernández N， Sousa FL， et al. Efficacy of rifabutin-based triple therapy as second-line treatment to eradicate Helicobacter pylori infection [J/OL]. BMC Gastroenterol， 2007， 7： 31 [2008-02-02]. http：//www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1941741/pdf/1471-230X-7-31.pdf.

[7] 陳羽， 吳禮浩， 何興祥. 中國序貫療法與三聯(lián)療法治療幽門螺桿菌感染薈萃分析[J]. 世界華人消化雜志， 2009， 17（32）： 3365-3369.

[8] 官丹蕊， 官尚民. 10和14 d序貫療法治療幽門螺桿菌陽性的消化性潰瘍和胃炎患者的療效對比[J]. 中國老年學雜志， 2011， 31（9）： 1668-1669.

[9] 張川. 幽門螺桿菌根除失敗的原因及對策[J]. 山東醫(yī)藥， 2011， 51（16）： 10-11.

[10] 喬秀玲. 體外抑菌實驗對幽門螺桿菌根除效果評估的研究[J]. 山東醫(yī)藥， 2010， 50（41）： 81-82.

[11] Toros AB， Ince AT， Kesici B， et al. A new modified concomitant therapy for Helicobacter pylori eradication in Turkey [J]. Helicobacter， 2011， 16（3）： 225-228.

[12] 陳云華， 汪春蓮， 謝云. 幽門螺桿菌致病機制及益生菌防治作用的研究進展[J]. 世界華人消化雜志， 2007， 15（25）： 2690-2697.

[13] 劉鵬飛， 沈衛(wèi)東. 微生態(tài)制劑在幽門螺桿菌根除失敗后補救療法中的應用[J]. 蘇州大學學報（醫(yī)學版）， 2009， 29（6）： 1152-1154.

[14] 潘虹. 中西醫(yī)治療幽門螺旋桿菌研究進展[J]. 實用中醫(yī)內(nèi)科雜志， 2011， 25（2）： 49-50.

[15] 徐州， 周德端， 段國勛， 等. 中藥對幽門螺旋桿菌抑殺作用的實驗研究[J]. 中華中醫(yī)藥雜志， 1993， 8（5）： 27-28.

[16] 蔣曉蕓， 鐘良. 消化性潰瘍防治藥物的新進展[J]. 上海醫(yī)藥， 2010， 31（5）： 203-206.

[17] 徐帆， 李平， 楚更五， 等. 3種中藥提取物對幽門螺桿菌的體外聯(lián)合抗菌效應研究[J]. 中國藥房， 2007， 18（33）： 2573-2574.

[18] Lin J， Huang WW. A systematic review of treating Helicobacter pylori infection with Traditional Chinese Medicine [J]. World J Gastroenterol， 2009， 15（37）： 4715-4719.

[19] 李剛， 陳國興， 鄭文寬. 克拉霉素、奧美拉唑和中醫(yī)藥聯(lián)合療法治療幽門螺桿菌療效評價[J]. 疾病監(jiān)測與控制雜志， 2011， 5（8）： 467-468.

[20] 鄒健， 董潔， 于曉峰. 乳鐵蛋白聯(lián)合標準療法根除幽門螺桿菌的薈萃分析[J]. 世界華人消化雜志， 2009， 17（9）： 918-926.

[21] 胡伏蓮. 幽門螺桿菌感染治療中的問題及其處理策略[J]. 中國中西醫(yī)結合雜志， 2010， 30（3）： 229-232.

（收稿日期：2012-07-05）