基因組學(xué)之父

魏甜子

2013年8月19日，唯一一位兩次獲得諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)的生物化學(xué)家弗雷德里克·桑格在劍橋的艾登布洛克醫(yī)院于睡夢(mèng)中去世，享年95歲。弗雷德里克·桑格于1958年因?yàn)閷?duì)胰島素的研究及1980年對(duì)DNA測(cè)序的貢獻(xiàn)，兩次獲得諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。桑格被譽(yù)為“基因組學(xué)之父”，是現(xiàn)代基因組學(xué)和生物醫(yī)學(xué)的先驅(qū)。

兩度輝煌的學(xué)術(shù)生涯

弗雷德里克·桑格于1918年8月13日出生于英國(guó)格洛斯特郡的一個(gè)小鎮(zhèn)。父親老桑格是一位全科醫(yī)師，也是一個(gè)熱忱的博物學(xué)者，對(duì)所有的現(xiàn)代科學(xué)和醫(yī)學(xué)思想都有興趣。

桑格最初計(jì)劃學(xué)習(xí)醫(yī)學(xué)，但是在進(jìn)入大學(xué)之前，他漸漸覺得自己更適合一個(gè)可以將活動(dòng)和興趣集中于某一目標(biāo)的職業(yè)，一個(gè)解決問題的職業(yè)。最終，桑格決定學(xué)習(xí)自然科學(xué)。桑格對(duì)生物化學(xué)最初的接觸，主要是通過劍橋大學(xué)生物化學(xué)系里那些年輕并且充滿活力的師生。對(duì)桑格來說，從生物化學(xué)里可以找到理解生命物質(zhì)的方式，還可以通過生物化學(xué)的方法認(rèn)識(shí)與解決許多醫(yī)學(xué)問題。

桑格有著和平主義者的理念，在戰(zhàn)爭(zhēng)期間拒服兵役，繼續(xù)攻讀博士學(xué)位。他在生物化學(xué)系跟隨紐伯格做研究，研究賴氨酸代謝和馬鈴薯氮素的實(shí)際應(yīng)用。在桑格看來，紐伯格是第一個(gè)教他怎么做研究的人。1943年，吉布納爾繼任劍橋生物化學(xué)系的教授職位。由于個(gè)性和志趣相似，吉布納爾邀請(qǐng)桑格加入了他的研究小組，對(duì)胰島素進(jìn)行化學(xué)分析。當(dāng)時(shí)新的蛋白質(zhì)分離、提純技術(shù)發(fā)展迅速，桑格通過研究，找到“2，4-二硝基氟苯”試劑（DNFB，后人以他的名字將其命名為桑格試劑），給蛋白質(zhì)一端的氨基酸著色、切割，然后用紙色層分離法測(cè)定氨基酸，最終推斷出胰島素的完整序列。正因?yàn)橥ㄟ^這種方法測(cè)定了胰島素的一級(jí)結(jié)構(gòu)，他獲得了1958年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。這是人類歷史上第一次完整地描述出一個(gè)蛋白質(zhì)大分子中氨基酸的順序。桑格多次表示過，第一次獲獎(jiǎng)對(duì)他之后的學(xué)術(shù)生涯有著重要的激勵(lì)作用。這次獲獎(jiǎng)給了他更多自信和熱情，支持他繼續(xù)以自己喜歡的方式進(jìn)行科學(xué)研究。

1951年起，桑格成為英國(guó)醫(yī)學(xué)研究理事會(huì)的成員。20世紀(jì)50年代中期，卡文迪許實(shí)驗(yàn)室的核酸研究者們對(duì)桑格的蛋白質(zhì)測(cè)序工作產(chǎn)生了興趣，DNA雙螺族結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)者克里克認(rèn)為桑格的研究有助于他們對(duì)基因序列的研究。于是，桑格與克里克等人開始了進(jìn)一步的合作。20世紀(jì)60年代初，他開始著手與RNA（與DNA相關(guān)的一種遺傳物質(zhì)）有關(guān)的實(shí)驗(yàn)。1962年，桑格加入了新成立的英國(guó)醫(yī)學(xué)研究理事會(huì)分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室，他很快就對(duì)核酸產(chǎn)生了興趣。從研究蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)向核酸，看起來像是一個(gè)大的變動(dòng)，但對(duì)于“測(cè)序”基本問題的關(guān)注是相同的。桑格認(rèn)為選擇“測(cè)序”作為自己的研究中心，一方面是因?yàn)樗膬?nèi)在魅力；另一方面是因?yàn)樗幸粋€(gè)信念，那就是有關(guān)序列的知識(shí)能夠貢獻(xiàn)于人類對(duì)生命物質(zhì)的理解。在轉(zhuǎn)向核酸研究之后，桑格首先發(fā)現(xiàn)了一種測(cè)定RNA序列的微量32P標(biāo)記寡核苷酸法。在研究DNA序列分析過程中，桑格又發(fā)明了許多測(cè)定DNA序列的快速而簡(jiǎn)便的方法，如DNA序列分析的加減測(cè)序法和雙脫氧鏈末端終止法等。1977年，桑格和同事們完成了對(duì)含有5375個(gè)核苷酸的噬菌體DNA序列的測(cè)定。之后他們又完成了對(duì)人類線粒體DNA序列和λ噬菌體DNA序列的測(cè)定。正因?yàn)閷?duì)核酸基本序列測(cè)定所作出的貢獻(xiàn)，桑格和另一位獨(dú)立發(fā)展出DNA測(cè)序方法的科學(xué)家吉爾伯特共同分享了1980年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。吉爾伯特的測(cè)序方法在20世紀(jì)80年代末期大尺度測(cè)序工程興起之后，就不再使用。

桑格測(cè)序DNA的方法直至今日仍被人們使用，為之后人類基因組計(jì)劃龐大的測(cè)序活動(dòng)奠定了基礎(chǔ)。1993年，劍橋的一所以桑格冠名的研究所成立，這家研究所在人類基因組計(jì)劃中起到了重要作用。

桑格的中國(guó)緣

桑格的中國(guó)緣始于父輩。他的父親老弗雷德里克·桑格曾跟隨英國(guó)圣公差會(huì)來到中國(guó)，加入了他們?cè)诟＝ㄆ翁锏呐d化圣教醫(yī)院。在中國(guó)期間，他對(duì)教育的強(qiáng)烈興趣還促使他建立了一所男子學(xué)校。在中國(guó)服務(wù)6年之后，因?yàn)樯眢w狀況不佳，返回英國(guó)。

當(dāng)然，桑格和中國(guó)的緣分并不止于此。新中國(guó)成立后，中國(guó)科學(xué)界第一個(gè)能夠躋身世界領(lǐng)先水平的基礎(chǔ)理論研究——人工合成牛胰島素就和他的研究工作密不可分。領(lǐng)導(dǎo)這項(xiàng)研究工作的是中國(guó)生物化學(xué)奠基人之一王應(yīng)睞，他曾在劍橋大學(xué)生物化學(xué)系讀博士，在劍橋時(shí)就與桑格相識(shí)。王應(yīng)睞于1958年擔(dān)任新成立的中國(guó)科學(xué)院（上海）生物化學(xué)研究所所長(zhǎng)，這一年也正值桑格因?yàn)橐葝u素的測(cè)序工作獲得諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。當(dāng)時(shí)的中國(guó)科學(xué)技術(shù)界，普遍有趕超世界先進(jìn)水平的強(qiáng)烈愿望，生化所也提出了要人工合成一個(gè)蛋白質(zhì)的想法。由于桑格的研究，胰島素成為了當(dāng)時(shí)唯一一個(gè)已知一級(jí)序列的蛋白質(zhì)，所以中國(guó)研究人員便選擇胰島素作為人工合成蛋白質(zhì)的對(duì)象。1965年9月17日，中科院生化所的研究協(xié)作組終于成功地實(shí)現(xiàn)了人工合成具有天然生物活力的蛋白質(zhì)——結(jié)晶牛胰島素。中國(guó)研究者成功合成胰島素，對(duì)桑格之前的工作起了驗(yàn)證作用，推翻了可能存在的質(zhì)疑。

除了桑格對(duì)中國(guó)生物化學(xué)界產(chǎn)生了重要影響，也有中國(guó)學(xué)者參與了桑格的研究工作，并做出貢獻(xiàn)。1979年，王應(yīng)睞把生化所的中國(guó)學(xué)者洪國(guó)藩介紹給桑格，投入到了λ噬菌體基因組的測(cè)定工作。1982年，這個(gè)小組最終測(cè)定了λ噬菌體60個(gè)基因、48，500個(gè)核苷酸的順序。這是桑格的重要工作之一，是當(dāng)時(shí)測(cè)序的最大基因組，也是核酸研究方面里程碑性質(zhì)的工作。

桑格為人謙遜，從踏入學(xué)術(shù)生涯直至退休，在實(shí)驗(yàn)室花去了大部分時(shí)間。即使是在獲得諾貝爾獎(jiǎng)之后，他仍堅(jiān)持自己操作許多實(shí)驗(yàn)，而不是像典型的現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)室那樣，把實(shí)驗(yàn)任務(wù)分配給低級(jí)別研究者。談及兩次獲得諾貝爾獎(jiǎng)，桑格依然低調(diào)表示：“第一次獲獎(jiǎng)十分困難，但如果你已經(jīng)拿到一個(gè)獎(jiǎng)，你就更容易獲得工作所需設(shè)備，能夠吸引優(yōu)秀的合作者，一切都變得簡(jiǎn)單了?！?/p>

【責(zé)任編輯】張小萌endprint