舒張性心力衰竭研究進展

李 冰 楊 萍

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院心內(nèi)科，吉林 長春 130033)

舒張性心力衰竭(DHF)也稱為左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)正常的心力衰竭(HFPEF)或者收縮功能保留的心力衰竭，即患者有心力衰竭癥狀，但LVEF值正常。嚴(yán)格說來DHF的外延要小于LVEF正常的心力衰竭，其核心的病理生理機制是心肌的舒張異常。Kessler〔1〕臨床研究中將DHF定義為LVEF正?；蚪咏Ｍ瑫r無進展性左室擴大。

1 流行病學(xué)

2006年，ADHERE數(shù)據(jù)庫〔2〕通過統(tǒng)計分析100 000個住院患者的相關(guān)數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，患有HFPEF的患者(LVEF≥40%)多為老年女性和高血壓患者，占住院心力衰竭患者的50.4%。此類患者多無心梗病史且之前未服用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)。Tribouilloy等〔3〕對799名住院的心力衰竭患者進行研究，發(fā)現(xiàn)HFPEF患者占心力衰竭患者的一半以上(55.6%，EF≥50%)，老年女性居多。并通過隨訪5年發(fā)現(xiàn)，相對于年齡和性別相仿的一般患者群，HFPEF的生存率低(43% vs 72%)，同EF值減低人群的相似(43% vs 46%;P=0.95)。有研究顯示相比收縮功能異常的患者HFPEF在院死亡率低,但二者總的住院天數(shù)，重癥單元治療的時間及存在心力衰竭癥狀的風(fēng)險相似，并發(fā)現(xiàn)肥胖及吸煙亦是DHF的危險因素〔3，4〕。

2 發(fā)病機制

2.1Ca2+循環(huán)異常 細(xì)胞內(nèi)Ca2+循環(huán)異常是導(dǎo)致DHF舒張功能受損的重要原因〔5〕。心肌缺血可致舒張期胞質(zhì)Ca2+超載，使Ca2+與肌鈣蛋白不易解離,原肌凝蛋白不能恢復(fù)原位，肌凝蛋白和肌動蛋白未脫離接觸造成整個舒張期心肌持久性攣縮及主動松弛障礙；此外，胞質(zhì)內(nèi)Ca2+濃度升高可激活細(xì)胞內(nèi)的一系列Ca2+依賴ATP酶,使ATP降解增加致能量代謝異常。而心肌細(xì)胞內(nèi)ATP減少會導(dǎo)致Ca2+轉(zhuǎn)運和分布異常，同時質(zhì)膜上的Na+-K+-ATP酶因ATP缺乏使細(xì)胞內(nèi)外Na+-K+轉(zhuǎn)運障礙，致細(xì)胞內(nèi)Na+升高，從而激活Na+-Ca2+交換體，引起過量的Ca2+進入細(xì)胞加重Ca2+超載形成惡性循環(huán)。

2.2分子學(xué)機制 基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)、金屬蛋白酶組織抑制因子(TIMP)〔6〕及高同型半胱氨酸血癥均可致心臟舒張功能減退。近期研究指出MMPs和TIMP所致的細(xì)胞外基質(zhì)積聚及左室向心性重構(gòu)同心臟舒張功能減退有關(guān)。是由于MMPs降解細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)構(gòu)蛋白、TIMP表達(dá)增加致心肌細(xì)胞及左室肥大及二者激活細(xì)胞外基質(zhì)的信號分子致心肌成纖維細(xì)胞的膠原合成所引起。另有研究指出MMP/TIMP比值和純MMP效能在老年群體里表達(dá)低，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)降解能力下降，是老年人群心臟舒張功能不全的機制之一〔6〕。而高同型半胱氨酸血癥可減少神經(jīng)源性和內(nèi)皮一氧化氮(NO)生成，損害心臟舒張期的舒張功能〔7〕。動物試驗顯示，有高同型半胱氨酸血癥的動物存在由于血管周圍及間隙膠原的沉積所致的明顯心臟重構(gòu)〔8〕。

2.3病理生理學(xué) DHF患者的一個重要病理生理過程是心室順應(yīng)性降低，使壓力容積環(huán)的下部升高，提示舒張期充盈時心腔內(nèi)壓力增高。另外心力衰竭患者存在的氧化機制慢性惡化會引起氧化應(yīng)激致亞細(xì)胞改變。在這種情況下氧化劑產(chǎn)生一些心臟血管的活性氧族，特別是黃嘌呤氧化酶的高表達(dá)可致心臟肥厚、心肌纖維化、左室重構(gòu)及收縮功能受損，使心力衰竭患者心功能更差〔9〕。

心肌細(xì)胞內(nèi)的肌聯(lián)蛋白、微管和細(xì)胞外膠原纖維是影響心肌黏彈性的重要因素，而心肌黏彈性是決定心臟舒張功能的主要因素之一。Jing等〔10〕對心肌肌鈣蛋白基因敲除小鼠的研究指出，肌鈣蛋白的缺乏會損害左室的舒張功能導(dǎo)致DHF的發(fā)生。DHF患者存在心肌細(xì)胞骨架蛋白排列紊亂，從而導(dǎo)致心肌肥厚和心力衰竭的細(xì)胞內(nèi)信號、心肌細(xì)胞功能連接及細(xì)胞外基質(zhì)的異?！?1〕。

2.4相關(guān)假說 ①單一綜合征，指出HFPEF和LVEF減低的心力衰竭(HFREF)之間最大的不同在于左室擴大的程度和左室重構(gòu)的形狀。因此假定有一以左室重構(gòu)為起點的HFPEF向HFREF發(fā)展的過程。研究〔12〕發(fā)現(xiàn)起初以向心性左室重構(gòu)和顯著左室舒張功能不全為典型表現(xiàn)的肥厚梗阻性心肌病患者，有3.5%逐漸發(fā)展為偏心性左室重構(gòu)。一個小型、連續(xù)的超聲研究〔13〕通過3個月隨訪發(fā)現(xiàn)有1/5的HFPEF患者LVEF逐漸降低(<45%)。這兩個研究都說明存在HFPEF向HFREF的轉(zhuǎn)變。

②兩個綜合征，指出HFPEF和HFREF一種為LVEF降低，一種為LVEF正常但舒張功能不全。研究顯示HFREF呈離心性左室肥厚而HFPEF呈向心性肥厚；HFPEF左室壁質(zhì)量體積比高，而HFREF低；HFPEF心肌細(xì)胞直徑較HFREF大1倍,且心肌的肌絲密度也更高；應(yīng)用碘氧基苯甲醚染色后發(fā)現(xiàn)HFREF患者有較多順應(yīng)性好的肌聯(lián)蛋白,而DHF患者順應(yīng)性好的肌聯(lián)蛋白少；HFPEF和HFREF患者還存在MMPs和TIMPs的不同；對移植心臟進行鈣處理，觀察發(fā)現(xiàn)HFPEF中選擇性干擾松弛和舒張表現(xiàn)顯著。藥物干預(yù)臨床試驗〔14〕也顯示HFPEF患者對傳統(tǒng)治療HFREF有效的藥物無反應(yīng)。這些都提示兩者可能存在不同的病理生理機制?？傊?，DHF為單一綜合征還是兩個綜合征目前還不清楚,因此應(yīng)用HFPEF和HFREF進行描述舒張性心力衰竭和收縮性心力衰竭可能更為準(zhǔn)確〔15〕。

3 診 斷

HFPEF的診斷必須包括：①心力衰竭的臨床癥狀和體征；②正?；蜉p度異常的左室收縮功能及正常的左心室腔(LVEF>50%，左室舒張末期容積指數(shù)<97 ml/m2)；③左室舒張功能異常的證據(jù)，左室弛張、充盈、舒張順應(yīng)性異常和室壁僵硬度增加。須符合以下任一指標(biāo)：PCWP>12 mmHg；LVEDP>16 mmHg；左室舒張時間>48 s；左室舒張僵硬度>0.27；超聲相關(guān)結(jié)果或生化指標(biāo)提示舒張功能異?！?2〕。

若組織學(xué)超聲示〔8<(E/E′)<15〕即屬于可疑DHF患者。可以用心臟核磁檢查證明其是否存在左室收縮功能正?；虼笾抡?，左室容積正常，左室肥厚及左房擴大等左室舒張功能受損的證據(jù)，以明確DHF的診斷。

歐洲心臟病學(xué)會指出BNP須和左室舒張功能受損的超聲指標(biāo)一同作為診斷依據(jù)。但單獨BNP可以作為心力衰竭的排除標(biāo)準(zhǔn)，如果患者表現(xiàn)為無體液潴留的呼吸困難且NT-proBNP<120 pg/ml或BNP<100 pg/ml,基本可排除各種原因引起的心力衰竭。

4 治 療

美國心臟病學(xué)院(ACC)和美國心臟病協(xié)會(AHA)共同推薦治療DHF在于控制血壓、心率，降低中樞血容量和減輕心肌缺血，從而改善左室功能及血流動力學(xué)水平。DHF的治療包括減肥、戒煙、控制飲食、限制飲酒和適當(dāng)運動等改變生活方式的治療；也包括應(yīng)用ACEI、ARB、β-受體阻滯劑等藥物的治療。Podolec等〔16〕研究指出運動并非心力衰竭的禁忌證，適當(dāng)運動對穩(wěn)定型心力衰竭患者來說可以改善運動耐量、提高生活質(zhì)量及降低死亡率。

4.1藥物治療

4.1.1ARB和ACEI 二者可減少血管緊張素或阻斷血管緊張素Ⅱ的受體，從而直接影響心肌的松弛和順應(yīng)性，減少間質(zhì)膠原沉著和纖維化。通過改善左室充盈及減低血壓來優(yōu)化血流動力學(xué)水平，進而改善運動耐量和生活質(zhì)量。

目前國際上開展的關(guān)于DHF治療的藥物臨床研究多是針對這兩類藥物的。其中針對ARB的著名臨床研究有CHARM研究〔17〕和I-Preserve研究〔18〕，分別研究了坎地沙坦和厄貝沙坦在治療DHF患者方面的作用，通過超過3年的隨訪，均沒有發(fā)現(xiàn)此類藥物減少心源性死亡率和終點事件的證據(jù)。但也有研究指出厄貝沙坦作為ARB可以有效控制心肌纖維化，并能改善高血壓左室肥厚患者的舒張功能〔19〕。關(guān)于ACEI類藥物的著名臨床研究〔14〕有PEP-CHF，是一個涉及53個國家的國際多中心隨機雙盲試驗。通過對850名DHF患者隨訪3年，發(fā)現(xiàn)培哚普利雖然可以減少患者1年的死亡率和心力衰竭導(dǎo)致的住院次數(shù)，但對減少DHF患者長期的發(fā)病率和死亡率沒有作用。2010年，一篇關(guān)于RAS系統(tǒng)抑制劑對HFPEF患者死亡率和心力衰竭隨之住院率影響的Meta分析顯示，雖然RAS系統(tǒng)抑制劑對HSFPEF的治療效果是有意義的，但是它并不能減少此類患者的住院率和死亡率〔20〕。總之，HFPEF是由多因素引起的，機制較為復(fù)雜。需大規(guī)模長期臨床試驗進一步探討其對DHF的治療意義。

4.1.2β-受體阻滯劑 其可以減慢心室率、延長舒張充盈期，同僵硬的左室所致的舒張期灌注量減少互補，還可以降壓、改善心肌缺血、逆轉(zhuǎn)左室肥厚及對抗心力衰竭時腎上腺素過度的分泌。β-受體阻滯劑是提高DHF患者生存率的獨立因素，應(yīng)該被用于DHF，特別是合并高血壓、冠心病或者心律失常者。一些研究提示治療后限制性灌注狀態(tài)無轉(zhuǎn)變是不良預(yù)后的標(biāo)志。Bergstrom等〔21〕的研究表明卡維地洛的作用主要是通過減少左室灌注的次數(shù)而不是調(diào)節(jié)心肌舒張性，長期使用卡維地洛治療可使限制性灌注狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榉窍拗菩怨嘧顟B(tài)，從而有效改善患者的活動耐量。近期還有一些相關(guān)研究指出,用奈比洛爾治療DHF較阿替洛爾明顯降低E/A和心臟指數(shù)及楔壓(無論休息或是活動后)〔22〕。從上述研究結(jié)果來看，應(yīng)用β-受體阻滯劑治療DHF是必要的。

4.1.3利尿劑 利尿劑在優(yōu)化血流動力學(xué)水平方面有效，可以緩解呼吸困難及防止DHF患者發(fā)生急性心力衰竭。雖然利尿劑可以控制血壓，逆轉(zhuǎn)左室肥厚、減少左室僵硬度，但某些對前負(fù)荷減輕敏感的DHF患者，可能會發(fā)生低血壓或者嚴(yán)重的腎前性氮質(zhì)血癥。故靜脈應(yīng)用利尿劑應(yīng)該慎重，建議僅應(yīng)用于減輕急性癥狀。

4.1.4醛固酮拮抗劑 醛固酮可以促進心肌纖維化和舒張期心肌僵硬。一些大型心力衰竭治療研究中顯示醛固酮拮抗劑可以減少心力衰竭患者的死亡率。Orea-Tejeda等〔23〕研究表明醛固酮受體拮抗劑有抑制或避免前列腺血清酸性磷酸酶的增加，及逆轉(zhuǎn)DHF患者左室重構(gòu)(特別是室間隔位置)的作用。最新研究表明醛固酮拮抗劑能抑制膠原基質(zhì)在心肌中沉積，可作為改善舒張功能新的治療靶點。一些相關(guān)小型實驗的結(jié)果也支持應(yīng)用醛固酮拮抗劑治療DHF有效，但仍需大規(guī)模長期臨床試驗進一步驗證，故螺內(nèi)酯在DHF中的療效尚不明確〔24〕。

4.1.5Ca2+拮抗劑 可以減少細(xì)胞質(zhì)中Ca2+濃度、降低血壓、減低心率、減少或者預(yù)防心肌缺血及逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)而改善舒張功能。應(yīng)注意非二氫吡啶類鈣離子拮抗劑和維拉帕米不能應(yīng)用于心動過緩，傳導(dǎo)阻滯或者因左室收縮功能不全所致的嚴(yán)重心力衰竭患者。另外大規(guī)模隨機對照試驗沒有關(guān)于Ca2+拮抗劑能減少DHF患者死亡率的證據(jù)。

4.1.6血管擴張藥有減輕前負(fù)荷和改善缺血的作用，特別是ACEI不能應(yīng)用時。然而血管擴張藥治療心力衰竭的相關(guān)實驗并沒有提高DHF生存率方面的證據(jù)。因血管擴張藥可減少前負(fù)荷，使心輸出量降低，故應(yīng)謹(jǐn)慎應(yīng)用。另外，血管擴張劑沒有逆轉(zhuǎn)左室重構(gòu)的作用。

4.1.7地高辛， DIG〔25〕研究通過對998名DHF患者隨訪37個月，發(fā)現(xiàn)對于非臥床、竇性心律并服用ACEI和利尿劑的輕中度舒張性心力衰竭患者，地高辛并不能明顯減低總死亡率、心血管和心力衰竭導(dǎo)致的死亡率以及心血管疾病住院次數(shù)。且地高辛對于左室肥厚和肥厚梗阻性心肌病的老年患者來說毒性較大，僅適用于DHF合并房顫。 其在治療DHF中的地位尚不明確。

盡管應(yīng)用同樣的藥物進行研究，最近的心力衰竭方面研究在HFREF〔26〕中的結(jié)果均為陽性，而在HFPEF〔17～20，25～26〕中的評價均為中性，可能由于部分研究排除了HFREF和正常人群，募集的HFPEF的患者數(shù)量較少有關(guān)。這就需要更多的臨床研究，對不同結(jié)果截斷值及標(biāo)準(zhǔn)進行相應(yīng)的管理。

4.2最新治療進展

4.2.1雷諾嗪 心力衰竭患者中晚鈉電流增加會導(dǎo)致Na+在心肌細(xì)胞內(nèi)的聚集〔27〕。這些過多的Na+會改變Na+/Ca2+交換泵的方向，導(dǎo)致Ca2+在細(xì)胞內(nèi)聚集。而舒張期Ca2+離子過多可以損害心臟的舒張功能。雷諾嗪能抑制晚鈉電流，從而有效改善缺血和心絞痛，并能一定程度上改善左室功能失代償，舒張功能不全和心律失?；颊攉@益更大。雷諾嗪于2006年通過美國食品和藥品管理局認(rèn)可〔28〕。2011年Jacobshagen等〔29〕計劃對EF>50%的舒張性心力衰竭患者進行一個單中心隨機雙盲對照試驗(RALI-DHF)，以進一步明確雷諾嗪通過抑制晚鈉電流對DHF治療的意義。

4.2.2依普利酮 Mak等〔30〕研究指出HFPEF患者的膠原循環(huán)和炎癥的標(biāo)志物有所增加。而依普利酮可以抑制溶膠原羧基端肽的增加從而達(dá)到治療目的。

4.2.3基因操縱 細(xì)小蛋白是肌肉舒張時鈣離子在肌鈣蛋白C和肌漿網(wǎng)Ca2+泵之間轉(zhuǎn)移的介質(zhì)。缺乏細(xì)小蛋白可能是老年人患心力衰竭的主要原因之一〔31〕。最近關(guān)于應(yīng)用基因操縱的Ca2+結(jié)合蛋白治療DHF的研究表明骨骼肌中的Ca2+結(jié)合細(xì)小白蛋白異位表達(dá)可以加強體內(nèi)、體外心肌舒張，可長期緩解DHF舒張功能不全〔5〕。

4.2.4血流動力學(xué)水平檢測裝置 COMPASS-HF試驗指出給DHF患者植入性血流動力學(xué)水平檢測裝置可以減少系統(tǒng)相關(guān)及操作相關(guān)的事件。但對70個DHF患者的亞組分析中血流動力學(xué)水平檢測裝置并沒有減少心力衰竭相關(guān)事件的發(fā)生率〔32〕。其在DHF患者中的應(yīng)用價值仍需進一步評價。

4.2.5血流動力學(xué)水平檢測裝置 Staling等〔33〕通過三個Acorn臨床隨訪試驗結(jié)果指出CorCap心臟支持裝置可以改善心力衰竭患者的左室形態(tài)及大小，此治療方法可能有望得到進一步推廣。

5 現(xiàn)狀及展望

流行病學(xué)研究顯示50%以上的心力衰竭患者保留左室收縮功能， 且DHF相比收縮性心力衰竭短期死亡率低，但二者遠(yuǎn)期死亡率相似且醫(yī)療花費相似?；颊咴诔霈F(xiàn)臨床癥狀之前，舒張功能不全就已經(jīng)存在，早期診治在預(yù)防不可逆的心室重構(gòu)和收縮功能不全方面有重要意義。然而沒有一個藥物只有單純的松弛功能，因此DHF的藥物治療是經(jīng)驗用藥而不像收縮性心力衰竭有明確的治療方法。表面上看二者治療并無不同，然而DHF的治療缺乏大規(guī)模的隨機對照試驗作依據(jù)。將適合收縮性心力衰竭的治療方法應(yīng)用于DHF可能會加重病情。所以應(yīng)多開展和DHF治療相關(guān)的大規(guī)模隨機對照試驗，為其治療提供有力依據(jù)，從而改善此類患者的預(yù)后，提高生活質(zhì)量。

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