病毒性心肌炎的研究進(jìn)展

戴 娜 卜麗梅 付 軍

(吉林大學(xué)第一附屬醫(yī)院，吉林 長(zhǎng)春 130012)

心肌炎分類方法頗多，病毒性心肌炎(VMC)是最常見(jiàn)類型。在20世紀(jì)90年代，隨著聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)及原位雜交法等分子生物學(xué)的發(fā)展，大大提高了診斷VMC特定病原體的能力。VMC臨床表現(xiàn)可從無(wú)臨床癥狀到心律失常、心源性休克、心力衰竭，甚至猝死輕重不一，易于誤診。

1 發(fā)病機(jī)制

VMC為病毒引起的自身免疫性疾病，可發(fā)展至擴(kuò)張型心肌病〔1〕。在病毒感染的第一期，隨著心肌細(xì)胞的溶解出現(xiàn)病毒血癥，繼而激活包括自然殺傷細(xì)胞、γ干擾素和一氧化氮等一系列固有免疫反應(yīng)，隨后抗原提呈細(xì)胞吞噬釋放的病毒顆粒及心臟蛋白質(zhì)，并將其移出到局部的淋巴結(jié)，大多數(shù)病人會(huì)在此階段痊愈，僅有一小部分會(huì)進(jìn)展到第二階段-心肌損傷階段，在此階段，特異性T細(xì)胞和抗體指向病毒和肌球蛋白、β1受體(抗心肌抗體)等心臟表位物質(zhì)，而導(dǎo)致一個(gè)強(qiáng)大的炎性反應(yīng)〔2，3〕。對(duì)于其中大多數(shù)病人，病原體能夠被清除及免疫反應(yīng)下調(diào)，只有極少數(shù)患者病毒感染和炎癥反應(yīng)會(huì)持續(xù)存在，并進(jìn)展到炎癥性心肌病，它是擴(kuò)張型心肌病的一種類型。通過(guò)長(zhǎng)期隨訪VMC患者，發(fā)現(xiàn)近21%的患者發(fā)展為擴(kuò)張型心肌病〔4〕，并且通過(guò)PCR技術(shù)檢測(cè)到病毒基因組的心肌炎患者中有67%出現(xiàn)自發(fā)性的左心室功能減退〔5〕，可見(jiàn)擴(kuò)張型心肌病是心肌感染后的晚期階段。從急性心肌炎到擴(kuò)張型心肌病，多種作用機(jī)制被提出，但自身免疫反應(yīng)是公認(rèn)導(dǎo)致心肌嚴(yán)重?fù)p傷的決定性因素。Bowles等〔6〕通過(guò)對(duì)1988年到2000年間的624個(gè)感染心肌炎患者的活體組織切片分析，發(fā)現(xiàn)腺病毒成為最常見(jiàn)病原體，尤其多見(jiàn)于兒童〔5〕。細(xì)小病毒B19是最常見(jiàn)的病原體，通過(guò)損傷心肌內(nèi)皮細(xì)胞常引起類心肌梗死樣的心肌炎，表現(xiàn)為劇烈的胸痛，心電圖ST-T段改變和血清肌鈣蛋白I和T的明顯升高。丙型肝炎病毒及甲型H1N1病毒引發(fā)的急性心肌炎也常有報(bào)道。

2 臨床表現(xiàn)及體征

大多數(shù)VMC的患者沒(méi)有臨床癥狀或癥狀輕微，部分患者可出現(xiàn)從非特異的心電圖異常、輕度病毒感染前驅(qū)癥狀到急性血流動(dòng)力學(xué)損害或猝死。VMC最常見(jiàn)的病毒感染前驅(qū)癥狀為呼吸系統(tǒng)和胃腸道的癥狀，有研究顯示，72.0%患者有呼吸困難，32.0%有胸痛，18.0%有心律失?！?〕；VMC亦常表現(xiàn)為伴有左心室正常或擴(kuò)張及不穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)的心力衰竭的急性進(jìn)展(通常小于2 w)，其多見(jiàn)于急性淋巴細(xì)胞性心肌炎、壞死的嗜酸性粒細(xì)胞心肌炎及少見(jiàn)的巨細(xì)胞病毒性心肌炎患者；極少數(shù)的病人會(huì)隨急速加重的臨床癥狀及嚴(yán)重不穩(wěn)定的血流動(dòng)力學(xué)出現(xiàn)暴發(fā)性的心肌損害，這類患者通常需要血流動(dòng)力學(xué)的支持來(lái)渡過(guò)急性期，然而其臨床預(yù)后卻常好于臨床進(jìn)展緩慢的急性心肌炎患者〔8〕；巨細(xì)胞病毒性心肌炎是較少見(jiàn)類型，其主要以左心室擴(kuò)張，新出現(xiàn)的室性心律失常、高度房室傳導(dǎo)阻滯以及經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)抗心衰治療1～2 w后未取得療效的心力衰竭為特征，其在心肌炎的預(yù)后中是最差的〔9〕；VMC也可表現(xiàn)為急性心肌梗死樣癥狀，如急性胸痛、快速型心律失?；蜮?，筆者近期于老年病房收治多例此類VMC患者，但冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果是正常的。VMC的體征表現(xiàn)亦是多變的，包括心動(dòng)過(guò)速、心尖第一心音明顯減弱、舒張期奔馬律、心包摩擦音、心臟擴(kuò)大、充血性心衰或阿斯綜合征等，對(duì)疾病的診斷有一定的提示價(jià)值。

3 診斷方法

我國(guó)目前仍使用1999年制訂的VMC診斷標(biāo)準(zhǔn)〔10〕。心電圖、超聲心動(dòng)圖、血清肌鈣蛋白、心臟磁共振為初步診斷提供依據(jù)。VMC目前診斷方法及相關(guān)評(píng)價(jià)如下。

3.1心電圖 VMC診斷目前仍以臨床表現(xiàn)為主，而常規(guī)心電圖(ECG)檢查則是篩查、協(xié)助診斷VMC的重要依據(jù)之一。ECG的改變主要表現(xiàn)為非特異性的ST-T改變，Q-T間期延長(zhǎng)，各種心律失常，其中竇性心動(dòng)過(guò)速、期前收縮、房室、束支傳導(dǎo)阻滯多見(jiàn)，且以上改變常2種以上同時(shí)存在，嚴(yán)重時(shí)心肌細(xì)胞變性壞死時(shí)，可出現(xiàn)心肌缺血性的ECG改變，包括ST段抬高或降低、T波倒置、R波遞增不良以及Q波的出現(xiàn)，當(dāng)老年患者出現(xiàn)此類ECG改變，且有前驅(qū)感染史時(shí)定要警惕VMC。對(duì)疑似VMC患者常規(guī)行24 h動(dòng)態(tài)心電圖(DCG)檢查，能夠彌補(bǔ)ECG記錄時(shí)間偏短等不足，可提高間歇性心律失常和一過(guò)性心肌缺血的檢出率，有助于VMC的確診。DCG檢查對(duì)VMC的檢出率為82.4%，較常規(guī)ECG的47.1%明顯增高〔11〕。

3.2血清學(xué)檢測(cè) 臨床疑診心肌炎時(shí)，確診試驗(yàn)通常從血清學(xué)開(kāi)始，主要包括心肌酶譜檢測(cè)、肌鈣蛋白I或T、BNP及NT-proBNP、C反應(yīng)蛋白、血沉、病毒血清學(xué)等，近年，抗心肌抗體、細(xì)胞因子及血清心臟型脂肪酸結(jié)合蛋白定量測(cè)定亦逐漸受到重視。這些血清學(xué)檢測(cè)是目前診斷心肌炎最為重要的臨床客觀診斷依據(jù)，但卻有較大局限性，絕大多數(shù)患者就診時(shí)已經(jīng)錯(cuò)過(guò)檢查最佳時(shí)間窗，導(dǎo)致檢查結(jié)果陰性，或該標(biāo)志物本身缺乏特異性(如C反應(yīng)蛋白)，使心肌炎的診斷缺乏重要依據(jù)。

3.3超聲心動(dòng)圖 超聲心動(dòng)圖是心肌炎診斷過(guò)程中極為重要的一項(xiàng)檢查，通過(guò)其評(píng)估左心室的功能來(lái)排除引起心衰的其他原因，像瓣膜性、先天性以及淀粉樣心肌病。心肌炎的超聲心動(dòng)圖常表現(xiàn)為伴或不伴心包積液的彌漫性室壁運(yùn)動(dòng)異常，盡管心肌炎的超聲心動(dòng)圖表現(xiàn)不是特異性的，但是通過(guò)對(duì)結(jié)果的認(rèn)真回顧、分析，可提示VMC的診斷，并指導(dǎo)治療和決定預(yù)后。Felker等〔12〕提出的超聲心動(dòng)圖標(biāo)準(zhǔn)能夠幫助鑒別暴發(fā)性心肌炎和急性心肌炎。暴發(fā)性心肌炎常表現(xiàn)為近似正常的左心室舒張末徑和增加的室間隔厚度，而急性心肌炎的左心室舒張末徑明顯擴(kuò)大。并且研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)治療6個(gè)月后：暴發(fā)性心肌炎比急性心肌炎患者有著更明顯的心功能改善；伴有右心室功能不全的心肌炎患者易進(jìn)展到需要進(jìn)行心臟移植救治或死亡〔13〕。

3.4核醫(yī)學(xué)99Tc-MIBI心肌灌注斷層顯像、67Ga顯像等核醫(yī)學(xué)作為一種無(wú)創(chuàng)、安全的影像學(xué)檢查方法，能直觀探測(cè)心肌損傷和心肌壞死，在心肌炎輔助診斷、發(fā)現(xiàn)心肌炎后心肌病以及預(yù)后隨診中扮演重要角色，具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值，但由于其對(duì)不同原因引起心肌損傷識(shí)別缺乏特異性、易出現(xiàn)假陽(yáng)性，對(duì)心肌炎的診斷還應(yīng)密切結(jié)合臨床及其他實(shí)驗(yàn)室檢查〔14〕。目前雖國(guó)內(nèi)應(yīng)用較多，但因尚未開(kāi)展大規(guī)模的心內(nèi)膜活檢技術(shù)而沒(méi)有得到國(guó)外學(xué)者認(rèn)同。

3.5心臟磁共振成像 心臟磁共振成像(CMR)已逐漸成為心肌炎診斷中高靈敏度和特異性的工具。CMR不僅能夠識(shí)別心肌炎患者的心臟功能和形態(tài)異常，而且能夠直接觀察心肌細(xì)胞及間質(zhì)水腫、毛細(xì)血管滲漏、充血、細(xì)胞壞死及纖維化瘢痕形成等病理改變。VMC患者因細(xì)胞膜的破壞使釓元素在細(xì)胞中得以擴(kuò)散，導(dǎo)致組織水平濃度的增加，從而形成顯著的對(duì)比增強(qiáng)；心肌延遲增強(qiáng)成像還可特異性地反映心肌壞死和纖維化等不可逆性的心肌損傷，并且能夠鑒別心肌缺血性(心內(nèi)膜下區(qū)域肯定受累)與非缺血性損傷〔15〕。Codreanu等〔16〕研究指出，心肌炎患者的延遲強(qiáng)化多位于左心室下外側(cè)壁心外膜下，也可表現(xiàn)為不同程度的透壁性強(qiáng)化，通常心內(nèi)膜下不會(huì)單獨(dú)受累，而心肌梗死患者的延遲強(qiáng)化則首先出現(xiàn)于心內(nèi)膜層。CMR以可多個(gè)序列聯(lián)合成像的高準(zhǔn)確性、可重復(fù)性、無(wú)創(chuàng)性等優(yōu)點(diǎn)，未來(lái)可能成為可疑心肌炎患者的標(biāo)準(zhǔn)影像學(xué)檢查〔17〕。CMR還可對(duì)心內(nèi)膜活檢進(jìn)行組織定位。

3.6心內(nèi)膜心肌活檢 2007年美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)(AHA)等聯(lián)合制訂了心內(nèi)膜心肌活檢在心血管疾病中應(yīng)用的評(píng)估指南，其中有兩種情形為暴發(fā)性心肌炎及巨細(xì)胞病毒性心肌炎的常見(jiàn)臨床表現(xiàn)，為心內(nèi)膜心肌活檢Ⅰ類推薦(Ⅰ類推薦，有證據(jù)或共識(shí)認(rèn)為有益、有用及有效)：①疑診暴發(fā)性心肌炎，新近發(fā)生、小于2 w的不能解釋的心衰伴正常心臟大小或左心室擴(kuò)大且合并血流動(dòng)力學(xué)障礙；②疑診心肌炎，合并不能解釋的、新發(fā)生的心力衰竭，持續(xù)時(shí)間大于2 w而小于3個(gè)月，伴有左心擴(kuò)大、室性心律失?；蚍渴覀鲗?dǎo)阻滯(二度Ⅱ型及三度)，治療1～2 w仍無(wú)效果的患者〔18，19〕。若無(wú)上述兩種情形，如何把握活檢指征尚未得到證實(shí)。

4 治 療

大多數(shù)VMC患者經(jīng)支持治療可痊愈；對(duì)伴有心衰癥狀的患者，可按標(biāo)準(zhǔn)抗心衰方案進(jìn)行治療，但對(duì)于該方案，何種條件、何種時(shí)機(jī)使用，以及何時(shí)停用仍缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)；對(duì)于那些給予最佳藥物治療，病情卻仍惡化的暴發(fā)性心肌炎患者，大量臨床試驗(yàn)已證明主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏、心室輔助裝置以及體外膜氧合器等機(jī)械循環(huán)輔助可糾正血流動(dòng)力學(xué)紊亂，為心臟移植提供重要的時(shí)間過(guò)渡和機(jī)會(huì)，有助于降低病死率〔20〕。對(duì)于老年患者，目前新近發(fā)展的免疫及機(jī)械循環(huán)支持療法，鮮有報(bào)道對(duì)其有限制性，且國(guó)內(nèi)較多研究顯示激素治療對(duì)老年重癥心肌炎療效甚好〔21〕。

4.1一般治療 VMC患者應(yīng)當(dāng)盡早臥床休息，限制重體力活動(dòng)6個(gè)月以上，而且僅當(dāng)通過(guò)超聲心動(dòng)圖證明左心室大小和功能已恢復(fù)正常，及在運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)和DCG檢查中無(wú)有意義的心率失常，并經(jīng)全面、謹(jǐn)慎的評(píng)估后方可恢復(fù)正?；顒?dòng)〔20，22〕。治療老年人VMC時(shí)臥床休息更要嚴(yán)格，由于老年VMC的心肌細(xì)胞康復(fù)更新過(guò)程慢，故其療程一定要長(zhǎng)，治療要徹底。

4.2營(yíng)養(yǎng)心肌 1，6二磷酸果糖、輔酶Q10、極化液、ATP、輔酶A、維生素C、B族維生素等均有營(yíng)養(yǎng)心肌，改善心肌代謝的作用，及早應(yīng)用，大多數(shù)患者可取得明顯臨床療效，對(duì)于老年患者，定要強(qiáng)調(diào)早期使用。

4.3中醫(yī)藥治療 中醫(yī)藥治療病毒性心肌炎具有多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)綜合作用，有良好的臨床療效。國(guó)內(nèi)眾多研究者采用單味中藥黃芪、三七，復(fù)方中藥小柴胡湯，中西藥結(jié)合等都取得了良好療效〔23，24〕。中藥治療能從整體上提高或調(diào)整免疫功能，清除或防止病毒感染，減輕病毒對(duì)心肌損害，對(duì)并發(fā)癥也能給予整體治療〔25〕。研究顯示對(duì)于老年患者，中西醫(yī)結(jié)合抗病毒療效更優(yōu)〔26〕。目前我們應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)中西醫(yī)結(jié)合治療方法的緊密結(jié)合，深入對(duì)發(fā)病機(jī)制的探討，注重制定嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目蒲性O(shè)計(jì)方案，統(tǒng)一診斷及療效評(píng)定指標(biāo)，促進(jìn)規(guī)范化、合理化用藥是今后研究的重點(diǎn)。

4.4免疫治療及抗病毒治療 免疫抑制劑對(duì)過(guò)敏性心肌炎以及與全身性疾病有關(guān)的心肌炎(紅斑狼瘡、結(jié)節(jié)病等)療效肯定。巨細(xì)胞病毒性心肌炎患者應(yīng)用潑尼松和環(huán)孢霉素治療后可顯著的延長(zhǎng)進(jìn)行心臟移植的過(guò)渡期，已成為應(yīng)用免疫抑制劑的絕對(duì)適應(yīng)證〔9〕，最近CD-3單克隆抗體療法也在此類患者中取得成功嘗試〔27〕。對(duì)于急性淋巴細(xì)胞性心肌炎，除了支持治療目前未有確切的新進(jìn)展，而對(duì)于炎癥性心肌病，抗病毒藥物、免疫抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑正在不斷求證、探索當(dāng)中。干擾素在病毒感染時(shí)充當(dāng)自然防御的角色，其與疾病的自限性密不可分。應(yīng)用外源性的β干擾素可誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生免疫反應(yīng)而自動(dòng)清除病毒，但目前其對(duì)于慢性病毒感染的療效并未得到認(rèn)可。MTT和IMAC試驗(yàn)及紐約心臟協(xié)會(huì)進(jìn)行的2個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)表明免疫抑制劑的治療是把雙刃劍，它可能會(huì)促進(jìn)患者病毒的持續(xù)感染〔28，29〕。最近TIMIC研究表明，對(duì)于炎癥性心肌病患者答案是肯定的，這個(gè)單中心隨機(jī)試驗(yàn)是通過(guò)對(duì)兩組炎癥性心肌病患者隨機(jī)應(yīng)用潑尼松、硫唑嘌呤和安慰劑對(duì)照進(jìn)行治療，結(jié)果都收到了常規(guī)的療效，但是使用免疫抑制劑治療的患者于6個(gè)月后左心室功能得到明顯的改善，這個(gè)試驗(yàn)成為免疫抑制劑治療炎癥性心肌病的一個(gè)轉(zhuǎn)折點(diǎn)〔29〕。但左心室射血分?jǐn)?shù)短期的增加可能與長(zhǎng)遠(yuǎn)的死亡風(fēng)險(xiǎn)以及發(fā)展成為需心臟移植的擴(kuò)心病是無(wú)關(guān)的，仍需大量前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)來(lái)證實(shí)。

5 小 結(jié)

VMC在臨床診斷和治療中仍面臨著巨大的挑戰(zhàn)，且隨著老年患者發(fā)病率增加，與急性心梗的易混性，更易造成誤診。其發(fā)病機(jī)制也是涵蓋了直接的心肌損傷到局部或全身性的免疫損害。病毒的變異及境內(nèi)外人口的高流動(dòng)性導(dǎo)致心肌炎的病毒譜不斷發(fā)生變化。MRI對(duì)于急性心肌炎患者的診斷、隨訪及對(duì)心內(nèi)膜活檢的組織定位已成為重要的檢查手段。心內(nèi)膜活檢仍是伴有傳導(dǎo)紊亂和惡性心律失常，可疑為巨細(xì)胞病毒性心肌炎，以及通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)抗心衰治療未見(jiàn)療效的患者絕對(duì)適應(yīng)證。除外巨細(xì)胞病毒性、過(guò)敏性及與全身性疾病有關(guān)的心肌炎，支持治療仍舊是心肌炎的經(jīng)典治療原則，以此為基礎(chǔ)的治療方式也有了很大進(jìn)步，免疫療法和抗病毒治療的有效性給重癥心肌炎患者帶來(lái)了曙光，機(jī)械循環(huán)支持治療得到了長(zhǎng)足發(fā)展。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，老年患者作為VMC相對(duì)少見(jiàn)群體，確診、治療未有明顯特殊性，未來(lái)主要任務(wù)是結(jié)合分子免疫學(xué)方法、MRI等技術(shù)提高心肌炎的診斷水平。當(dāng)然，有效的治療、降低暴發(fā)性心肌炎猝死率及慢性心肌炎病毒持續(xù)感染率亦是有待探索的重要方向。

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