增齡性亞臨床甲狀腺功能異常在抗衰老醫(yī)學(xué)中的重要性

馬永興 陸佩芳 阮清偉 (復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院 上海市老年醫(yī)學(xué)研究所，上海 200040)

神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)是人體兩大中樞調(diào)控系統(tǒng)，二者相互協(xié)調(diào)，以維持人體內(nèi)環(huán)境的平衡。甲狀腺素分泌和釋放受下丘腦-垂體-甲狀腺軸調(diào)控，互為反饋，如亞臨床甲狀腺功能減退(及亢進(jìn))與促甲狀腺釋放激素(TSH)血清水平的升高(或降低)的關(guān)系。增齡性臨床前甲狀腺功能異常(又稱亞臨床甲狀腺功能病STD)包括亞臨床甲狀腺功能減退(SHypo)、亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)(SHyper)與一些疾病的相關(guān)關(guān)系必須給予重視。亞臨床甲狀腺功能異常代表輕度甲狀腺激素缺少或過多的情況，會(huì)導(dǎo)致某些臨床上重要的不良后果。重視亞臨床甲狀腺功能異常，將有利于超前預(yù)防保健及抗衰老，亞臨床甲狀腺功能異常是超前性預(yù)防醫(yī)學(xué)的重要分支。本文結(jié)合筆者的觀察結(jié)果及國內(nèi)外有關(guān)最新研究結(jié)果，探討亞臨床甲狀腺功能減退及亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)在抗衰老醫(yī)學(xué)中的重要性，對(duì)亞臨床甲狀腺功能疾病，特別是亞臨床甲狀腺功能減退的患病率、自然病程、并發(fā)癥與并存癥及診治標(biāo)準(zhǔn)等進(jìn)行詳細(xì)探討。

1 亞臨床甲狀腺功能減退及亢進(jìn)的診治標(biāo)準(zhǔn)

亞臨床甲狀腺功能減退與憂郁狀態(tài)、衰弱、認(rèn)知功能減低均為臨床常見現(xiàn)象〔1～3〕。我們根據(jù)自己觀察結(jié)果及最新國內(nèi)外有關(guān)資料作進(jìn)一步探討。筆者曾測(cè)定1 540例甲狀腺功能，結(jié)果為(2.58±1.72)mIU/L，以此推算出本組的參考值及異常標(biāo)準(zhǔn)的切點(diǎn)。按M±1SD推算血清TSH參考值(mIU/L)及切點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)〔4〕M-1SD 為 0.860 9、M+1SD 為 4.303 9，故定 0.860 9 ～4.303 9 mIU/L為血清TSH水平參考值，＞4.303 9作為亞臨床甲狀腺功能減退診斷標(biāo)準(zhǔn)，＜0.860 9作為亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)診斷標(biāo)準(zhǔn)。按M±2SD推算血清TSH(mIU/L)參考值及切點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)，則平均值減2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差后等于－0.96、平均值加2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差后等于6.023，故定－0.96～6.023 mIU/L為血清TSH水平參考值，特定大于6.023作為亞臨床甲狀腺功能減退治療標(biāo)準(zhǔn)，血清TSH水平測(cè)不出作為亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)治療標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)果顯示在血清TSH(mIU/L)0.860 9～4.303 9范圍內(nèi)T3各年齡組平均值呈增齡性顯著下降(F=4.468，P＜0.001)。

血清TSH(mIU/L)水平與T4、FT4、T3及FT3相關(guān)性的結(jié)果顯示，TSH≥4.303 9組(174例)T4、FT4及FT3各年齡組總平均值均顯著低于TSH 0.860 9～4.303 9組(1 236例)，提示TSH≥4.303 9組存在亞臨床甲狀腺功能減退狀態(tài)。另顯示TSH＜0.860 9組(99例)，F(xiàn)T4各年齡組總平均值顯著高于TSH 0.860 9～4.303 9組，且 T4、FT4、FT3均顯著高于 TSH≥4.303 9。提示該組可能存在亞臨床型甲狀腺功能亢進(jìn)狀態(tài)。

故筆者認(rèn)為，第一種推算所得異常標(biāo)準(zhǔn)可用作流行病學(xué)篩查之用，第二種推算出的異常標(biāo)準(zhǔn)可用作臨床診斷和治療標(biāo)準(zhǔn)之用。Ceresini等〔4〕認(rèn)為亞臨床甲狀腺功能異常亦可稱為亞臨床甲狀腺病(STD)。臨床實(shí)踐中常做出STD的診斷，且老年與青中年相比，老年患病率遠(yuǎn)高于青中年。但盡管曾認(rèn)為亞臨床甲狀腺功能減退是增加心血管病的危險(xiǎn)因子，且可降低骨密度，但關(guān)于STD正常值與異常標(biāo)準(zhǔn)的切點(diǎn)，作為治療指征的標(biāo)準(zhǔn)尚無一致的意見，特別是老年人。

2 亞臨床甲狀腺功能異常的患病率及重要性

亞臨床甲狀腺功能異常包括亞臨床甲狀腺功能減退及亢進(jìn)，近年受到極大重視，僅2012年有相關(guān)文獻(xiàn)千余篇。Hassani等〔5〕提及亞臨床型甲狀腺功能減退的定義是血清TSH升高，而FT3、FT4血清濃度正常，患者無臨床甲狀腺功能減退的征象，TSH與FT4可呈反饋性互相調(diào)節(jié)，F(xiàn)T4濃度輕度降低即可導(dǎo)致血清TSH濃度大增。英國曾有調(diào)查亞臨床甲狀腺功能減退在≥75歲女性中有17.4%。Yeap等〔6〕報(bào)道觀察3 401例男性70～89歲社區(qū)無癡呆對(duì)象(MMSE≥24)，均測(cè)TSH及FT4，2001～2004年基線檢測(cè)，2004～2009年間隨訪發(fā)現(xiàn)145例(4.3%)第1次診斷為癡呆，F(xiàn)T4較高者癡呆患病率也較高。與沒有診斷癡呆對(duì)象比較，F(xiàn)T4≥2.2 pmol/L患病率為16.5%，F(xiàn)T4≤2.2 pmol/L患病率為15.9%，P=0.004，但TSH水平相似。TSH≤1.4 mU/L患病率為2.2%，TSH≥1.6 mU/L患病率為2.3%，P=0.23。如分析僅限于甲狀腺功能正常男性對(duì)象，已排除臨床甲狀腺功能亢進(jìn)或減退，較高的FT4水平仍與癡呆發(fā)病率(incident)相關(guān)，F(xiàn)T4每增加一個(gè)單位，發(fā)病率增加11%(P=0.024)。結(jié)論認(rèn)為，較高的FT4水平可在老年男性中預(yù)測(cè)發(fā)生新的癡呆患者，對(duì)此，尚待進(jìn)一步研究以闡明其可能存在機(jī)制，并判明甲狀腺功能在老年男性中預(yù)測(cè)癡呆危險(xiǎn)因子的可用性。

Wijsman等〔7〕游離甲狀腺素 FT4正常，TSH基線 ＜0.45 mU/L或＞4.50 mU/L把亞臨床甲狀腺功能異常分為Shyper和Shypo。對(duì)這些人群同時(shí)進(jìn)行認(rèn)知功能基線和平均隨訪3年中的4個(gè)時(shí)間點(diǎn)檢測(cè)，結(jié)果顯示，Shypo和Shyper分別為161(3.12%)和65(1.27%)例。與甲狀腺功能正常的人群相比，認(rèn)知功能改變與Shypo和Shyper沒有一致的相關(guān)性。隨訪期間，認(rèn)知功能下降率與Shypo和Shyper未發(fā)現(xiàn)一致的相關(guān)性。認(rèn)為Shypo和Shyper導(dǎo)致認(rèn)知功能損害和老年人認(rèn)知功能下降尚待大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

Marwaha等〔8〕報(bào)道群體居民4 409例18～90歲人群，健康檢查發(fā)現(xiàn)19.3%(男15.9、女21.4歲)有亞臨床甲狀腺功能減退，甲狀腺功能異常隨增齡而上升，亞臨床甲狀腺功能減退較高的患病率與自身免疫和普遍供碘的攝入量無相關(guān)。Tseng等〔9〕共調(diào)查臺(tái)灣成年群體對(duì)象115 746例無甲狀腺疾病病史的對(duì)象，發(fā)現(xiàn)所有死亡原因及心血管疾病死亡原因與亞臨床甲狀腺功能減退相對(duì)危險(xiǎn)度(RRs)分別為1.30(1.02～1.66)及1.68(1.02～2.76)。結(jié)論認(rèn)為，臺(tái)灣成年人群伴亞臨床甲狀腺功能減退者，均增加各種病因的死亡率及心血管病的死亡率。

Wang等〔10〕報(bào)道臺(tái)灣共調(diào)查2009年1至12月份9055例健康對(duì)象，根據(jù)TSH水平分為亞臨床甲狀腺減退、亞甲狀腺功能亢進(jìn)及甲狀腺功能正常組，在亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)組TSH水平與LDL-C及非-HDL膽固醇呈正相關(guān)。在亞臨床甲狀腺功能減退組TSH水平與諸多變量間無顯著相關(guān)性。在正常甲狀腺功能組TSH與TG、非LDL膽固醇、收縮壓/舒張壓有正相關(guān)。但與HDL-C無相關(guān)。TSH水平與代謝綜合征流行性無顯著相關(guān)性。在亞臨床甲狀腺病及代謝綜合征之間未發(fā)現(xiàn)可信的生化標(biāo)記物及TSH水平的差異。

Chen等〔11〕報(bào)道588例2型糖尿病患者，通過4年(44.0±7.4月)隨訪，與正常甲狀腺功能的糖尿病患病者相比，發(fā)現(xiàn)亞臨床甲狀腺功能減退與較高的糖尿病腎病變患病率相關(guān)(相對(duì)危險(xiǎn)度3.15)，但未發(fā)現(xiàn)與糖尿病視網(wǎng)膜病變患病率相關(guān)。與心血管疾病相關(guān)的病史率及總死亡率與甲狀腺功能狀態(tài)無顯著差異。

Cai等〔12〕根據(jù)2010年前已經(jīng)公開發(fā)表7篇有關(guān)亞臨床甲狀腺功能異常和血壓水平的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)收縮壓在亞臨床甲狀腺功能減退患者中平均高出正常對(duì)照組1.89 mmHg(0.98～2.80，P＜0.05)，舒張壓高出正常對(duì)照組 0.75 mmHg(0.24～1.27，P＜0.05)。但未發(fā)現(xiàn)亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)血壓水平與正常對(duì)照組有顯著差異。提示對(duì)亞臨床甲狀腺功能異常與血壓的關(guān)系尚須進(jìn)一步的研究。Yin等〔13〕報(bào)道16例亞臨床甲狀腺功能減退，伴功能性MRI顯示的記憶障礙，給予左甲狀腺素(LT4)治療，另16例甲狀腺功能正常對(duì)象為對(duì)照組，LT4治療6月。結(jié)果顯示，LT4替代療法能改善記憶障礙并逆轉(zhuǎn)受損的神經(jīng)活動(dòng)網(wǎng)絡(luò)。

Muller等〔14〕報(bào)道658例居住四個(gè)養(yǎng)老院老年對(duì)象，TSH測(cè)定顯示有6.2%(41例)～15.6%(103例)的血清濃度升高＞5.0 μIU/ml，另 有 9.4%(62例)TSH 血 清 濃 度 降 低 ＜0.4 μIU/ml，有40例被診斷為亞臨床甲狀腺功能異常，TSH血清濃度＞20 μIU/ml組，預(yù)測(cè)甲狀腺功能減退者可達(dá)67%，對(duì)預(yù)測(cè)亞臨床型甲狀腺功能減退可達(dá)100%。而TSH血清濃度低于0.1 μIU/ml中，23%可預(yù)測(cè)甲狀腺功能亢進(jìn)，對(duì)亞臨床型甲狀腺功能亢進(jìn)，預(yù)測(cè)率可達(dá)81%，故血清TSH濃度是甲狀腺功能異常的、可信的篩選試驗(yàn)指標(biāo)。

Duan等〔15〕報(bào)道江蘇省6個(gè)地區(qū)的社區(qū)居民6 583例社區(qū)居民，內(nèi)女性4 115例，2 468男性，分為三組，甲狀腺功能正常組5 669例(86.11%);亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)組108例(1.65%)，亞臨床甲狀腺功能減退806例12.24%，發(fā)現(xiàn)亞臨床甲狀腺減退及亢進(jìn)其收縮壓、舒張及脈壓均與正常甲狀腺組無顯著差異。Teng等〔16〕認(rèn)為碘攝入量高于合適劑量可能是甲狀腺功能異常及甲狀腺自身免疫有關(guān)的一個(gè)公共衛(wèi)生課題。Cho等〔17〕報(bào)道5 018例群體對(duì)象，其中3 399例無甲狀腺疾病的病史，且未服用藥物，在3 399例中，397(11.7%)有亞臨床甲狀腺功能減退。女性是亞臨床甲狀腺功能減退一個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)因子，多因素分析顯示，老年陽性的抗甲狀腺過氧化物酶抗體及碘的攝入是獨(dú)立危險(xiǎn)因子，而吸煙者與亞臨床甲狀腺功能減退是一個(gè)負(fù)相關(guān)的因子。在老年男性中，僅年齡顯示與亞臨床甲狀腺功能減退弱相關(guān)。分析另顯示吸煙與亞臨床甲狀腺功能減退較低的患病率相關(guān)，而與碘攝入呈負(fù)相關(guān)。

上述資料顯示，亞臨床甲狀腺功能減退的患病率高低的差異可能與報(bào)道者診斷標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)，也可與某些其他因素有關(guān)。

3 老年人亞臨床甲狀腺功能減退的自然病程

Somwaru等〔18〕共觀察3 996例65歲以上美國人，在基線檢測(cè)時(shí)發(fā)現(xiàn)459例亞臨床甲狀腺功能減退，沒有接受甲狀腺功能減退治療，隨訪2及4年亞臨床甲狀腺功能檢測(cè)并每年給予藥物，結(jié)果顯示第2及第4年亞臨床甲狀腺功能減退持續(xù)存在者為56%，TSH 4.5～6.9 mU/L緩解率較常見 (TSH 4.5～6.9 mU/l者為 46%，TSH 7～9.9 mU/L者為 10%，TSH＞10 mU/L者為7%;P＜0.001)，另發(fā)現(xiàn)緩解情況與 TPOAb負(fù)相關(guān)，TPOAb陰性者緩解率48%，而陽性者為15%，P＜0.001，高的TSH和抗體陽性是獨(dú)立的緩解率低的因子(P＜0.05)。Monzani等〔19〕溫習(xí)1990～2010年相關(guān)數(shù)據(jù)庫，39篇關(guān)于非老年期臨床亞臨床甲狀腺功能減退，及代替療法潛在效果，其中15篇符合要求，發(fā)現(xiàn)亞臨床甲狀腺功能減退轉(zhuǎn)化到明顯的甲狀腺功能減退的轉(zhuǎn)化率介于0%至28.8%。本組雖非老年對(duì)象，但其轉(zhuǎn)化率亦有參考價(jià)值，故列此以便參考。

4 亞臨床甲狀腺功能異常診斷治療標(biāo)準(zhǔn)

亞臨床甲狀腺功能異常(STD)代表輕度甲狀腺激素過多或缺少的情況，可與重要不良反應(yīng)有關(guān)。Biondi等〔20〕提出診斷亞臨床甲狀腺功能異常須排除一過性的異常血清TSH值，SHyper的治療標(biāo)準(zhǔn)建議為血清TSH測(cè)不出，該癥將增加房顫、骨松及骨折的危險(xiǎn)度，并進(jìn)展至有明顯征象的高危狀態(tài)。治療SHypo的標(biāo)準(zhǔn)為TSH 5～9 mU/L且可有甲狀腺減退進(jìn)展明顯的輕度表現(xiàn)。亞臨床甲狀腺病尚存在不同的治療意見。對(duì)輕型STD患者的治療應(yīng)考慮患者年齡、不良危險(xiǎn)因子，給予該癥治療的可能效益，以及同時(shí)治療并存癥等因素。有研究〔19〕將血漿TSH＞6.0作為亞臨床甲狀腺功能減退的診斷標(biāo)準(zhǔn)，血清TSH測(cè)不出作為亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，將大于10 mIU/L作為治療標(biāo)準(zhǔn)，上述將血清TSH測(cè)不出作為亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)診斷用的標(biāo)準(zhǔn)，與本組上述的第二種異常標(biāo)準(zhǔn)推算值相符。

Garber等〔21〕介紹美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)生學(xué)會(huì)(AACE)及美國甲狀腺學(xué)會(huì)(ATA)聯(lián)合制定的“成人亞臨床甲狀腺功能減退臨床實(shí)用指南”。對(duì)廣大的門診對(duì)象原發(fā)性甲狀腺功能異常者，血清TSH是單一最佳篩選指標(biāo)，給予左甲狀腺標(biāo)準(zhǔn)的替代治療時(shí)，TSH雖增高但低于10mIU/L，應(yīng)給予適應(yīng)性個(gè)體化處理。

Somwaru等〔18〕指出血清 TSH＞10 mIU/L是亞臨床甲狀腺功能減退進(jìn)展至明顯的甲狀腺功能減退獨(dú)立指標(biāo)。根據(jù)以上討論，如血清TSH水平大于5、＜10 mIU/L，可根據(jù)臨床判斷以決定是否給予治療，如血清TSH水平＞10 mIU/L，則應(yīng)作為診斷治療標(biāo)準(zhǔn)。Monzani等〔19〕提出給予替代療法的指征為 TSH 5～10 mIU/L、無甲狀腺腫及抗甲狀腺抗體陰性。應(yīng)盡可能同時(shí)檢測(cè)TSH及TPOAb，以協(xié)助診斷及預(yù)測(cè)病情發(fā)展。另一項(xiàng)臺(tái)灣研究顯示高敏C反應(yīng)蛋白(hsCRP)，一個(gè)與心血管病相關(guān)的炎癥標(biāo)記物，與血清TSH值存在顯著的正相關(guān)。臺(tái)灣成年Shypo個(gè)體與升高的hsCRP密切相關(guān)〔22〕。如上討論，我們考慮結(jié)合臨床個(gè)體化處理，認(rèn)為如＞60歲、伴有明顯的認(rèn)知障礙(盡管尚不符合癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn))及抑郁狀態(tài)，甚至有怕冷、疲乏、周圍循環(huán)欠佳。且血清TSH水平＞5、＜10 mIU/L，亦可在嚴(yán)密觀察下治療。如治療后出現(xiàn)好轉(zhuǎn)，則可繼續(xù)觀察治療。另體會(huì)如血清TSH水平＞4.5 mIU/L，必須給予重視，定期隨訪，及時(shí)考慮給予治療。

5 關(guān)于左旋甲狀腺素治療及治療后心血管事件問題

Bensenor等〔23〕認(rèn)為基于臨床癥狀很難對(duì)甲狀腺疾病做出診斷。結(jié)合TSH和游離的甲狀腺素水平能檢測(cè)已呈過度的甲狀腺功能減退(高TSH血清水平和低的游離甲狀腺素水平)和Shypo(高TSH血清水平和正常的游離甲狀腺素水平)。Razvi等〔24〕報(bào)道聯(lián)合王國全科醫(yī)生研究資料庫資料計(jì)3 093例40～70歲對(duì)象，1 642例老年人(＞70歲)，經(jīng)平均隨訪中位數(shù)7.6年后，40～70組對(duì)象及＞70歲對(duì)象各有52.8%及49.9%亞臨床甲狀腺功能減退者，用左甲狀腺素治療。在40～70歲組中，有68例、4.2%發(fā)生缺血性心臟病事件。在未用替代療法治療1 459例中，有47例、6.6%發(fā)生缺血性心臟病事件，相對(duì)危險(xiǎn)度為0.61。在819例老年人中，有104例發(fā)生缺血性心臟病事件(危險(xiǎn)度0.61%)。823例未治療者發(fā)生缺血性心臟病事件為88例、10.7%(危險(xiǎn)度0.99)。結(jié)論認(rèn)為，亞臨床甲狀腺功能減退在40～70歲組有較少的缺血性心血管事件(IHD)。但該現(xiàn)象在＞70歲組人中不明顯，對(duì)此尚待進(jìn)一步觀察。Pasqualetti等〔25〕研究顯示在老年人，即使沒有甲狀腺疾病，TSH水平表現(xiàn)為増齡性增加。大多數(shù)研究顯示，在SHypo人群，冠心病發(fā)病率和死亡率的風(fēng)險(xiǎn)增加;在＞65歲人群，增加并不明顯，表現(xiàn)為血清TSH值為10 mIU/L。也有報(bào)道＞85歲SHypo人群具有較低的冠心病死亡率。

1 Miller M.Disorders of the thyroid.In:Fillit HM，Rockwood K Woodhouse K，ed.Brocklehurst＇s textbook of geriatric medicine and Gerontology〔M〕.Ed 7th.Edinburgh:Churchill Livingstone，2009;1023-41.

2 Ma YX.Subclinical Hypothyroidism in the 1540 Presaged and elderly.Abstracts book of ninth Asia/Oceania Regional congress of gerontology and geriatrics〔R〕.Melbourne，2011:246-7.

3 Ma YX.The inquiry about the age-associated changes of thyroid function and aging:Analysis of 1540 cohort persons(2).Abstracts book of ninth Asia/Oceania Regional congress of gerontology and geriatrics〔R〕.Melbourne，2011:255-6.

4 Ceresini G，Morganti S，Maggio M，et al.Subclinical thyroid disease in elderly subjects〔J〕.Acta Biomed，2010;81(Suppl 1N):31-6.

5 Hassani S，Hershman JM.Thyroid diseases.In:Hazzard W，Blass JP，Etinger WH，ed.Principles of geriatric medicine and gerontology〔M〕.New York:McGraw-Hill，1999:973-89.

6 Yeap BB，Alfonso H，Chubb SA，et al.Higher free thyroxine levels predict increased incidence of dementia in older men:the health in men study〔J〕.J Clin Endocrinol Metab，2012;97(12):E2230-7.

7 Wijsman LW，de Craen AJ，Trompet S，et al.Subclinical thyroid dysfunction and cognitive decline in old age〔J〕.PLoS One，2013;8(3):e59199.

8 Marwaha RK，Tandon N，Ganie MA，et al.Status of thyroid function in Indian adults:two decades after universal salt iodization〔J〕.J Assoc Phys India，2012;60:32-6.

9 Tseng FY，Lin WY，Lin CC，et al.Subclinical hypothyroidism is associated with increased risk for all-cause and cardiovascular mortality in adults〔J〕.J Am Coll Cardiol，2012;60(8):730-7.

10 Wang CY，Chang TC，Chen MF.Associations between subclinical thyroid disease and metabolic syndrome〔J〕.Endocr J，2012;59(10):911-7.

11 Chen HS，Wu TE，Jap TS，et al.Subclinical hypothyroidism is a risk factor for nephropathy and cardiovascular diseases in type 2 diabetic patients〔J〕.Zhonghua Yu Fang Yi Xue Za Zhi，2002;36(3):176-9.

12 Cai Y，Ren Y，Shi J.Blood pressure levels in patients with subclinical thyroid dysfunction:a meta-analysis of cross-sectional data〔J〕.J Endocrinol Invest，2012;35(3):322-5

13 Yin JJ，Liao LM，Luo DX，et al.Spatial working memory impairment in subclinical hypothyroidism:an fMRI Study〔J〕.Neuroendocrinology，2012;DOI:10.1159/000343201.

14 Muller GM，Levitt NS，Louw SJ.Thyroid dysfunction in the elderly〔J〕.S Afr Med J，1997;87(9):1119-23.

15 Duan Y，Peng W，Wang X，et al.Community-based study of the association of subclinical thyroid dysfunction with blood pressure〔J〕.Diabet Med，2007;24(12):1336-44.

16 Teng X，Shan Z，Chen Y，et al.More than adequate iodine intake may increase subclinical hypothyroidism and autoimmune thyroiditis:a crosssectional study based on two Chinese communities with different iodine intake levels〔J〕.Clin Endocrinol(Oxf)，2010;73(2):264-70.

17 Cho NH，Choi HS，Kim KW，et al.Interaction between cigarette smoking and iodine intake and their impact on thyroid function〔J〕.Eur J Endocrinol，2009;161(5):755-61.

18 Somwaru LL，Rariy CM，Arnold AM，et al.The natural history of subclinical hypothyroidism in the elderly:the cardiovascular health study〔J〕.J Clin Endocrinol Metab，2012;97(6):1962-9.

19 Monzani A，Prodam F，Rapa A，et al.Natural history of subclinical hypothyroidism in children and adolescents and potential effects of replacement therapy:a review〔J〕.Eur J Endocrinol，2012;168(1):R1-11.

20 Biondi B.Natural history，diagnosis and management of subclinical thyroid dysfunction〔J〕.Best Pract Res Clin Endocrinol Metab，2012;26(4):431-46.

21 Garber JR，Cobin RH，Gharib H，et al.Clinical practice guidelines for hypothyroidism in adults:co-sponsored by american association of clinical endocrinologists and the american thyroid association〔J〕.Endocr Pract，2012;11:1-207.

22 Yu YT，Ho CT，Hsu HS，et al.Subclinical hypothyroidism is associated with elevated high-sensitive C-reactive protein among adult Taiwanese〔J〕.Endocrine，2013.〔Epub ahead of print〕.

23 Bensenor IM，Olmos RD，Lotufo PA.Hypothyroidism in the elderly:diagnosis and management〔J〕.Clin Interv Aging，2012;7:97-111.

24 Razvi S，Weaver JU，Butler TJ，et al.Levothyroxine Treatment of Subclinical Hypothyroidism，F(xiàn)atal and Nonfatal Cardiovascular Events，and Mortality〔J〕.Arch Intern Med，2012;172(10):811-7.

25 Pasqualetti G，Tognini S，Polini A，et al.Is subclinical hypothyroidism a cardiovascular risk factor in the elderly〔J〕.J Clin Endocrinol Metab，2013.〔Epub ahead of print〕