乳腺癌前病變臨床分型標(biāo)準(zhǔn)化研究進(jìn)展

陳瑞雪 廖 銳 梁世杰 別鳳杰 馬凱敏 葉仲秋 馬 民

(暨南大學(xué)醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510632)

近年來，乳腺癌在全球女性的惡性腫瘤相關(guān)死亡原因中位列第一，且乳腺癌的發(fā)病率呈明顯上升趨勢(shì)〔1〕。由美國(guó)國(guó)家癌癥研究所(NCI)統(tǒng)計(jì)的美國(guó)癌癥監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)及最終結(jié)局規(guī)劃項(xiàng)目(SEER)數(shù)據(jù)庫資料顯示，女性60歲后乳腺癌發(fā)病率逐漸升高。雖然乳腺疾病發(fā)病年齡年輕化，但總體來說，中老年女性仍是患乳腺疾病的主要人群，且乳腺疾病惡性化程度高于其他人群。目前，乳腺癌的診療已取得了很大進(jìn)展，一系列研究表明〔2,3〕，在乳腺癌發(fā)生前進(jìn)行預(yù)防治療，可有效降低乳腺癌的發(fā)生率。因此，對(duì)乳腺癌前病變的明確診斷和治療尤為重要。目前，臨床關(guān)于乳腺癌前病變的診斷尚未形成統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，本文參考2012年版WHO《乳腺腫瘤組織學(xué)分類》，從以下幾個(gè)方面對(duì)乳腺癌前病變作了分析。

1 乳腺癌前病變和乳腺增生癥

1．1乳腺癌前病變 WHO規(guī)定，疾病發(fā)展成為癌腫的可能性超過20%，則屬癌前病變。疾病發(fā)生癌變的危險(xiǎn)性尚不能正確估計(jì)，國(guó)內(nèi)公認(rèn)的對(duì)于乳腺癌前病變的定義是〔4〕：病理學(xué)上一般把某些在組織形態(tài)學(xué)上有一定程度異型或增生活躍，且經(jīng)隨訪有一部分發(fā)展成癌的乳腺增生性病變稱為乳腺癌前病變。可見對(duì)于乳腺癌前病變的確診，除病理學(xué)診斷外，長(zhǎng)期妥善的隨訪是非常必要的。

1．2乳腺增生癥 乳腺良性增生性病變?yōu)橐活惥C合性疾病，國(guó)內(nèi)統(tǒng)稱為乳腺增生癥，WHO腫瘤分類稱為纖維性囊腫病、乳腺結(jié)構(gòu)不良癥等。根據(jù)1997年中華病理學(xué)會(huì)推薦方案〔5〕，乳腺增生癥按組織學(xué)分類有5種類型：囊腫為主型、腺病為主型、纖維腺瘤樣結(jié)構(gòu)為主型、導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤病為主型和不典型增生。2003年WHO《乳腺組織學(xué)分類》已摒除了乳腺增生癥、乳腺纖維囊性病、乳腺結(jié)構(gòu)不良等病名〔6〕，而命名為乳腺不同組織的增生性病變或瘤變，包括導(dǎo)管內(nèi)增生性病變、小葉內(nèi)瘤等。所以，臨床對(duì)乳腺良性增生病的診斷也應(yīng)區(qū)別不同類型，采取相對(duì)應(yīng)的治療方案，以取得更好的療效。

1．3二者與乳腺癌的關(guān)系 上世紀(jì)末，Lakhani〔7〕提出并證實(shí)了乳腺癌的發(fā)生是多階段發(fā)展模式，即乳腺組織經(jīng)過“正?！话阍錾堑湫驮錾话?rùn)性癌”這個(gè)一譜帶式的病理過程。其中“非典型增生”階段在某些因素作用下可發(fā)生癌變，在其他情況下，則是可逆可恢復(fù)的，稱為癌前病變。

病理學(xué)上，非典型增生是指乳腺導(dǎo)管及小葉上皮細(xì)胞的異常增生，組織結(jié)構(gòu)及細(xì)胞形態(tài)呈異型性，肌上皮細(xì)胞尚存。一般分輕、中、重度三級(jí)，細(xì)胞核異型越來越明顯，核著色變深，染色質(zhì)分布由均勻到不均。臨床根據(jù)癌前病變10～20年發(fā)生癌變的危險(xiǎn)性，由低到高將非典型增生性疾病分為輕、中、重度三類。將危險(xiǎn)度是正常婦女的1.2～2倍的非典型增生性疾病，稱為輕度癌前病變；將相對(duì)危險(xiǎn)度為4～5倍的，稱為中度癌前病變〔8〕。

2 乳腺癌前病變的分類

2．1組織學(xué)分類 從2003年版WHO腫瘤組織學(xué)分類乳腺腫瘤部分的內(nèi)容，見文獻(xiàn)〔6〕可知，只有浸潤(rùn)性癌才能稱之為乳腺癌。學(xué)者們對(duì)乳腺癌前病變的具體內(nèi)容一直有爭(zhēng)論。其中，Costo等〔9〕研究并被公認(rèn)的乳腺癌前病變有：(1)小葉及導(dǎo)管不典型增生；(2)柱狀上皮不典型增生；(3)小葉原位癌；(4)乳頭狀病變；(5)增生性放射狀瘢痕。劉標(biāo)等〔10〕研究發(fā)現(xiàn)：隨訪資料顯示柱狀細(xì)胞病變和增生進(jìn)展為乳腺癌的危險(xiǎn)性非常低(相對(duì)危險(xiǎn)度約1.5)，且有限資料提示平坦型上皮非典型性進(jìn)展為浸潤(rùn)性癌是有可能的，但危險(xiǎn)度比非典型增生要低很多。因此，不能認(rèn)為平坦型上皮非典型性為癌前病變。Sanders等〔11〕發(fā)表了一項(xiàng)880例放射狀瘢痕20年隨訪結(jié)果，其中7%的病人發(fā)生了乳腺癌,10年的相對(duì)危險(xiǎn)度為1.82。發(fā)生乳腺癌的大部分(92%)同時(shí)存在有增生性病變。所以，此病發(fā)生癌變的危險(xiǎn)性較低，不能判斷放射狀瘢痕屬癌前病變。

2012年出版的《WHO乳腺腫瘤組織學(xué)分類》(第4版)中〔12〕，關(guān)于乳腺癌前病變的組織學(xué)分類包括：(1)導(dǎo)管原位癌(DCIS)；(2)小葉腫瘤：①小葉原位癌(LCIS)②非典型小葉增生(ALH)；(3)非典型導(dǎo)管增生(ADH)。

2．2臨床分類 新版WHO的乳腺腫瘤組織學(xué)分類將乳腺癌前病變簡(jiǎn)化為乳腺導(dǎo)管、小葉的原位癌和非典型增生。因多數(shù)易癌變?nèi)橄偌膊【橛蟹堑湫驮錾?，臨床對(duì)乳腺癌前病變分型，著重依賴于病理診斷。根據(jù)不同病理學(xué)診斷，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道的癌變危險(xiǎn)性，臨床可分為以下幾型。

2．2．1乳腺囊性增生癥(DBCH) 為乳腺增生癥的晚期階段，臨床可見乳腺內(nèi)腫塊為主要癥狀，乳痛不明顯，與心情、天氣、勞累有關(guān)。組織病理學(xué)可見幾種不同病變，主要為導(dǎo)管擴(kuò)張并囊腫形成、乳頭狀瘤變、囊腫性導(dǎo)管上皮增生和不典型增生、大汗腺樣化生等，其中各種病變均有不同程度的非典型增生，尤其是導(dǎo)管或小葉上皮的重度非典型增生，極易導(dǎo)致癌變。因此臨床治療應(yīng)控制DBCH的非典型增生程度。當(dāng)非典型增生的異型性達(dá)到一定程度，且非典型增生細(xì)胞數(shù)超過一半時(shí)，應(yīng)考慮診斷為導(dǎo)管或小葉原位癌。

2．2．2乳腺小葉原位癌(LCIS) 發(fā)生于乳腺小葉終末導(dǎo)管和腺泡的病變，未穿透基底膜，癌細(xì)胞局限于管泡內(nèi)。此病缺乏臨床癥狀，一般依賴病理診斷，LCIS的細(xì)胞形態(tài)與ALH、浸潤(rùn)性小葉癌(ILC)不易區(qū)別，明顯的特征是：可見疏松排列的小細(xì)胞團(tuán)，細(xì)胞大小形態(tài)一致，含豐富胞質(zhì)，背景清晰等。朱思吉等〔13〕研究發(fā)現(xiàn)LCIS是乳腺癌的危險(xiǎn)因素，LCIS病人患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)每年約增加1%，終生風(fēng)險(xiǎn)為30%～40%，病人診斷為L(zhǎng)CIS之后發(fā)展為浸潤(rùn)性癌的時(shí)間約為15～30年，因此應(yīng)盡量做到妥善隨訪。

2．2．3乳腺導(dǎo)管原位癌(DCIS) 是指乳腺導(dǎo)管內(nèi)上皮細(xì)胞異常增生癌變，未超出周圍基底膜。臨床表現(xiàn)為觸診時(shí)腺體增厚感，有時(shí)可不觸及，部分病例自發(fā)性乳頭溢液等。美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AJCC)提出，癌細(xì)胞浸出管外1 mm,為微小浸潤(rùn)，提示有發(fā)生轉(zhuǎn)移的可能。研究表明〔14〕，DCIS單純局部切除術(shù)后復(fù)發(fā)率為8%～43%，且有半數(shù)發(fā)展為浸潤(rùn)性癌?？梢奃CIS發(fā)展成為浸潤(rùn)性癌的概率很高，因此應(yīng)及時(shí)治療。

2．2．4乳腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤病(IDPN) 發(fā)生于大導(dǎo)管的乳頭狀瘤多為良性，發(fā)生于中小導(dǎo)管的乳頭狀瘤常多發(fā)，有較高惡性率。臨床一般無自覺癥狀,腫瘤常不能觸及,有文獻(xiàn)〔15〕報(bào)道此病因乳頭溢液而發(fā)現(xiàn)者較多。乳頭狀瘤通常為小的病變，直徑不超過3 cm，若病變直徑超過3 cm常提示為惡性腫瘤。發(fā)生于中、小導(dǎo)管的乳頭狀瘤病，其癌變率約為5%～10%〔16〕，但此病常伴有乳腺囊性增生病、乳腺小葉原位癌和乳腺導(dǎo)管原位癌，因此也歸入癌前病變范圍。

2．2．5乳頭腺瘤(AON) 本病臨床少見，是發(fā)生于乳頭部導(dǎo)管的良性腫瘤，發(fā)病率不足乳腺良性疾病的1%。臨床可見乳頭紅腫、糜爛、滲液、出血等，與乳頭濕疹樣癌(Paget's disease of the nipple)相似，常被誤診。病理學(xué)可見導(dǎo)管上皮乳頭狀瘤樣增生或腺瘤樣增生，伴不典型增生、壞死并沿乳管向表皮延展，破壞間質(zhì)和皮膚。本病有相關(guān)文獻(xiàn)〔17〕報(bào)道發(fā)生癌變的病例，且與乳腺癌關(guān)系密切，常合并存在。有文獻(xiàn)〔18〕報(bào)道224例女性AON患者中37例合并乳腺癌，惡性化程度較高。值得注意的是，男性AON與乳腺癌并存率可高達(dá)50%。AON若病灶位較深時(shí)，可能提示惡性病變。因此，將此病也歸為癌前病變。

3 小 結(jié)

綜上所述，臨床診斷乳腺疾病時(shí)，根據(jù)病理學(xué)所見，出現(xiàn)乳腺導(dǎo)管或乳腺小葉上皮的非典型增生，或乳腺導(dǎo)管、小葉內(nèi)可見癌細(xì)胞、無浸潤(rùn)現(xiàn)象，即可診斷為乳腺癌前病變。根據(jù)乳腺不同組織病理學(xué)診斷，判斷屬何種疾病，如乳腺囊性增生病、乳腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤病、乳腺導(dǎo)管原位癌、乳腺小葉原位癌和乳頭腺瘤。不同癌前病變有不同的臨床特征，治療方案也應(yīng)不同。在乳腺癌發(fā)生前，對(duì)疾病進(jìn)行對(duì)應(yīng)的治療，可提高疾病治愈率。本文根據(jù)病理學(xué)和相關(guān)文獻(xiàn)資料對(duì)乳腺癌前病變的臨床分型進(jìn)行了整理，對(duì)其標(biāo)準(zhǔn)化進(jìn)行了探討，為臨床提供參考，并為以后的科學(xué)研究提供幫助。

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