部分抗衰老藥物研究進展

張 偉 孫 濤 夏世金

(復旦大學附屬華東醫(yī)院，上海 200040)

近來，國際上相繼報道了一些小分子物質可以延長模型生物壽命，也能改善老年相關性疾病，如白藜蘆醇(RES)、雷帕霉素(Rapamycin)等，一些治療藥物，如他汀類，在抗衰老中也發(fā)揮著重要的作用。一些單味中藥在延緩衰老方面也有著其獨特的療效。本文將論述這些藥物抗衰老的可能機制以及研究新進展。

1 白藜蘆醇(RES)

RES是廣泛存在于自然界的一種植物抗毒素，主要來源于虎杖、葡萄、花生等植物中，是一種生物活性很強的天然多酚類物質，具有抗腫瘤、抗心血管疾病、抗炎、抗氧化、抗自由基、保肝、保護神經系統(tǒng)、調 節(jié)雌激素及骨代謝等多種藥理學作用。

1.1RES激活SIRT抑制衰老 SIRT1去乙?；笇儆趕irtuins家族的成員。RES是SIRT1去乙?；缸顝姷募せ顒梢阅MCR的抗衰老效應，參與有機生物平均生命期的調控〔1〕。CR是SIRT1的強誘導劑，檢測熱量限制法飼養(yǎng)的小鼠，其肝、腎、腦、心、腸、肌肉和脂肪組織中的SIRT1含量明顯升高，能明顯地提高小鼠的活動能力，但SIRT1基因被敲除的小鼠，其活動能力沒有變化。

細胞衰老的端粒假說認為細胞的衰老是由于端粒的長度隨著年齡的增長而逐漸縮短所致，2006年后許多研究顯示，sirtuin家族(SIRT)基因對端粒的影響使其具有調節(jié)壽命的作用。

在哺乳動物基因組中有7個SIRT基因(SIRT1-SIRT7)，SIRT6基因鈍化致小鼠壽命過短和過早的類衰老表型，小鼠出生后幾周發(fā)育正常，但1個月后死于急性多種器官退化綜合征〔2〕。在人的細胞中，SIRT6活性可防止端粒機能障礙〔3〕。SIRT1調節(jié)基因對轉錄沉默、染色質穩(wěn)態(tài)、內源性或外源性DNA損傷雙鏈斷裂的修復及染色質重建、延長細胞周期起著重要的作用，SIRT1喪失，轉錄去調節(jié)作用導致衰老〔4〕。

SIRT1具有調節(jié)多種生物功能的作用，如抑制不可再生細胞的凋亡、糖類和脂肪酸的代謝、延緩衰老等。SIRT1可以調節(jié)p53、Ku70、FOXO3a的活性，從而抑制細胞凋亡，在細胞凋亡時，修復蛋白Ku70被乙?；?，導致與其結合的Bax釋放出來，移位到線粒體中啟動凋亡通路，SIRT1使Ku70去乙?；?，從而減少細胞凋亡；糖類和脂肪代謝的變化在老年性疾病中起重要的作用，SIRT1的表達增高，可通過募集N-CoR，抑制脂肪調節(jié)分子PPAR-γ的活性，致脂肪酸代謝作用增加和降低白脂肪生成；葡萄糖代謝的過程受激素和營養(yǎng)的嚴格調節(jié)，在肝臟中，SIRT1激活PGC-1α且與FOXO1相互作用，引導葡糖異生作用和降低糖酵解；在胰臟中，SIRT1下調UCP2表達促進了胰島素分泌；在小鼠β細胞中，SIRT1的過度表達可防護由于β細胞的喪失和功能降低所致的衰老〔5〕。

1.2RES激活AMPK抑制衰老 AMPK在維持細胞碳利用率和ATP產量的平衡中起著重要的作用。RES可競爭性抑制cAMP磷酸二酯酶，致cAMP降解受阻，提高cAMP水平，從而激活cAMP效應蛋白Epac1，引起磷脂酶C和蘭尼堿受體Ca2+釋放通道開放，提高細胞內Ca2+水平，激活CamKKβ-AMPK 途徑，導致NAD+及SIRT 1活性增強，最終改善年齡相關代謝表型〔6〕。RES可激活AMPK，增加線蟲的壽命，防止小鼠飲食誘導的肥胖。AMPK激活劑二甲雙胍，可以用來治療糖尿病，用二甲雙胍治療小鼠，可以延長其壽命，AMPK激活SIRT1乙?；?，可能是RES激活SIRT1乙酰化酶的間接途徑〔7〕。

1.3RES抗氧化抑制衰老 在以D-半乳糖注射法建立衰老模型的研究中，經白藜蘆醇干預后，SOD及與其作用類似的谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)活性均有不同程度的升高，而丙二醛、脂褐素及直接氧化產物一氧化氮則呈現下降趨勢，血清糖基化產物水平亦明顯降低。另外，RES可使單核細胞中P47 (phox)，NFκB，JNK-1，PTP-1B，SOCS-3的表達減少，能夠顯著抑制ROS的產生，RES也可以使高齡導致的8OHdG(DNA氧化損傷標志物)升高得到改善〔8〕。因此RES可通過抗氧化作用而延緩衰老。

1.4RES抑制炎性衰老及免疫衰老 過度產生的細胞因子和炎性因子可導致機體微環(huán)境的改變，是一種慢性的、低程度的炎性狀態(tài)，稱之為炎性衰老，從而引起年齡相關性疾病的發(fā)生，而炎性反應與免疫衰老有著密切聯(lián)系。

RES可以使年輕小鼠的促炎因子水平短暫提升，但在老年鼠中，RES可以緩解高齡導致的促炎因子水平的升高，維持抗炎細胞因子的水平。RES通過對核因子κB和活化劑蛋白-1的抑制效應，降低血清中IL-6、IL-8的含量，阻礙誘生型一氧化氮合酶(NOS)和環(huán)氧合酶-2的合成，故能提高膜穩(wěn)定性，從而影響促炎因子和炎癥介質的釋放。RES能抑制IFN-γ、IL-6、TNF-α的分泌，減輕血清中TNF-α，IL-6和CRP等促炎因子的水平，可維持內環(huán)境的穩(wěn)定，從而延緩機體的組織老化與損傷〔9〕。

RES能減少CD4 T淋巴細胞比例，激活CD4+CD69+細胞，提高CD8 T淋巴細胞比例，激活CD4+CD25+，激活記憶T細胞，增加CD4+CD44+(CD4M)和CD8+CD44+(CD8M)的表達。RES還能減慢機體胸腺萎縮，增強T細胞功能。因此RES可通過抑制免疫衰老而延緩衰老〔9〕。

RES及其他多酚類物質的生物利用度均較低，RES吸收入血液后的半衰期僅為8～14 min。其主要原因是白藜蘆醇的藥代動力學過程涉及腸肝循環(huán)。攝入的RES在小腸內吸收，RES在肝臟內被迅速代謝為葡萄糖醛酸和硫酸結合物，通過膽汁重新進入小腸，RES結合物有的去結合而被重新收，有的被排出體外。因此，游離白藜蘆醇的血漿濃度和到達靶組織、靶器官的濃度均可由于腸肝循環(huán)及迅速的肝臟代謝作用而顯著降低〔10〕。所以未來的研究應當著眼于RES的劑量與生物利用度的關系。

2 雷帕霉素

雷帕霉素，又名西羅莫司(Sirolimus)，為大環(huán)內酯類化合物，其首次發(fā)現于復活節(jié)島土壤樣品內吸水鏈霉菌產物中，雷帕霉素最初設想開發(fā)為抗真菌藥物，但發(fā)現其具有強烈的免疫抑制及抗增殖作用而被放棄用于抗真菌治療，現主要運用于腎移植的抗排異治療。雷帕霉素通過抑制雷帕霉素靶蛋白(TOR)激酶活性，發(fā)揮抗菌、免疫抑制、抗腫瘤和抗衰老等作用

2.1雷帕霉素與TOR、sirtuins TOR信號通路的功能主要是調節(jié)細胞增殖、分化、代謝，并能感知細胞內營養(yǎng)的變化、缺氧、DNA損傷等應激，是細胞內重要的調節(jié)通路。當機體處于應激狀態(tài)時，TOR蛋白活性將降低，細胞通過抑制合成和分裂保存能量，并通過自噬再利用營養(yǎng)物，為細胞修復及能量系統(tǒng)重建提供能量和原材料；而當機體應激壓力較小時，TOR蛋白受到胰島素及相關生長因子激活，加速分裂生長，更快的成熟，促進細胞成分的合成，加速細胞生長和增殖，同時抑制自噬作用〔11〕。TOR信號通路具有明顯的保守型，從低等生物酵母、線蟲到高等動物小鼠、人類，相關的蛋白其結構均具有較高的同源性，表現出相似的功能和作用，說明該信號通路在生理功能調節(jié)中的中心作用。

TOR信號通路在胚胎發(fā)育期參加細胞的生長，在成熟期參與細胞代謝，而到老年期〔11〕，往往是TOR信號通路的過度激活，TOR蛋白活性持續(xù)維持于高水平，將導致蛋白質合成過度，蓄積錯誤折疊的蛋白質等；細胞異常增殖，導致動脈粥樣硬化等疾?。患毎δ軗p害，導致胰島素耐受引起的糖尿??；誘發(fā)細胞衰老，對鄰近細胞產生毒性；而TOR蛋白的高活性又會抑制細胞自噬，從而使得細胞無法清除異常蛋白質及細胞器，最終導致機體衰老與多種老年相關性疾病。若TOR蛋白活性降低，將延緩上述進程，從而減緩機體衰老。

通過剔除TOR信號通路的關鍵基因，可以明顯地觀察到突變生物壽命的延長。S6k1可以編碼TOR基底核糖體S6激酶(TOR substrate ribosomal S6 kinase)，S6k1基因敲除后，可以明顯延長小鼠的壽命〔12〕，和TOR一樣，S6激酶同樣可以調節(jié)酵母，線蟲，蒼蠅的壽命。S6k1敲除的小鼠也可以激活AMPK。說明TOR信號通路與生物壽命有直接的關系。

多種因子(胰島素、糖、氨基酸)可激活營養(yǎng)敏感性的TOR信號通路，TOR蛋白與胰島素信號通路相互聯(lián)系。胰島素可在相關蛋白的協(xié)助下激活TOR信號通路，TOR蛋白與胰島素通路為負反饋，TOR信號通路激活后，它可通過S6K途徑耗盡胰島素受體底物，降低細胞對胰島素的敏感性，引起胰島素抵抗。因此，營養(yǎng)過剩引起的TOR蛋白過度活化將導致細胞對胰島素耐受，從而引發(fā)高血糖及糖尿病。二甲雙胍可直接激活AMPK抑制TOR，因此可以恢復胰島素敏感性〔13〕。

近年來研究發(fā)現，CR延長機體壽命的關鍵步驟是通過TOR激酶信號通路實現的。CR可以減少營養(yǎng)攝入以及胰島素水平，從而抑制TOR激活。因此CR和二甲雙胍的抗衰老作用可能是通過抑制TOR信號通路實現的。和CR一樣，雷帕霉素也可以減少脂肪細胞的體積，減輕體重。因此，雷帕霉素抗衰老的機制可能與CR一樣，CR也可以通過激活sirtuins延長壽命，也許sirtuins，AMPK和TOR可以相互連接成一個共同的網絡。

白藜蘆醇可以間接地抑制PI3K/TOR/S6K途徑，SIRT1和TOR可能共同屬于sirtuin/TOR網絡成員，TOR和sirtuins可能存在著某種聯(lián)系，TOR(促衰老途徑)和sirtuins(抗衰老途徑)可能互相中和、抵消。

2.2雷帕霉素抑制炎性衰老 TOR信號通路通過活化NF-κB而參與炎性衰老的過程〔14〕。雷帕霉素在臨床上應用可能有助于抑制機體過度炎癥反應過程，并減輕失控性的過度炎癥反應引起的一系列并發(fā)癥。雷帕霉素可以通過選擇性的部分抑制STAT3的活化，減輕肝肺腎組織中主要炎性介質lFN-γ、TNF-α基因的表達，同時促進IL-10的表達，從而有可能使肝功能得到明顯的改善。雷帕霉素有助于促進IL-10的內源性抗炎效應，在體內外水平均可阻礙MCP-1，IL-6等炎性細胞因子的釋放，從而減輕炎性反應，抑制炎性衰老。

2.3雷帕霉素與年齡相關性疾病 和白藜蘆醇一樣，用雷帕霉素或者TOR抑制劑可以治療嚙齒動物和無脊椎動物模型的年齡相關性疾病。抑制小鼠脂肪組織中的TOR信號通道，可以減少飲食導致的肥胖和代謝綜合征。在動物和細胞模型中，雷帕霉素可以治療神經退行性疾病、心血管疾病和一些類型的腫瘤〔14〕。雷帕霉素可以減少血管壁中膽固醇的累積，防止動物動脈粥樣硬化，減少內膜增厚，可以延緩apoE缺陷導致的高膽固醇小鼠動脈粥樣硬化進展。冠狀動脈粥樣硬化的病人口服雷帕霉素，可以防止植入金屬支架的再狹窄。

和白藜蘆醇相比，有大量的文章表明雷帕霉素或者雷帕霉素類似物在人體中具有免疫抑制和抗腫瘤效果，TOR抑制劑可以防止肥胖、心臟病、神經退行性變等疾病，因此雷帕霉素類似物可能會有更好的臨床應用前景。

3 他汀類

他汀類藥物除降血脂作用之外，還有抗炎、抗氧化、抗動脈硬化、改善內皮功能等作用，因此，其在抗衰老方面可能有一定的作用。下面將簡述他汀類藥物抗衰老的可能機制。

3.1他汀類升高SIRT1表達 給予小鼠腹腔注射鏈脲佐菌素，小鼠動脈內皮出現明顯衰老現象，予口服匹伐他汀后，動脈內膜衰老明顯改善〔15〕，研究提示，其抑制內皮細胞衰老的作用是通過升高內皮細胞SIRT1的表達，同時消除NOS激活增加NO合成來實現。

3.2他汀類延長端粒長度 端粒酶逆轉錄酶(TERT)可以使衰老細胞重新進行有絲分裂，超過細胞分裂次數的極限。TERT可以增加黏附分子的表達，抑制NO合成，TERT的過度表達可以使衰老導致的改變得到逆轉， ROS產物可以影響TERT酶活性，他汀類藥物可以螯合ROS和抑制ROS產物，從而抑制ROS介導的TERT的輸出，提高TERT酶活性，延長細胞端粒長度。因此，他汀類藥物可能通過此途徑抗衰老。

3.3他汀類抑制炎性衰老 動脈粥樣硬化患者口服阿托伐他汀治療后，血漿中CRP、IL-6、TNF-α等促炎因子的濃度明顯下降，其機制可能是ROS可激活炎性細胞釋放促炎因子，而他汀類藥物可通過螯合ROS和抑制ROS產物來下調炎性反應，因此他汀類藥物可以抑制炎性衰老。

4 中 藥

中藥延緩衰老的作用主要通過調節(jié)和增強機體非特異性及特異性免疫功能，顯著消除衰老動物內自由基的增加。下面將簡述單味中藥抗衰老的可能機制及研究進展。

4.1山茱萸 山茱萸及其多糖可提高體外培養(yǎng)的衰老人胚肺成纖維細胞的活力、降低β-半乳糖苷酶、cyclinD1和P16的表達；上調CDK4的表達水平，即山茱萸多糖通過降低p16表達，減少p16對cyclinD-CDK復合物酶活性的抑制，而CDK4水平的增加使Rb磷酸化，后者促使轉錄活化因子E2F釋放，使細胞循環(huán)至S期。除細胞周期調控機制外，山茱萸多糖還可使衰老HDF細胞DNA損傷率顯著降低，并表現出HSP70mRNA表達升高。

山茱萸及其多糖對衰老模型大鼠、小鼠均有抗衰老作用?？赏ㄟ^提高衰老大鼠、小鼠自由基清除能力，抑制蛋白質非酶糖化反應、降低醛糖還原酶活性，減少AGE的生成，發(fā)揮抗衰老作用。而不同山茱萸制備方法的研究表明，各山茱萸制劑均具有提高衰老小鼠腦SOD活性、降低MDA含量和p66shc表達的作用，衰老小鼠高表達的p66shc可在線粒體內通過氧化Cyt C致使活性氧大量產生、通過叉頭轉錄因子家族來調解胞內氧化還原平衡，導致細胞氧化損傷及凋亡。不同劑量山茱萸水提液和納米水提液可明顯降低腦組織p66shc表達水平，上調FoxO蛋白表達，P66shc的減少降低了其與Akt/PKB蛋白介導的叉頭轉錄因子的磷酸化，而FoxO的活化可通過調節(jié)許多靶基因的表達，進而影響DNA損傷修復、細胞凋亡、能量代謝及對抗氧化應激等。山茱萸的這一作用與其上調腦組織中Akt表達有關，實驗結果也表明山茱萸水提液及納米水提液均能顯著提高腦組織Akt表達，進而阻遏定位于線粒體膜間隙的AIF轉位到細胞核，從而抑制細胞凋亡。山茱萸納米水提液和多糖可降低衰老模型大鼠腦脂褐素含量和MAO-B活性，提高大鼠學習記憶能力；山茱萸還可提高衰老模型大鼠血清睪酮水平并能有效上調腦BDNF、TrKB水平，改善學習記憶能力。山茱萸及其多糖的對抗氧化能力的作用，不僅與P66shc-Akt/PKB-叉頭轉錄因子調節(jié)抗氧化能力有關，還與其對作為體內循環(huán)激素的klotho表達的調節(jié)有關，山茱萸可通過上調klotho，通過PI-3K/Akt-FOXO上調Mn-SOD的表達，進而提高機體抗氧化能力，降低蛋白質的非酶糖基化水平，減輕DNA損傷。山茱萸的作用可通過調節(jié)多種蛋白的表達和活性來實現，其所涉及的信號分子也遠遠不止上述所列的幾個，尚有待于進一步更精細的研究來揭示〔16〕。

4.2當歸 在D-半乳糖致小鼠衰老模型中，當歸多糖(ASP)可增強血清和腦組織SOD活力，減少MDA含量，提高GSH-PX(谷胱甘肽過氧化物酶)活性，降低腦細胞凋亡指數，也能改善衰老小鼠學習記憶能力延緩腦組織的衰老，提高胸腺指數，拮抗脾臟的萎縮〔17〕，提示APS具有抗細胞氧化損傷、改善大腦功能、增強免疫功能的作用。

4.3菟絲子 菟絲子多糖能對抗D-半乳糖致衰老模型小鼠腦組織中脂褐素升高及血清、肝、腎組織中MDA升高，并抑制組織中SOD、GSH-PX活力下降，提高紅細胞膜SOD活性，降低血清LPO(過氧化脂質)及肝組織MAO含量，也能改善衰老皮膚的形態(tài)學，因此菟絲子具有清除氧自由基及抗脂質過氧化作用而延緩衰老。

鹽制菟絲子水煎劑使衰老模型小鼠脾淋巴細胞CD4+T細胞上升，CD4+T/CD8+T比值回升，可增加小鼠脾臟、胸腺的重量，提高巨噬細胞吞噬能力，誘導IL-1、IL-2、IL-3的釋放。因此，菟絲子可通過調整T細胞比例，增加白細胞介素分泌，增強老年小鼠免疫能力而達到延緩衰老作用〔18〕。

菟絲子醇提液可提高呼吸鏈復合體I、IV及肝線粒體Mn-SOD活性，減少mtDNA缺失，降低呼吸鏈復合體I、IVCOiv亞基mRNA表達，從而具有細胞線粒體保護作用〔19〕。

衰老大鼠模型P16、p21和cyclinD1(細胞周期蛋白)表達量升高，cyclinE和PCNA表達量下降及DNA拖尾率升高，菟絲子醇提液可使p16、p21和cyclinD1表達量降低，cyclinE和PCNA表達量升高同時減少DNA拖尾率，從而影響細胞周期調控因子的表達及修復DNA損傷，達到抗衰老目的。

4.4黃芪 在衰老小鼠模型中，黃芪多糖能顯著提高血清SOD、過氧化氫酶(CAT)和谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)活力，顯著降低血漿、腦勻漿及肝勻漿中過氧化脂質(LPO)、MDA水平，降低心肌組織脂褐素含量，提高腦線粒體Mn-SOD活性，減少凋亡細胞數量，黃芪總皂苷能降低NO和NOS水平，黃芪提取物還可以通過增加抗氧化酶活性，穩(wěn)定細胞膜，減輕神經細胞損害。因此黃芪可能通過抗氧化作用抗衰老。

黃芪可通過上調病毒性心肌炎小鼠心肌組織bcl-2的基因轉錄，抑制細胞凋亡，減輕心肌損傷，保護心肌細胞，還可以有效減少由H2O2引起的肺泡上皮的凋亡，減少Fas和FasL的表達，延緩細胞衰老。因此黃芪可通過調控衰老基因與細胞凋亡抗衰老。

含黃芪血清的培養(yǎng)基可增加HDFs(二倍體成纖維細胞，常被用作衰老研究的理想微觀模型)細胞SOD活性，減少MDA含量及p16表達，抑制端粒縮短而起到抗衰老作用〔20〕。

4.5淫羊藿 淫羊藿是傳統(tǒng)的補腎中藥，被歷代醫(yī)家推崇為溫補腎陽的代表性藥材。從小蘗科淫羊藿屬植物的莖葉中提取的總黃酮類成分為淫羊藿總黃酮(EF)，現代藥物化學分析揭示EF主要含有淫羊藿苷(ICA)和淫羊藿次苷等，而淫羊藿苷被認定為是其主要活性成分。大量現代藥理學研究表明，ICA具有免疫調節(jié)、抗腫瘤、影響內分泌和保護心血管系統(tǒng)等多種重要的生物活性，是一類藥理效應廣泛的中藥單體。

目前普遍的觀點認為組蛋白去乙?；傅鞍准易錝irtuins具有調控衰老、延長壽限作用，去乙?；鞍酌讣易逵蠸IRT1～SIRT7 7個蛋白，有關衰老的研究大量集中在SIRT1與SIRT6上。隨著研究的進展與深入，有確鑿實驗證據支撐證實可延長高等生物體壽限的酶蛋白為SIRT6，而不是SIRT1。NF-κB信號通路是一個存在于宿主免疫應答體系里的古老而保守信號通路，不僅調控著炎癥反應、氧化應激和基因毒性應激等，也參與了包括凋亡、自體吞噬、組織萎縮等幾種機體自我穩(wěn)態(tài)調節(jié)。隨著研究進展，陸續(xù)發(fā)現SIRT1、SIRT6和Foxos等基因是抑制NF-κB信號通路引發(fā)的炎癥衰老的重要基因。

實驗研究結果表明，ICA對SIRT6的酶活性具有顯著的激活效應，且在極低的藥物濃度下仍對SIRT6有激活作用；ICA能上調老年小鼠組織中SIRT6蛋白表達，抑制NF-κB(p65)蛋白表達及下調下游炎癥細胞因子的產生，揭示ICA延緩炎性衰老的作用機制及干預新靶點與NF-κB信號通路和組蛋白去乙?；窼IRT6密切相關〔21〕。

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