卵巢癌的免疫學(xué)病因研究進(jìn)展

趙雪春 黃海波(廣西腦科醫(yī)院婦產(chǎn)科，柳州 545005)

近年來，隨著對卵巢癌病因認(rèn)識的加深和免疫技術(shù)的發(fā)展，人們對于卵巢癌的發(fā)病過程有了更深刻的了解。許多研究表明，卵巢癌的發(fā)生、發(fā)展與機(jī)體的免疫功能失調(diào)密切相關(guān)，卵巢癌的免疫機(jī)制研究日益受到重視。現(xiàn)將近年來對卵巢癌免疫學(xué)病因的新認(rèn)識綜述如下。

1 卵巢癌與細(xì)胞免疫

免疫細(xì)胞可以說是人體的健康衛(wèi)士，對外來不好的物質(zhì)或自身產(chǎn)生的變異或死亡的細(xì)胞有吞噬作用，始終站在體內(nèi)抗癌的一線上。當(dāng)機(jī)體免疫力下降，免疫細(xì)胞減少不足以吞噬癌細(xì)胞，使得癌細(xì)胞有機(jī)會不斷繁殖生長和轉(zhuǎn)移。

1.1 固有免疫細(xì)胞 主要包括中性粒細(xì)胞、單核吞噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、NK-T細(xì)胞、NK細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞等。固有免疫細(xì)胞主要是發(fā)揮非特異性抗感染效應(yīng)，是機(jī)體在長期進(jìn)化中形成的防御細(xì)胞，能對侵入的病原體迅速產(chǎn)生免疫應(yīng)答，能清除體內(nèi)損傷、衰老或畸變的細(xì)胞［1］。

1.2 巨噬細(xì)胞 巨噬細(xì)胞是一類重要的免疫細(xì)胞，廣泛參與免疫應(yīng)答、免疫效應(yīng)與免疫調(diào)節(jié)。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAM)的浸潤與腫瘤的預(yù)后不良明顯相關(guān)。在腫瘤組織中，TAM浸潤密度越高，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)越呈升高趨勢，這類以CD25為標(biāo)記的Treg細(xì)胞主要司職免疫抑制作用，可抑制CD4和CD8反應(yīng)性T細(xì)胞的活化及增殖，CD25調(diào)節(jié)性淋巴細(xì)胞增多;并通過分泌免疫抑制性細(xì)胞因子(IL-10、IL-4、TGF-β 等)進(jìn)一步降低免疫效能［2，3］。

1.3 T細(xì)胞 T細(xì)胞主要功能是介導(dǎo)細(xì)胞免疫 根據(jù)功能分為幾個(gè)不同亞群，如輔助性T細(xì)胞、殺傷性T細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞。T細(xì)胞的活化需要雙信號的刺激，第一信號來自T細(xì)胞受體(TCR)與抗原肽-MHC復(fù)合物相互作用;第二信號來自抗原提呈細(xì)胞(APC)上的B7家族分子與其在T細(xì)胞上的配體CD28家族分子相結(jié)合產(chǎn)生的協(xié)同刺激信號。只有雙信號共同刺激才能有效地激活T細(xì)胞發(fā)揮相應(yīng)的免疫功能。若缺乏第二信號的輔助功能，T細(xì)胞將處于克隆無能或無應(yīng)答狀態(tài)，無法有效地殺傷腫瘤細(xì)胞，使腫瘤細(xì)胞得以發(fā)生發(fā)展及浸潤轉(zhuǎn)移［4］。激活的CD4+T細(xì)胞分泌兩類截然不同、具有拮抗性質(zhì)的細(xì)胞因子，一是促炎特性的細(xì)胞因子輔助性T細(xì)胞質(zhì)(Th1型)，包括干擾素(IFN-γ)和白細(xì)胞介素(IL-2)。二是抗炎特性的細(xì)胞因子(Th2型)，如IL-4和IL-10。卵巢癌T細(xì)胞免疫功能處于持續(xù)抑制狀態(tài)，并呈現(xiàn)偏向Th2型免疫反應(yīng)的分化，使機(jī)體對病原體的易感性明顯增加，進(jìn)一步促進(jìn)了卵巢癌的發(fā)展。

1.4 自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞) NK細(xì)胞作為一類無須致敏而具有細(xì)胞毒性的淋巴細(xì)胞，在機(jī)體的抗腫瘤發(fā)生中發(fā)揮著重要的免疫監(jiān)視作用。卵巢癌患者外周血NK細(xì)胞活性顯著降低，致腫瘤細(xì)胞廣泛播散，與病變嚴(yán)重程度呈顯著負(fù)相關(guān)。

1.5 B7-H4 B7-H4對T細(xì)胞增殖的抑制作用可能是通過減少其IL-2分泌來實(shí)現(xiàn)，而負(fù)性調(diào)節(jié)T細(xì)胞的活化。機(jī)體抗腫瘤免疫的主力是細(xì)胞免疫，其中以CD4+T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫反應(yīng)為主要方式。卵巢癌的腫瘤相關(guān)T細(xì)胞促使巨噬細(xì)胞分泌IL-6和IL-10。通過自分泌和(或)旁分泌的形式刺激抗原提呈細(xì)胞B7-H4表達(dá)，同時(shí)T細(xì)胞數(shù)目和腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞B7-H4的強(qiáng)度與患者預(yù)后呈負(fù)相關(guān)［4］。

1.6 B淋巴細(xì)胞 主要功能是產(chǎn)生抗體介導(dǎo)體液免疫應(yīng)答和提呈可溶性抗原。IL-6誘導(dǎo)B細(xì)胞增殖、分化，產(chǎn)生抗體。

1.7 紅細(xì)胞 紅細(xì)胞具有許多免疫活性物質(zhì)，在抗腫瘤、抗疾病中有著重要的作用。紅細(xì)胞膜上具有免疫黏附活性的C受體(CR1)，是紅細(xì)胞最重要的免疫物質(zhì)。卵巢癌患者的紅細(xì)胞免疫黏附能力低下，攜帶免疫復(fù)合物至網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬銷毀的能力下降［5］。

1.8 內(nèi)皮細(xì)胞 內(nèi)皮細(xì)胞是一類在炎癥時(shí)高表達(dá)的黏附細(xì)胞，能與血液中單核細(xì)胞及巨噬細(xì)胞表面黏附分子相互作用，介導(dǎo)白細(xì)胞穿過血管壁，引發(fā)炎癥效應(yīng)。而腫瘤細(xì)胞局部的缺氧及炎性狀態(tài)都能吸引內(nèi)皮細(xì)胞定向募集于腫瘤細(xì)胞的表面，通過自身以及巨噬細(xì)胞信號傳導(dǎo)等途徑，其表面受體與VEGF結(jié)合表達(dá)，共同作用于腫瘤細(xì)胞，促血管新生及原有血管修復(fù)重建，使得腫瘤惡性進(jìn)展程度加劇。

1.9 免疫無反應(yīng)性 無反應(yīng)性是一種對抗原的無反應(yīng)狀態(tài)，即T淋巴細(xì)胞對特異性抗原不能產(chǎn)生增殖反應(yīng)或分泌細(xì)胞因子。T淋巴細(xì)胞出現(xiàn)無反應(yīng)可能的機(jī)制是，免疫應(yīng)激引起內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素的釋放，造成大量淋巴細(xì)胞和胃腸道上皮細(xì)胞的凋亡，從而觸發(fā)T細(xì)胞無反應(yīng)性或抗炎細(xì)胞因子產(chǎn)生，損害機(jī)體對抗原的反應(yīng)。

1.10 免疫細(xì)胞的凋亡 有資料證實(shí)，卵巢癌可造成嚴(yán)重的、進(jìn)行性和凋亡介導(dǎo)的免疫細(xì)胞丟失。盡管CD8+T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞或巨噬細(xì)胞沒有損失，但卵巢癌能顯著降低B細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞和濾泡樣樹突狀細(xì)胞的水平［2］。淋巴細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞(DC)的缺失尤為重要，B細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞和DC的缺失能減少抗體的產(chǎn)生、下調(diào)巨噬細(xì)胞激活和抗原提呈能力。凋亡T淋巴細(xì)胞與外周血單核細(xì)胞相作用時(shí)，單核細(xì)胞產(chǎn)生抗炎細(xì)胞因子水平顯著增加而促炎細(xì)胞因子的生成明顯減少，提示凋亡的淋巴細(xì)胞影響了機(jī)體促炎和抗炎反應(yīng)平衡，嚴(yán)重?fù)p害了機(jī)體免疫系統(tǒng)對病原體的反應(yīng)能力。

1.11 免疫細(xì)胞功能的改變 DC是最重要的抗原提呈細(xì)胞，在連接宿主對微生物的固有性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。卵巢癌時(shí)，循環(huán)中單核細(xì)胞和DC發(fā)生持續(xù)性功能失活，除了外周血DC數(shù)目減少外，抗原提呈細(xì)胞的功能性受損也將造成機(jī)體防御能力的削弱。卵巢癌癥早期，血中DC的減少程度與疾病嚴(yán)重性、病死率上升密切相關(guān)。卵巢癌能引起骨髓、脾臟和淋巴結(jié)Gr-1+CD11b+細(xì)胞大量擴(kuò)增，并表達(dá)IL-10和其他細(xì)胞因子。Gr-1+細(xì)胞的擴(kuò)增是通過IFN-γ的抑制作用，使CD8+T細(xì)胞耐受，引起卵巢癌時(shí)機(jī)體免疫反應(yīng)向Th2功能性分化，從而介導(dǎo)免疫應(yīng)答低下［5］。

2 卵巢癌與細(xì)胞因子

細(xì)胞因子:是由免疫原、絲裂原或其他因子刺激細(xì)胞所產(chǎn)生的低分子量可溶性蛋白質(zhì)，為生物信息分子，具有調(diào)節(jié)固有免疫和適應(yīng)性免疫應(yīng)答，促進(jìn)造血，以及刺激細(xì)胞活化、增殖和分化等功能。

2.1 單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1) 卵巢癌患者腹腔液及異位病灶組織中MCP-L的含量增加，它可通過募集并激活外周血單核細(xì)胞進(jìn)入腹腔，導(dǎo)致腹腔液中巨噬細(xì)胞的數(shù)量及活性增加，參與卵巢癌的發(fā)病過程。

2.2 白細(xì)胞介素 白細(xì)胞介素(IL)在腫瘤細(xì)胞的增生及惡性進(jìn)展過程中起反向抑制的調(diào)節(jié)作用，IL在抗腫瘤機(jī)制中起的作用還與其本身能誘導(dǎo)一氧化氮(NO)的產(chǎn)生有關(guān)。IL-8作為腫瘤細(xì)胞自分泌的生長因子誘導(dǎo)自身增殖，促進(jìn)腫瘤的生長，促使白細(xì)胞趨化進(jìn)入腫瘤組織并引起內(nèi)皮細(xì)胞增殖形成血管，從而加速腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。IL-8可能通過膠原酶Ⅳ的活性表達(dá)黏附分子等途徑促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。

2.3 表皮生長因子受體(EGFR)是重要的細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路蛋白 EGFR及其下游信號通路蛋白可引起細(xì)胞核內(nèi)一系列靶基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯，促進(jìn)癌細(xì)胞生長，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的表型，與腫瘤細(xì)胞的增殖、生長和轉(zhuǎn)移等密切相關(guān)。因此，阻斷這一信號通路對腫瘤的治療起重要作用［6］。

2.4 吲哚胺 2，3-二氧酶 吲哚胺 2，3-二氧酶(IDO)抑制TIL細(xì)胞和NK細(xì)胞對腫瘤組織的滲入作用，提示IDO在體內(nèi)對卵巢癌的促進(jìn)作用是通過抑制機(jī)體抗腫瘤免疫實(shí)現(xiàn)的。IDO在腫瘤細(xì)胞和腫瘤引流淋巴結(jié)樹突狀細(xì)胞中的表達(dá)導(dǎo)致腫瘤對機(jī)體免疫系統(tǒng)耐受，發(fā)生免疫逃逸［7］。

2.5 免疫球蛋白超家族 癌胚抗原(CEA)存在于胚胎、胃腸黏膜上皮與一些惡性組織的細(xì)胞表面。甲胎蛋白(AFP)不僅是原發(fā)性肝癌的較為敏感的腫瘤標(biāo)志物，而且對生殖系統(tǒng)的惡性腫瘤也有一定的診斷價(jià)值。糖類抗原CA125是一種卵巢相關(guān)抗原，CA125的升高水平與卵巢癌的惡性程度有明顯的相關(guān)性，對卵巢癌的診斷具有重要的作用［8］。

2.6 附睪上皮分泌蛋白4 附睪上皮分泌蛋白4(HE4)在卵巢惡性腫瘤中表達(dá)上調(diào)，在癌組織中HE4的mRNA表達(dá)亦很高，并且在卵巢癌的早期組織中表達(dá)有上升的趨勢。HE4是卵巢癌的相關(guān)基因，可以作為一種有效的卵巢腫瘤標(biāo)志物，HE4基因的啟動(dòng)子對卵巢癌的靶向性基因治療起主要的作用。

2.7 發(fā)育及DNA損傷反應(yīng)調(diào)節(jié)基因1(REDD1)REDD1可能通過影響mTOR活動(dòng)從而涉及缺氧依賴的腫瘤抑制途徑。REED1通過促進(jìn)增殖，上調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2和Bc1-xL等的表達(dá)，抑制細(xì)胞的凋亡活性，從而涉及卵巢癌的發(fā)生［9］。

2.8 血清鐵蛋白(SF) 卵巢癌患者SF水平較卵巢良性腫瘤和正?；颊呙黠@增高。這是因?yàn)槟[瘤細(xì)胞具有較強(qiáng)的合成SF異構(gòu)體的能力，當(dāng)機(jī)體發(fā)生惡性腫瘤時(shí)，癌細(xì)胞迅速作擴(kuò)增，引起組織細(xì)胞壞死，導(dǎo)致網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)細(xì)胞增生活躍，誘導(dǎo)SF合成增高，而且SF增高的水平與惡性腫瘤的部位、大小和性質(zhì)等因素有關(guān)，與腫瘤病變進(jìn)展有關(guān)［10］。

2.9 溶血磷脂酸(LPA) LPA可刺激體內(nèi)外卵巢癌細(xì)胞的生長及增殖，尤其是與卵巢惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。LPA能增加卵巢癌細(xì)胞的增殖能力;卵巢上皮癌患者血漿LPA水平與腫瘤的進(jìn)展有相關(guān)，與卵巢癌的生長、浸潤和轉(zhuǎn)移過程相關(guān)［11］。

2.10 堿性成纖維細(xì)胞生長因子(b-FGF) 具有促進(jìn)腫瘤血管生成和細(xì)胞增殖，抑制腫瘤細(xì)胞凋亡等活性，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展［12］，與腫瘤的生物學(xué)行為、治療的敏感性等因素密切相關(guān)［13］。它能較客觀地反映卵巢腫瘤的惡性程度，并與腫瘤的血管形成密切相關(guān)［14］。

2.11 轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β) 是一種多功能蛋白質(zhì)，參與分化、細(xì)胞凋亡及免疫調(diào)節(jié)多種細(xì)胞的生長，TGF-β1是TGF-β的主要存在形式，可與相應(yīng)受體結(jié)合后阻止c-myc基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，抑制腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞增殖［15］。TGF伴隨腫瘤的發(fā)展，腫瘤細(xì)胞自分泌大量TGF因子，這些因子在腫瘤進(jìn)展、浸潤及轉(zhuǎn)移等方面起重要作用［16］。

2.12 骨橋蛋白 骨橋蛋白是在骨基質(zhì)中發(fā)現(xiàn)的分泌型鈣結(jié)合磷酸化糖蛋白。骨橋蛋白同卵巢惡性腫瘤的分期、分化、有無轉(zhuǎn)移及患者生存期等因素密切相關(guān)［17］。

2.13 E-cad E-cad是多種腫瘤侵襲及轉(zhuǎn)移的抑制因素 E-cad基因表達(dá)的恢復(fù)有助于調(diào)節(jié)細(xì)胞的黏附能力，抑制癌細(xì)胞的種植轉(zhuǎn)移，對卵巢癌的增殖、轉(zhuǎn)移起到了重要的抑制作用［18］。E-cad在晚期低分化卵巢癌中的表達(dá)明顯低于早期高分化卵巢癌，且E-cad和DNMT1的表達(dá)與上皮性卵巢癌的惡性程度有關(guān)［19］。

2.14 上皮型鈣黏連蛋白(E-鈣黏連蛋白，E-cadherin) E-cadherin參與了多種腫瘤的發(fā)生［20］，在腫瘤的早期發(fā)生、浸潤和轉(zhuǎn)移中均起著重要作用，其表達(dá)與卵巢癌的浸潤和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。血清可溶性E-鈣黏連蛋白(sEC)高表達(dá)與多種惡性腫瘤預(yù)后相關(guān)［20］。E-cadherin在卵巢癌原發(fā)灶的表達(dá)分別和卵巢癌的分化和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，在卵巢癌原發(fā)灶的表達(dá)均低于轉(zhuǎn)移灶［21］。血清sEC的表達(dá)濃度與卵巢癌的國際婦產(chǎn)科協(xié)會(FIGO)分期呈正相關(guān)，高分期的卵巢癌患者血清sEC的表達(dá)濃度顯著升高［22］。

2.15 癌干細(xì)胞(CSC)能自我更新、多樣分化、擴(kuò)增、促進(jìn)腫瘤生長［23］。卵巢癌CSC細(xì)胞表面標(biāo)記CD44是細(xì)胞外基質(zhì)黏附性分子，CD44在淋巴細(xì)胞歸巢、細(xì)胞基質(zhì)黏附、存活、血管生成、細(xì)胞增殖分化、死亡和遷移過程中作用重大［24］。

2.16 表皮生長因子 表皮生長因子受體在70%的癌癥患者中過度表達(dá)，這可能與許多腫瘤的發(fā)生發(fā)展及抗藥有關(guān)。生長因子受體作用機(jī)制是通過激活細(xì)胞內(nèi)的酪氨酸激酶影響細(xì)胞的生長和分化。

2.17 腫瘤壞死因子(TNF) TNF促進(jìn)T細(xì)胞主要組織相容性復(fù)合物Ⅰ類抗原(MHCⅠ)的表達(dá)，而腫瘤細(xì)胞中常有MHCⅠ的缺乏，使腫瘤細(xì)胞內(nèi)抗原無法提呈，導(dǎo)致CD8細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)無法識別，殺傷腫瘤細(xì)胞。TNF的放大信號作用恰恰能彌補(bǔ)抗原表達(dá)的缺失，增強(qiáng)CD8細(xì)胞對腫瘤殺傷的能力。TNF可引起卵巢表面上皮細(xì)胞生長，降低卵巢癌細(xì)胞生長，可使約40%的腫瘤MHCⅠ、腫瘤抗原提呈蛋白表達(dá)增強(qiáng)。TNF在卵巢癌病人的發(fā)病機(jī)理和病理損傷過程中起了舉足輕重的作用，是患者的腫瘤導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)激活巨噬細(xì)胞的結(jié)果［25］。

2.18 血管內(nèi)皮生長因子(VEGF) VEGF參與了卵巢癌的發(fā)生和發(fā)展過程，與卵巢癌的診斷、治療和預(yù)后密切相關(guān)。VEGF在卵巢癌中的功能主要是促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的變形、移動(dòng)，使其進(jìn)入膠原，形成新生血管;使微靜脈、小靜脈的通透性增加，有利于蛋白質(zhì)大分子外滲，形成纖維蛋白原，支持內(nèi)皮細(xì)胞的生長。此外，VEGF還能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的移動(dòng)，有利于血管形成，有利于腫瘤細(xì)胞的脫落，促進(jìn)卵巢癌的腹腔轉(zhuǎn)移。VEGF能有效控制血管生成因子對淋巴管的刺激增生作用，降低淋巴管的生成速度，改善卵巢癌的預(yù)后［25］。

2.19 Fas(c/Apo-1) Fas(c/Apo-1)是腫瘤壞死因子(TNF)-神經(jīng)生長因子(NGF)受體超家族成員，在調(diào)控細(xì)胞凋亡方面起重要作用。膜型Fas(mFas)接受凋亡信號，是啟動(dòng)細(xì)胞凋亡的開關(guān)，誘發(fā)腫瘤細(xì)胞的凋亡;無跨膜部分可中和細(xì)胞外周的FasL，抑制腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡，從而使癌細(xì)胞獲得免疫逃避能力，促使其不斷生長。可溶型Fas(sFas)基因在各類卵巢腫瘤組織中均有高頻表達(dá)，并且具有可以分泌到體液中的特點(diǎn)，故sFas可作為卵巢腫瘤檢測和預(yù)后監(jiān)測的一個(gè)候選基因［26］。

2.20 間皮素 間皮素在正常組織中幾乎不表達(dá)，但是當(dāng)機(jī)體發(fā)生癌變時(shí)，其含量會大大增加，在惡性間皮瘤、卵巢癌和胰腺癌等惡性腫瘤中呈高表達(dá)，故間皮素具有監(jiān)測某些腫瘤的作用。

2.21 腫瘤特異性生長因子 腫瘤特異性生長因子在腫瘤形成的早期就會表現(xiàn)出高濃度。能有助于早期診斷卵巢癌，早期評估病情嚴(yán)重程度，監(jiān)測病情進(jìn)展情況和預(yù)測遠(yuǎn)期療效等，是診斷卵巢癌的重要檢測指標(biāo)。

2.22 卵泡抑素(FS) FS與激活素共同存在、共同表達(dá)構(gòu)成一個(gè)維持卵巢正常生長的平衡系統(tǒng)，調(diào)控卵巢排卵和卵巢損傷上皮的修復(fù)與細(xì)胞增殖，其中一項(xiàng)的過度表達(dá)或另一項(xiàng)的減少引起的激活素-FS系統(tǒng)的失衡，伴隨卵巢生理過程的失調(diào)和腫瘤的發(fā)生［27-29］。

3 卵巢癌與腫瘤微環(huán)境

腫瘤微環(huán)境是一個(gè)由腫瘤細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞、細(xì)胞因子、免疫細(xì)胞等共同構(gòu)成的腫瘤局部的病理環(huán)境，具有組織缺氧、酸中毒、間質(zhì)高壓等特點(diǎn)。惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展以及轉(zhuǎn)移、預(yù)后都與腫瘤細(xì)胞的內(nèi)外環(huán)境因素有著密切關(guān)聯(lián)。由于腫瘤細(xì)胞周圍存在局部缺氧環(huán)境，因此腫瘤細(xì)胞需要通過基因表達(dá)的改變，如上調(diào)缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)激活細(xì)胞增殖，促進(jìn)血管新生和下調(diào)細(xì)胞凋亡水平適應(yīng)整個(gè)腫瘤微環(huán)境的變化，使其在缺氧條件下能繼續(xù)存活甚至進(jìn)行增殖［30］。

總之，免疫機(jī)制在卵巢癌的發(fā)生發(fā)展各環(huán)節(jié)起著重要的作用。卵巢癌出現(xiàn)一系列的免疫功能紊亂，包括免疫監(jiān)視、抗原提呈細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞的廣泛性功能失調(diào)、各種免疫活性細(xì)胞分泌物的增高、免疫細(xì)胞凋亡、促炎/抗炎細(xì)胞因子平衡破壞、單核細(xì)胞失活及巨噬細(xì)胞噬菌作用減弱等，造成宿主對微生物及其毒素的反應(yīng)發(fā)生異常改變，免疫異常對卵巢癌的種植、黏附、增生具有直接或間接作用，從而誘發(fā)卵巢癌的不斷發(fā)展與惡化。

［1］謝 蘭，林 麗，岳 軍.304例重度子癇前期患者終止妊娠時(shí)機(jī)和妊娠結(jié)局分析［J］.四川醫(yī)學(xué)，2012，33(7):1147-1149.

［2］Hoechst B，Ormandy LA，Ballmaier M，et al.A new population of myeloid-derived suppressor cells in hepatocel:lular carcinoma patients induces CIM CD25 Foxp3 T cells［J］.Gastroenterology，2008，135(1):234-243.

［3］Lesokhin AM，Hohl TM，Kitano S，et al.MonocyticCCR2 myeloidderived suppressor cells promote immune escape by limiting activated CD8 T-cell infiltration into the tumor microenvironment［J］.Cancer Res，2012，72(4):876-886.

［4］馬 哲，張 虹.B7-H4蛋白在上皮性卵巢癌中的研究進(jìn)展［J］.實(shí)用臨床醫(yī)學(xué)，2012，13(4):153-156.

［5］Yokoyama I，Waxman F.Differential susceptibility of immunecomplexs to release from the erythrocyte CR，receptor by factort［J］.Mol Immunol，1994，31(4):227.

［6］李 毅，許明芳，顧咸慶，等.多腫瘤標(biāo)志物蛋白芯片檢測中鐵蛋白在惡性腫瘤中的診斷價(jià)值［J］.重慶醫(yī)學(xué)，2012，41(19):1355-1358.

［7］王紹佳，楊宏英.IDO在卵巢惡性腫瘤中的研究進(jìn)展［J］.中外醫(yī)學(xué)研究，2012，10(25):153-155.

［8］龔天美.血清HE4、CA125、TSFA檢測在卵巢癌診斷中的價(jià)值［J］.中國醫(yī)藥指南，2012，10(26):531-532.

［9］Chang B，Liu G，Yang G，et al.REDD1 is required for RAS.media ted transformation of human ovarian epithelial cells［J］.Cell Cycle，2009，8(5):780-786.

［10］吳衛(wèi)元，楊永青.鐵蛋白增高對機(jī)體的不利影響［J］.中國血液流變學(xué)雜志，2011，21(3):517-519.

［11］龐秋霞，張建紅，米志寬，等.卵巢腫瘤患者血漿溶血磷脂酸測定及臨床意義［J］.延安大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)科學(xué)版)，2012，10(2):4-6.

［12］Kottakis F，Polytarchou C，F(xiàn)oltopoulou P，et al.FGF-2 regulates cell proliferation，migration，and angiogenesis through an NDY1/KDM2B-mir-101-EZH2 pathway［J］.Molecular Cell，2011，43:285-298.

［13］Sharon EJ，Jonathan B，Chen XQ，et al.Polymorphisms in the FGF2 gene and risk of serous ovarian cancer:results from the Ovarian Cancer Association consortium［J］.Twin Res Hum Genet，2009，12(3):269-275.

［14］李小飛，張 帆，顧 倩，等.卵巢交界性腫瘤中b-FGF的表達(dá)及其與微血管密度的關(guān)系［J］.皖南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2012，31(4):284-286.

［15］Ponzo MG，Lesurf R，Petkiewicz S，et al.Met induces mammary tunor8 with diverse histologies and is associated with poor outcome andhuman basal breast cancer［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2009，106(31):12903-12908.

［16］楊 曙，王希成，莫?jiǎng)P嵐，等.卵巢癌中轉(zhuǎn)化生長因子及其受體表達(dá)與病理特征的關(guān)系［J］.臨床醫(yī)學(xué)工程，2012，19(9):1467-1469.

［17］譚同煥.骨橋蛋白在卵巢癌、宮頸癌及子宮內(nèi)膜癌組織中的表達(dá)研究［J］.醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報(bào)，2012，25(9):1002-1004.

［18］胡 燕，朱燕文，張文輝，等.卵巢上皮性腫瘤患者術(shù)前檢測血清sE-CAD的臨床意義及其與CA125的相關(guān)性研究附77例報(bào)告［J］.天津醫(yī)藥，2012，40(6):583-584.

［19］曲梵梵，高 媛，李 娜.卵巢上皮性癌組織中E鈣黏素基因啟動(dòng)子區(qū)甲基化及其表達(dá)［J］.中華婦產(chǎn)科雜志，2008，43(9):708-710.

［20］樊冬梅，史惠蓉，陳志敏，等.TGF-β1和E-cadherin在卵巢癌原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶組織中的表達(dá)與意義［J］.南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2010，30(6):1355-1358.

［21］胡燕，朱燕文，張文輝，等.卵巢上皮性腫瘤患者術(shù)前檢測血清sE-CAD的臨床意義及其與CA125的相關(guān)性研究附77例報(bào)告［J］.新醫(yī)學(xué)，2010，41(2):101-103.

［22］李燦宇，申愛榮，張自森，等.檢測血清可溶性E-鈣粘連蛋白在卵巢癌手術(shù)前后的表達(dá)及其意義［J］.河南外科學(xué)雜志，2012，18(5):6-7.

［23］許靜靜，杜涌瑞，張秋月 et al.抗CD44 mAb A3D8對卵巢癌球形體形成細(xì)胞增殖和凋亡的影響［J］.天津醫(yī)藥，2012，40(7):641-644.

［24］Hertweck MK，Erdfelderf，Kreuzer，KA et al.CD44 in hematological neoplasias［J］.Ann Hematol，2011，90(5):493-508.

［25］楊春秋.血管內(nèi)皮生長因子在卵巢癌組織中的表達(dá)及臨床意義［J］.中國實(shí)用醫(yī)藥，2012，7(29):54-55.

［26］王 敏，郭 麗.卵巢癌患者體內(nèi)可溶型Fas水平測定及其免疫診斷學(xué)意義［J］.中華醫(yī)學(xué)研究與實(shí)踐，2004，2(5):4-5.

［27］陳芳芳，任 平，于 宏，等.血清FS及CA125用于卵巢癌診斷的比較研究［J］.中國實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)，2012，16(8):1411-1413.

［28］Do TV，Kubba LA，Antenos M，等 .The role of activin A and Akt/GSK signaling in ovarian tumor biology［J］.Endocrinology，2008，149(8):3809.

［29］Mabuchi Y，Yamoto M，Minami S，et al.Immunohistochemical localiz-ation of inhibin and activin subunits，activin receptors and Smads in ovarian endometriosis［J］.Int J Mol Med，2010，25(1):17.

［30］季 芳，狄 文.腫瘤微環(huán)境影響卵巢癌生物學(xué)行為的研究進(jìn)展［J］.國際婦產(chǎn)科學(xué)雜志，2012，39(4):352-355.