中縫背核5-HT在創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙發(fā)病機(jī)制中的研究

關(guān)雅迪韓 芳*

（1 中國(guó)醫(yī)科大學(xué)七年制，遼寧 沈陽(yáng) 110001；2 中國(guó)醫(yī)科大學(xué)組織與胚胎學(xué)教研室，遼寧 沈陽(yáng) 110001）

中縫背核5-HT在創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙發(fā)病機(jī)制中的研究

關(guān)雅迪1韓 芳2*

（1 中國(guó)醫(yī)科大學(xué)七年制，遼寧 沈陽(yáng) 110001；2 中國(guó)醫(yī)科大學(xué)組織與胚胎學(xué)教研室，遼寧 沈陽(yáng) 110001）

中縫背核是位于腦干正中縫兩側(cè)的中縫核細(xì)胞群中的一員，其存在多種神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽，參與多種生理活動(dòng)。本文主要敘述中縫背核中的5-羥色胺及其相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽在中縫背核神經(jīng)精神調(diào)節(jié)中的主要作用機(jī)制，及在創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙發(fā)病機(jī)制中的作用。

中縫背核；創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙；5-羥色胺

1 中縫背核的解剖與投射

中縫核是位于腦干正中縫兩側(cè)的細(xì)胞群，包括中縫隱核、中縫蒼白核、中縫大核、中縫背核、中縫腦橋核、尾側(cè)線形核、中間線形核和嘴側(cè)線形核。其中的中縫背核（dorsal raphe nucleus，DRN）位于腦橋上端至中腦上下丘之間的中縫背側(cè)區(qū)，分為腹側(cè)部、外側(cè)部和背側(cè)部。中縫背核能夠接收到上位腦、脊髓、內(nèi)臟及軀體發(fā)出的纖維投射，也擁有向上位腦發(fā)出的上行投射和向脊髓發(fā)出的下行投射系統(tǒng)。中縫背核的5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）纖維主要投射到前額皮質(zhì)的外側(cè)部、杏仁核、海馬等處[1]。中縫背核腦啡肽能纖維向前腦投射，乙酰膽堿能纖維向下丘腦外側(cè)核投射，下行纖維主要投射到孤束核、藍(lán)斑和腦橋及延髓的網(wǎng)狀核、三叉神經(jīng)核及面神經(jīng)核[2]。多種神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽存在于中縫背核之內(nèi)，包括5-羥色胺、γ-氨基丁酸、谷氨酸、多巴胺、去甲腎上腺素、一氧化氮合成酶等[3]。

中縫背核廣泛地參與生理活動(dòng)，例如：鎮(zhèn)痛效應(yīng)、學(xué)習(xí)記憶、神經(jīng)精神調(diào)節(jié)、胃腸運(yùn)動(dòng)等。其中5-HT系統(tǒng)在中縫背核功能中起到重要作用。老鼠的中縫背核幾乎擁有總5-HT的50%，是含有5-HT神經(jīng)元最多的腦干核團(tuán)[4]。5-HT是一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)，參與情緒，食欲，睡眠的調(diào)節(jié)，與認(rèn)知功能、記憶和學(xué)習(xí)有關(guān)，與多種精神疾病的發(fā)生相關(guān)，包括抑郁癥，情感障礙等。5-HT的代謝，受體、轉(zhuǎn)運(yùn)等方面的異常以及血清素基因多態(tài)性都是導(dǎo)致精神疾病的原因[5]。

現(xiàn)在已確定的5-HT受體亞型至少有14種，其中5-HT1A、5-HT2、5-HT3在精神疾病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。5-HT1A受體分為神經(jīng)元前突觸自身受體和神經(jīng)元后突觸受體，神經(jīng)元前突觸的自身受體分布于腦干中縫核5-HT神經(jīng)元上，減少血清素神經(jīng)元的放電頻率，神經(jīng)元后突觸受體分布在在海馬，大腦皮質(zhì)和丘腦涉及情緒的區(qū)域[6]。試驗(yàn)表明5-HT1A受體基因敲除的小鼠易出現(xiàn)焦慮的行為。5-HT1A受體轉(zhuǎn)基因小鼠的海馬和紋狀體處5-HT值升高，焦慮樣行為降低[7]。這些發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了5-HT1A受體在調(diào)節(jié)焦慮樣行為的動(dòng)態(tài)平衡中的關(guān)鍵作用。

中縫背核5-HT神經(jīng)元發(fā)出軸突主要投射到海馬及前額皮質(zhì)的扣帶，前緣和下邊緣皮質(zhì)區(qū)域。海馬是5-HT以及所有邊緣系統(tǒng)主要投射目標(biāo)。中縫核發(fā)出的5-HT系統(tǒng)主要支配海馬的CA1、CA3區(qū)和齒狀回門(mén)區(qū)的腔隙分子層。這三個(gè)亞區(qū)主要與認(rèn)知，情緒和食物攝取相關(guān)。在大鼠腦部5-HT軸突分布密度最高的是CA3區(qū)，齒狀回和CA1區(qū)則分布較低[8]。因?yàn)閹缀跛?-HT受體亞型都能在海馬中發(fā)育和表達(dá)，所以5-HT系統(tǒng)對(duì)海馬的調(diào)控是多樣的。而前額皮質(zhì)能夠緊密連接皮層和皮層下結(jié)構(gòu)，完成由上而下的高級(jí)任務(wù)，參與學(xué)習(xí)、記憶、分類(lèi)及認(rèn)知等活動(dòng)[9]。因此DRN-5-HT在神經(jīng)精神調(diào)節(jié)方面起到不可或缺的作用。

2 中縫背核與創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙

創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（posttraumatic stress disorder，PTSD），是由于對(duì)創(chuàng)傷、災(zāi)難等記憶的增強(qiáng)或記憶的缺陷，導(dǎo)致為適應(yīng)環(huán)境而限制恐懼感的能力下降的一種精神疾病[10]。現(xiàn)有的研究表明PTSD的發(fā)生機(jī)制主要是皮質(zhì)醇受體功能下降，加壓素能及去甲腎上腺素能系統(tǒng)興奮，以及5-HT能系統(tǒng)的缺陷，尤其是5-HT1A受體使5-HT對(duì)神經(jīng)元活動(dòng)的抑制作用減退。5-HT1A自身受體通過(guò)負(fù)反饋調(diào)節(jié)5-HT能神經(jīng)系統(tǒng)，抑制5-HT的合成、轉(zhuǎn)運(yùn)及釋放[11]。Luo[11]的試驗(yàn)表明 PTSD大鼠的DRN中5-HT1A水平上升，負(fù)反饋抑制5-HT的釋放，使5-HT水平下降。5-HT下行投射可以抑制交感節(jié)前神經(jīng)元的活動(dòng)，抑制傷害性刺激的傳導(dǎo)，參與神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)于精神行為的抑制過(guò)程。5-HT水平的異常使其對(duì)精神行為抑制的作用下降，從而PTSD患者處于持續(xù)恐懼、易激惹及興奮好斗的狀態(tài)[12]。五羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）在國(guó)際上被認(rèn)為是治療PTSD的有效的一線藥物。SSRIs類(lèi)藥物如舍曲林和帕羅西汀已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于臨床治療PTSD[13]。

促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子（corticotropin-releasing factor，CRF）主要從下丘腦的正中隆起釋放，DRN接收的CRF投射大部分來(lái)自下丘腦和杏仁核。嚙齒類(lèi)動(dòng)物體內(nèi)和體外的藥理學(xué)研究均可以證實(shí)CRF對(duì)DRN的影響。向一側(cè)腦室注射CRF降低了DRN神經(jīng)元的放電速率，同時(shí)改變了CRF投射區(qū)域5-HT的釋放[14]。CRF受體分為受體CRF1和CRF2，主要分布于海馬腦區(qū)和中縫背核，在大多數(shù)的腦區(qū)CRF1受體占主導(dǎo)地位，但在DRN處CRF2受體相對(duì)高表達(dá)[15]。低劑量CRF時(shí)CRF1受體占主導(dǎo)，抑制DRN-5-HT系統(tǒng)活動(dòng)，相反，高劑量CRF或激動(dòng)CRF2受體時(shí)，DRN-5-HT系統(tǒng)受到激活。兩種受體以相互影響相互拮抗的方式動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)DRN-5-HT系統(tǒng)。當(dāng)機(jī)體受到創(chuàng)傷應(yīng)激時(shí)這種平衡被打破，DRN-5-HT發(fā)生異常，從而引發(fā) PTSD。CRF1受體激活有助于啟動(dòng)和鞏固創(chuàng)傷性應(yīng)激導(dǎo)致的焦慮效應(yīng)。一直以來(lái)的研究表明使用CRF1受體阻滯劑或CRF1受體基因缺失時(shí)機(jī)體的防御性行為減少，并且生理應(yīng)激反應(yīng)減弱[16]。在中縫背核中存在細(xì)胞內(nèi)糖皮質(zhì)素受體（glucocorticoid receptor，GR），GR在依賴(lài)中縫背核5-HT1A受體調(diào)節(jié)5-HT神經(jīng)元活動(dòng)的過(guò)程中抑制了高水平的皮質(zhì)醇產(chǎn)生。用皮質(zhì)醇體外預(yù)處理除腎上腺大鼠能顯著減少8-OH-DPAT（5-HT1A受體激動(dòng)劑）對(duì)5-HT細(xì)胞放電的抑制作用，而GR拮抗劑能夠降低皮質(zhì)醇的這種效果[17]。Wang[18]的試驗(yàn)給予PTSD大鼠5-HT1A受體拮抗劑WAY100635后GR和CRF表達(dá)減少，而5-HT1A受體激活使GR和CRF表達(dá)上調(diào)，并誘導(dǎo)HPA軸功能障礙。

[1] 延鵬翔,郭連魁.大鼠腦干中縫核群向額前皮質(zhì)的傳入投射-HRP法研究[J].神經(jīng)解剖學(xué)雜志,1995,11(1):56-60.

[2] 謝玉豐.中縫核的細(xì)胞學(xué)構(gòu)筑和纖維聯(lián)系[J].菏澤醫(yī)專(zhuān)學(xué)報(bào), 2000,12(4):82-84.

[3] Waselus M,Valentino RJ,Van Bockstaele EJ.Collateralized dorsal raphe nucleus projections: a mechanism for the integration of diverse functions during stress[J].J Chem Neuroanat,2011,41(4):266-280.

[4] Zhang J,Fan Y,Li Y,et al.Chronic social defeat up-regulates expression of the serotonin transporter in rat dorsal raphe nucleus and projection regions in a glucocorticoid- dependent manner[J]. J Neurochem,2012,123(6):1054-106.

[5] Matthews PR,Harrison PJ.Morphometric,immunohistochemic al,and in situ hybridization study of the dorsal raphe nucleus in major depression,bipolar disorder,schizophrenia,and suicide[J].J Affect Disord,2012,137(1/3):125-134.

[6] Limón-Morales O,Soria-Fregozo C,Arteaga-Silva M.Altered expression of 5-HT1A receptors in adult rats induced by neonatal treatment with clomipramine[J].Physiol Behav,2014,124(1):37-44.

[7] Kusserow H,Davies B,H?rtnagl H,et al.Reduced anxiety-related behaviour in transgenic mice overexpressing serotonin 1A receptors[J].Brain Res Mol Brain Res,2004,129(1/2):104-116.

[8] Berumen LC,Rodríguez A,Miledi R.Serotonin Receptors in Hippocampus[J].Sci World J,2012,2012:823493.

[9] Puig MV,Gulledge A.Serotonin and Prefrontal Cortex Function: Neurons,Networks and Circuits[J].Mol Neurobiol,2011,44(3):449-464.

[10] Kaouane N,Porte Y,Vallée M.Glucocorticoids Can Induce PTSD-Like Memory Impairments in Mice[J].Science,2012,335(6075):1510-1513.

[11] LUO FF,HAN F,SHI YX.Changes in 5-HT1A receptor in the dorsal raphe nucleus in a rat model of post-traumatic stress disorder[J].Mol Med Rep,2011,4(5):843-847.

[12] 樊鍵,張桂青.精神創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的神經(jīng)遞質(zhì)水平相關(guān)性[J].中國(guó)健康心理學(xué)雜志,2013,21(8):1121-1123.

[13] Asnis GM,Kohn SR,Henderson M.SSRIs versus Non-SSRIs in Post- traumatic Stress Disorder[J].Drugs,2004,64(4):383-404.

[14] Lamy C,Beck SG.Swim Stress differentially blocks CRF receptor mediated responses in dorsal raphe nucleus[J].Psychon euroendocrinology,2010,35(9):1321-1332.

[15] Valentino RJ.Corticotropin-releasing Factor in the Dorsal Raphe Nucleus:Linking Stress Coping and Addiction[J].Brain Res,2010,1314C:29.

[16] Risbrough VB,Stein MB.Role of Corticotropin Releasing Factor in Anxiety Disorders: A Translational Research Perspective[J]. Horm Behav,2006,50(4):550-561.

[17] Laaris N,Haj-Dahmane S,Hamon M,et al.Glucocorticoid receptor-mediated inhibition by corticosterone of 5-HT1A autoreceptor functioning in the rat dorsal raphe nucleus[J]. Neuropharmacology,1995,34(9):1201-10.

[18] Wang HT,Han F,Shi YX.Activity of the 5-HT1A receptor is involved in the alteration of glucocorticoid receptor in hippocampus and corticotropinreleasing factor in hypothalamus in SPS rats[J].Int J Mol Med,2009,24(2):227-231.

R3

A

1671-8194（2014）22-0071-02

國(guó)家自然科學(xué)基金（No.81171282）

*通訊作者：E-mail： hanfang2000@hotmail.com