急性再生障礙性貧血病因病機(jī)與治法探討＊

陳 樂，包 潔，梅麗君，黃繼勇，陳云琪，范永升

(1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)，杭州 310053;2.蚌埠海天中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，安徽蚌埠 233000)

急性再生障礙性貧血(Acute aplastic anemia，AAA)簡(jiǎn)稱急性再障，是血液系統(tǒng)難治性疾病之一。臨床發(fā)病急、病情重、治療難度大，用一般刺激造血藥及支持療法治療均無效。近年來開展的造血干細(xì)胞移植、強(qiáng)化免疫抑制治療急性再障雖然療效較好，但因技術(shù)條件要求高、醫(yī)療費(fèi)用昂貴難以普遍開展，而中醫(yī)藥為主治療急性再障具有其自身特色。

1 病因病機(jī)認(rèn)識(shí)

本病屬于中醫(yī)“急勞、髓枯、血證、虛損”等范疇，其發(fā)生多因先天稟賦不足，后天失于調(diào)養(yǎng)，或體虛之人，外感六淫邪毒，或五志過極、七情內(nèi)傷，以致精氣內(nèi)奪而積虛成損，積損成勞。其中腎與急性再障的發(fā)病關(guān)系最為密切。腎為先天之本，主骨生髓，藏五臟六腑之精氣，而精能化血，精充則血旺。若稟賦不足，素體虧虛，復(fù)感邪毒直傷骨髓，導(dǎo)致髓虧腎虛精耗，氣血無以復(fù)生，致血枯髓空，四肢百骸失養(yǎng)，急勞遂成。溫毒伏熱傷髓損陰又可導(dǎo)致發(fā)熱、出血等癥。脾為后天之本，氣血生化之源，先天之本需要后天的不斷培育和充養(yǎng)，兩者生理上相互資助和促進(jìn)，病理上亦相互影響。脾胃運(yùn)化失司，則氣血生化乏源;脾虛氣陷，脾不統(tǒng)血，可出現(xiàn)皮膚黏膜紫癜、鼻衄、齒衄、尿血等出血癥狀及全身乏力虛弱的表現(xiàn)?？傊?，本病的病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，以精氣虧損、陰陽失調(diào)、脾腎兩虛為本，以火熱、絡(luò)瘀、邪毒為標(biāo)。

2 論治法則

基于本病病機(jī)特點(diǎn)，臨床上我們審察病機(jī)、治病求本，強(qiáng)調(diào)從以下幾方面論治本病，并在實(shí)踐中總結(jié)積累了一定經(jīng)驗(yàn)。

2.1 治病求本，重在脾腎

急性再生障礙性貧血病位在骨髓，而發(fā)病關(guān)鍵在于腎虛，并與脾虛關(guān)系密切。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為“腎主骨，髓生血”。如《靈樞·癰疽》［3］:“中焦出氣如露，上注奚谷谷，而滲孫絡(luò)，津液和調(diào)，變化而赤為血?！薄端貑枴り庩枒?yīng)象大論》［4］曰:“谿谷屬骨，皆有所起”、“咸生腎，腎生骨髓”，故溪谷又為腎之所司?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》對(duì)腎虛影響造血而致貧血亦有論述。如《素問·脈要精微論》［4］云:“腎脈……其耎而散者，當(dāng)病少血，至令不復(fù)也。”中醫(yī)學(xué)歷來重視脾腎在五臟六腑中的重要作用，如《素問·上古天真論》［4］言:“腎者主水，受五臟六腑之精而藏之?！薄夺t(yī)宗必讀》［5］云:“一有此身，必資谷氣，谷入于胃，灑陳于六腑而氣至，和調(diào)于五臟而血生，而人資之以為生者也，故曰后天之本在脾?！逼⒛I氣虛則五臟皆弱，氣血運(yùn)行、水谷精微代謝及氣機(jī)升降功能皆失其常度，故有“腎為先天之本，生命之根，脾為后天之本，氣血生化之源”一說?？偠灾⒛I虧虛與急性再障的發(fā)病密切相關(guān)。腎為先天之本，脾為后天之本，兩者生理上相互資助和促進(jìn)，病理上亦相互影響。因此，臨床上應(yīng)貫徹從脾腎論治再障原則，健脾益腎應(yīng)是其主要治療法則。

2.2 活血化瘀通絡(luò)，改善造血微環(huán)境

“久病入絡(luò)”、“虛久必瘀”，脾腎氣血兩虧則脈失統(tǒng)養(yǎng)，血行不暢，絡(luò)脈痹阻，久則瘀阻髓海;或陰血虧耗，虛熱內(nèi)生，擾動(dòng)營血，血溢絡(luò)傷，瘀血內(nèi)結(jié)均可引起髓絡(luò)受損。髓絡(luò)瘀阻是急性再生障礙性貧血疾病過程中又一重要病理變化。絡(luò)脈是從經(jīng)脈橫枝別出的像樹枝狀的細(xì)分支，縱橫交錯(cuò)遍布全身，廣泛分布于臟腑組織之間的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)。《靈樞·脈度》曰:“經(jīng)脈為里，支而橫者為絡(luò)，絡(luò)之別者為孫。”孫絡(luò)是絡(luò)脈的最小終末端，為氣血津液交換場(chǎng)所。隨部位不同而名異，在腎名腎絡(luò)，在心名心絡(luò)……而髓絡(luò)即骨髓腔內(nèi)絡(luò)脈。髓絡(luò)是骨髓造血微環(huán)境的重要組成部分。骨髓中造血干細(xì)胞增殖分化一方面取決于造血干細(xì)胞本身功能，又受造血微環(huán)境中營養(yǎng)、氧供應(yīng)和物質(zhì)交換的影響，而后者有賴于髓絡(luò)完成。一旦髓絡(luò)瘀阻必然妨礙造血微環(huán)境中物質(zhì)交換，致造血干細(xì)胞氧和營養(yǎng)的供應(yīng)及代謝物排泄障礙，終將影響和加重造血實(shí)質(zhì)細(xì)胞損傷［6，7］。絡(luò)脈以通為用，絡(luò)脈不通為百病之因?；钛鐾ńj(luò)可以改善骨髓造血微環(huán)境，加速骨髓微環(huán)境的新陳代謝，促進(jìn)造血干細(xì)胞增殖分化，恢復(fù)造血功能。正所謂“瘀血不去，新血不生”。因此，治療中應(yīng)重視活血通絡(luò)藥物的應(yīng)用，健脾補(bǔ)腎為主結(jié)合活血化瘀通絡(luò)中藥的良好臨床療效也為這一判斷提供有力佐證。

2.3 清熱解毒，祛邪以扶正

外感邪毒、直入骨髓是急性再障重要的致病因素。由于急性再障患者白細(xì)胞極低，非特異性免疫功能低下，往往反復(fù)發(fā)生嚴(yán)重感染、發(fā)熱，單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)被激活并釋放前炎性細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子α、干擾素γ等，前炎性細(xì)胞因子可進(jìn)一步激活多形核和內(nèi)皮細(xì)胞等效應(yīng)細(xì)胞，并釋放氧自由基等，導(dǎo)致造血微環(huán)境的損傷。張華梅等［8］報(bào)道再障患者骨髓病理活檢顯示，骨髓組織多有局灶或彌漫性血漿滲出、水腫、出血等嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)。因?yàn)榍把装Y細(xì)胞因子多為造血負(fù)調(diào)控因子，故臨床常見再障患者感染發(fā)熱后血象進(jìn)一步下降，病情加重。清熱解毒中藥不僅有抗菌、抗病毒作用，還有抑制炎癥介質(zhì)的合成和釋放，從而減輕炎癥介質(zhì)對(duì)組織損傷的作用［9］。溫?zé)嵝岸救肜镏眰撬?，耗損陰精，傷營動(dòng)血是急性再障的重要病理環(huán)節(jié)。早期應(yīng)用清熱解毒中藥可減少感染機(jī)會(huì)或減輕感染程度，同時(shí)減輕炎癥介質(zhì)對(duì)骨髓組織的損傷，有利于骨髓造血功能的恢復(fù)。治療過程中雖見患者血象極度低下，虛弱乏力癥狀明顯，也不可一味地溫補(bǔ)以防助邪，應(yīng)用清熱解毒及甘寒清潤藥要時(shí)刻顧護(hù)脾胃，有胃氣則生，無胃氣則死。

2.4 關(guān)注心理因素，及時(shí)疏導(dǎo)

在診治過程中，心理疏導(dǎo)不可忽視，七情若超過機(jī)體生理調(diào)控范圍便成為致病因素。《素問·舉痛論》［4］云:“余知百病生于氣也，怒則氣上，喜則氣緩，悲則氣消，恐則氣下，寒則氣收，炅則氣泄，驚則氣亂，勞則氣耗，思則氣結(jié)?！睔鉃檠獛洠瑲庑袆t血行，氣滯則血瘀。急性再障患者一般病情較重、病程長、預(yù)后差，患者多有憂慮、恐懼、煩躁等情志變化。過激的情志變化不但會(huì)使患者病情加重，也是顱內(nèi)出血的重要誘因。筆者曾經(jīng)診治7例急慢性再障患者，顱內(nèi)大出血前均有情志誘因。因此，應(yīng)重視與患者交流，注意患者心理變化并及時(shí)進(jìn)行心理疏導(dǎo)。

3 典型病案

案1:孫某，女，10歲，2005年元月初因反復(fù)出血3 d到當(dāng)?shù)啬翅t(yī)院就診。查血象三系明顯減低;骨髓檢查有核細(xì)胞增生極度低下，非造血細(xì)胞占83%，巨核細(xì)胞全片未見，血小板極少見，診斷急性再生障礙性貧血，收住院治療。經(jīng)止血、輸注丙種球蛋白、輸血等治療1周，查血象Hb 70 g/L，WBC 0.9×109/L，NEUT%12%，PLT 7 ×109/L，RC 0.15%，要求出院并前往石家莊某醫(yī)院治療，經(jīng)相關(guān)檢查后，仍診斷為急性再生障礙性貧血。中西藥結(jié)合治療約4個(gè)月病情加重，白細(xì)胞和血小板數(shù)量極低，經(jīng)常發(fā)熱、出血，近1個(gè)月依靠輸血維持。2005年5月10日出院來我處就診，癥見患兒面色蒼白、皮下有較多出血紫斑、舌質(zhì)淡、苔薄白、脈細(xì)數(shù)無力、手心熱、納差、二便無異常。查血象 Hb 40 g/L，WBC 0.8×109/L，NEUT%18%，PLT 7 × 109/L，RC 0.1%，西醫(yī)診斷急性再生障礙性貧血，中醫(yī)診斷腎虛血脫(腎陰虛型)，治宜補(bǔ)腎健脾益氣血、活血化瘀通絡(luò)、清熱解毒?；痉?生熟地各12 g，仙靈脾12 g，巴戟天 12 g，菟絲子 15 g，黃芪 20 g，人參 10 g，炒白術(shù)15，當(dāng)歸 12 g，炒白芍 12，丹參 15 g，雞血藤 15 g，仙鶴草30 g，三七 10 g，蒲公英 30 g，連翹 20 g，加玄參、地骨皮等。每日1劑，通玄瀉火湯(麻黃9 g，生石膏50 g，柴胡15 g，甘草9等)3劑，經(jīng)輸注血小板、紅細(xì)胞后，帶藥回家治療?；純褐委煶醢肽昶陂g有多次發(fā)熱，經(jīng)用中藥很快退熱，時(shí)有鼻腔出血，偶有口腔黏膜血皰，但無嚴(yán)重出血。其間血象穩(wěn)定略有回升，僅輸注紅細(xì)胞2次計(jì)400ml，血象雖未明顯升高，但輸血量已明顯減少，其后病情漸趨穩(wěn)定并向好。至2006年6月血象已回升至RBC 4.8×1012/L，Hb 135 g/L，WBC 4.7 ×109/L，PLT 68 ×109/L，改服丸藥鞏固治療。服藥至2007年5月，多次檢查血象均正常，病愈停藥，隨訪至今患者身體健康。

案2:戴某，男，31歲，2002年3月9日初診:其父述患者反復(fù)發(fā)熱1月余，高熱3 d不退，自服退熱片和抗生素?zé)o效。3月4日至醫(yī)院就醫(yī)，體溫39.8℃，血象Hb 93g/L，WBC 0.3×109/L，NEUT%11%，PLT3×109/L，骨髓穿刺未成功，門診治療2 d未退熱，6 d轉(zhuǎn)入上海某醫(yī)院治療。體溫40.2℃，血象 Hb 50 g/L，WBC 0.4×109/L，NEUT%11%，PLT 4×109/L;骨髓象有核細(xì)胞增生極度低下，非造血細(xì)胞占91%，巨核細(xì)胞全片未見，血小板少見，骨髓小粒均為非造血細(xì)胞，診斷為急性再障。經(jīng)系統(tǒng)治療3 d高熱仍未退，輕度便血?；颊卟∏槲Ｖ赜治匆姴∪?，在其父及親屬懇求下接診，治以清熱解毒、涼血止血、活血通絡(luò)、補(bǔ)腎健脾益氣血、標(biāo)本兼顧立法。方藥1:通玄瀉火湯(藥物同上)3劑，每次1劑，水煎煮沸40 min，溫服每2 h 1次，取微汗忌大汗，連服每日可進(jìn)2劑。方藥2:基本方(藥物同上)加白薇12 g，青蒿20 g，柴胡10 g，黃芩12 g，地榆12 g，水牛角絲30 g等，5劑每日1劑;羚羊角粉每次2 g沖服，每日2次。3月15日出院，現(xiàn)體溫38℃，無明顯出血，痔瘡發(fā)炎、痛劇，飲食一般;血象Hb 75 g/L，WBC 1.0×109/L，PLT 33×109/L，上方減白薇、青蒿、柴胡加金蕎麥15 g，5劑用法同前。另取生大黃15 g，野菊花 15 g，紫花地丁 25 g，黃柏 15 g，芒硝 15 g，冰片6 g，5劑每天1劑，水煎取汁加入芒硝、冰片后坐浴，每次20 min，每天2次。3月20日，其父敘述肛周膿腫破潰、痛劇，發(fā)熱39℃，血象Hb 60 g/L，WBC 3.4×109/L，PLT 58×109/L。繼服原方 10劑，用法同前。另取生大黃、野菊花、紫花地丁、黃柏、地榆、連翹等10劑，每天1劑，濃煎藥液外敷，每30 min換1次。3月29日患者熱退，肛周膿腫消退，瘡口收小，病情向好，效不更方，繼續(xù)前法治療。4月9日患者首次隨父來診。其面色紅潤，肛周膿腫愈，余癥尚可。血象升至RBC 4.2×1012/L，Hb 125 g/L，WBC 4.5 ×109/L，PLT 115 ×109/L，RC 1.1%，病情基本痊愈，囑繼服基本方隔日1劑。至2003年1月多次檢查血常規(guī)均正常，湯劑改為丸劑續(xù)服至年底。隨訪10年身體健康。

4 方藥心悟

針對(duì)急性再障關(guān)鍵病機(jī)，筆者以仙靈脾、巴戟天、菟絲子、地黃、女貞子等溫和之品補(bǔ)腎陽、滋腎陰。人參、黃芪補(bǔ)腎氣以達(dá)陽生陰長;人參、黃芪、白術(shù)、當(dāng)歸、仙鶴草等益氣健脾養(yǎng)血;丹參、雞血藤、三七、當(dāng)歸、仙靈脾等活血化瘀通絡(luò);蒲公英、連翹等清熱解毒、消腫散結(jié)，基本方隨證加減治療急性再障取得較好療效。李東垣認(rèn)為蒲公英苦寒，為足少陰腎經(jīng)君藥也，本經(jīng)必用之?！侗静菪戮帯分^:“蒲公英可治胃火，而平諸經(jīng)之火。用藥如用兵，醫(yī)者不但要掌握所用中藥性味歸經(jīng)和功能，還需要熟悉現(xiàn)代中藥藥理學(xué)研究新成果，如人參、黃芪、仙靈脾、巴戟天、補(bǔ)骨脂等有促進(jìn)造血干細(xì)胞增殖分化功能;丹參、雞血藤、三七、當(dāng)歸等能活血通絡(luò)，改善骨髓微循環(huán);蒲公英、連翹、仙靈脾等有抗炎、抗菌及抗病毒作用。對(duì)于功能紊亂的免疫系統(tǒng)，中藥不是強(qiáng)化免疫抑制劑，而是通過溫和的調(diào)節(jié)作用，扶弱抑強(qiáng)以使機(jī)體免疫功能恢復(fù)相對(duì)動(dòng)態(tài)平衡，正所謂“陰平陽秘，精神乃治”。

嚴(yán)重出血和反復(fù)感染發(fā)熱是急性再障治療中的棘手問題，也是其主要死亡原因。而某些清熱解毒中藥不但有抗菌、抗病毒及抗炎作用，還有調(diào)節(jié)免疫和扶正固本作用。對(duì)于白細(xì)胞極低易感染的患者，可常規(guī)選用2～3味清熱解毒中藥，既可以寒溫并用、清補(bǔ)結(jié)合、溫而不燥，又可以避免西醫(yī)臨床長期應(yīng)用大量抗生素引起的菌群失調(diào)或耐藥性。對(duì)于有嚴(yán)重出血征兆者應(yīng)早用重用三七，可減少或減輕出血風(fēng)險(xiǎn)。

5 結(jié)語

再生障礙性貧血病因及發(fā)病機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，其主要病理機(jī)制有造血干細(xì)胞缺損、骨髓造血微環(huán)境損傷、免疫功能紊亂等。同一再障患者可能存在多種病理損害機(jī)制，且發(fā)病個(gè)體差異較大。目前在治療上尚無任何一種西藥可同時(shí)針對(duì)以上3個(gè)病理環(huán)節(jié)發(fā)揮治療作用。而中醫(yī)藥治療急性再障多是利用復(fù)方，在治療上有多途徑、多靶點(diǎn)作用優(yōu)勢(shì)，可同時(shí)針對(duì)多個(gè)病理環(huán)節(jié)發(fā)揮治療作用，通過溫和的調(diào)節(jié)作用，使機(jī)體免疫功能恢復(fù)相對(duì)動(dòng)態(tài)平衡而治愈疾病。

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