瘦素的神經(jīng)保護與促進記憶作用研究進展

程 瑾，胡順安

瘦素在機體眾多生理生化過程中發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用[1]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)存在大量的瘦素及其受體，這是瘦素信號調(diào)節(jié)大腦生理功能的物質(zhì)基礎[2]。目前研究表明，瘦素對海馬功能有調(diào)節(jié)作用[3-4]。瘦素的下游靶點腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)參與下丘腦攝食調(diào)節(jié)[5]，而脂質(zhì)代謝異常與神經(jīng)退行性疾病尤其阿爾茨海默病(AD)相關[6-7]。臨床研究表明，糖尿病患者罹患AD的風險增加，提示內(nèi)分泌疾病與神經(jīng)退行性過程相關[8]。本綜述旨在討論瘦素在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用，主要從神經(jīng)保護作用和促進記憶兩個方面進行闡述。

1 瘦素在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的生理作用

1.1 瘦素調(diào)節(jié)能量平衡及下丘腦神經(jīng)內(nèi)分泌功能 瘦素基因編碼16 kDa的多肽瘦素，瘦素與其受體(Ob-R)結(jié)合介導細胞內(nèi)信號途徑并發(fā)揮生理功能。以往研究表明，Ob-R缺乏小鼠(ob/ob小鼠)易發(fā)展至病態(tài)肥胖和糖尿病，血漿瘦素水平與體脂含量高度相關[9]。Ob-R主要位于下丘腦，參與調(diào)控能量平衡。Ob-R還存在于腦干5-羥色胺(5-HT)能神經(jīng)元，瘦素通過抑制腦干神經(jīng)元5-HT的合成和釋放來調(diào)節(jié)食欲和能量消耗。除了調(diào)節(jié)能量平衡及下丘腦神經(jīng)內(nèi)分泌功能外，瘦素在大腦還有更廣泛的作用。

1.2 瘦素調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性及突觸可塑性 瘦素可激活海馬神經(jīng)元K+通道，調(diào)節(jié)其興奮性。另外，ob/ob小鼠空間學習能力受損。瘦素信號可能影響神經(jīng)元興奮性及突觸可塑性[10]。

黑質(zhì)也存在Ob-R mRNA表達。此外，瘦素還能調(diào)節(jié)中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)[2，11]，對多巴胺能神經(jīng)元的神經(jīng)遞質(zhì)產(chǎn)生影響，如增加酪氨酸羥化酶含量和調(diào)節(jié)多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白活性等[2]。

另外，Ob-R在培養(yǎng)的海馬神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞共表達[12]。瘦素是海馬功能的關鍵調(diào)節(jié)劑，瘦素對海馬谷氨酸受體尤其NMDA和AMPA受體功能有影響，兩者是學習記憶和癲癇等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的重要調(diào)節(jié)因素[13-15]。此外，瘦素還能對抗紅藻氨酸(kainate acid，KA)導致的興奮性神經(jīng)毒性、調(diào)節(jié)突觸可塑性和樹突形態(tài)[13]。

2 瘦素是神經(jīng)保護劑

體外模型研究表明，瘦素對多巴胺能細胞及其他類型的細胞和腦區(qū)都有神經(jīng)保護作用[7，16-17]。因此，瘦素對AD和帕金森病(PD)等神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療有潛在的應用價值。

2.1 瘦素在AD中的作用 AD是一種多因素導致的神經(jīng)退化性疾病，其特點是漸進性神經(jīng)元丟失、膠質(zhì)細胞增生和兩種疾病標志物的積聚：老年斑〔β淀粉樣蛋白(Aβ)聚集〕和神經(jīng)元纖維纏結(jié)(tau蛋白磷酸化)[18-19]。游離脂肪酸、膽固醇、脂蛋白和載脂蛋白E(apo E)等均能促進Aβ形成，以上因素干預可能減緩或限制Aβ形成，瘦素有利于Aβ消除。

瘦素可通過以下方式干擾AD的發(fā)病過程：(1)抑制淀粉樣過程[18]；(2)降低糖原合酶激酶-3β(GSK3β)活性，從而降低tau蛋白磷酸化水平[20]；(3)改善認知功能[7]。首先，瘦素可降低Aβ形成，Aβ是β-和γ-分泌酶連續(xù)裂解淀粉樣前體蛋白(APP)的結(jié)果，瘦素可降低神經(jīng)元β位APP分解酶(BACE)的活性，減少Aβ生成[21]。類似地，瘦素信號可能與apo E基因表達相關，瘦素也可通過apo E依賴性攝取，增強Aβ聚集體的消除。瘦素的以上作用在體外和體內(nèi)轉(zhuǎn)基因AD小鼠模型中均已得到證實[21-22]。瘦素顯著改善AD小鼠模型(TgCRND8)AD相關特征，包括減少Aβ、tau蛋白磷酸化水平和改善認知[7]。其次，瘦素參與神經(jīng)保護作用的機制可能是激活AMPK和SIRT1，兩者均為AD有關的潛在靶標[23]。但低水平瘦素導致AMPK活性不足，反而增加Aβ和tau磷酸化。SIRT1的活化可能通過上調(diào)α-分泌酶生成，在AD中發(fā)揮有益作用[24]。研究表明，瘦素導致GSK3β的9-絲氨酸磷酸化引起GSK3β失活?？傊菟赝ㄟ^AMPK和GSK3β途徑調(diào)節(jié)tau蛋白磷酸化[18-20]。因此，瘦素可同時改善Aβ和tau相關病理途徑，有望用于AD治療。

2.2 瘦素在PD中的作用 原發(fā)性PD多發(fā)生于中老年人，是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，與年齡老化、環(huán)境因素或家族遺傳因素等有關。黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性導致的多巴胺缺乏/乙酰膽堿功能相對亢進，是PD的病理生理學基礎。目前，瘦素對多巴胺能神經(jīng)元的保護作用研究主要集中在細胞水平，線粒體神經(jīng)毒素MPP+和神經(jīng)毒素6-羥基多巴胺(6-OHDA)是最常用的實驗性PD模型。研究顯示，體質(zhì)量減輕是PD患者的一個共同特征[25]。PD患者血清瘦素水平與體質(zhì)量間有關聯(lián)[26-27]。然而，體脂含量下降可能是PD患者血漿瘦素水平降低更好的指標[28]。

據(jù)報道，瘦素對抗MPP+發(fā)揮細胞保護作用[29]。瘦素激活PI3K/AKT，促進SH-SY5Y細胞生存[29-30]。另外，瘦素通過增加線粒體解偶聯(lián)蛋白2(UCP2)表達，在體內(nèi)外恢復ATP水平，保證能量供應，說明瘦素能增加線粒體效率[30]，從而介導瘦素的神經(jīng)保護作用。

在MN9D多巴胺能細胞系，瘦素能逆轉(zhuǎn)6-OHDA毒性作用導致的細胞損失[31]。瘦素通過MAPK和ERK途徑調(diào)節(jié)pCREB，增加BDNF水平，對抗體內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元的6-OHDA毒性，有顯著的神經(jīng)保護作用。瘦素增加BDNF水平可能是介導神經(jīng)保護作用的重要機制，瘦素有望作為一種神經(jīng)保護藥物用于PD實驗模型研究。

2.3 瘦素與癲癇 有研究發(fā)現(xiàn)，生酮飲食——難治性癲癇的一種有效治療方法，能顯著提高嚙齒類動物的血清瘦素水平[32]；瘦素是一種內(nèi)源性抗驚厥劑[33]；ob/ob小鼠比野生型小鼠更易被致癇劑戊四氮(PTZ)點燃，并誘導癲癇發(fā)作，此外，更易發(fā)生全身性發(fā)作和細胞死亡[34]；瘦素還明顯減少其他化學模型如腦室注射4-氨基吡啶、腹腔注射PTZ等引起的小鼠癲癇發(fā)作[35]；此外，瘦素還能保護ob/ob小鼠海馬神經(jīng)元對抗KA興奮性毒性，KA癲癇模型通過激活谷氨酸受體易化癲癇活動[36]。上述研究均表明血漿瘦素水平升高可能會降低神經(jīng)元興奮性，從而發(fā)揮抗驚厥作用。

瘦素發(fā)揮抗驚厥作用的機制可能如下：(1)通過調(diào)節(jié)NMDA受體或激活大電導鈣激活鉀通道(BK)[37]，而BK是決定海馬神經(jīng)元興奮性的重要因素，可導致癲癇活動中的異常放電[33]。(2)通過與Ob-R結(jié)合并激活JAK2/PI3K途徑，抑制AMPAR介導的突觸傳遞，起抗癲癇作用。(3)瘦素在體外對NMDA受體(KA誘導的海馬細胞死亡相關受體)引起的興奮性毒性和氧化應激導致的神經(jīng)元損傷有保護作用[13]。

2.4 瘦素在腦缺血模型中的神經(jīng)保護作用 瘦素在嚙齒類動物模型局部大腦缺血中也有神經(jīng)保護作用。研究證明，瘦素神經(jīng)保護機制與ERK1/2、AKT、核因子κB(NF-κB)轉(zhuǎn)錄及STAT3信號通路有關[36-39]，它們均為Ob-R激活的下游信號事件。NF-κB激活誘導Bcl-2家族成員抗凋亡蛋白Bcl-xL基因表達，是典型的神經(jīng)保護作用分子[39]。因此，瘦素改變Bcl-xL/Bax比值至抗凋亡狀態(tài)，進而在局部缺血中發(fā)揮抗細胞凋亡作用。同樣，瘦素也可活化ERK1/2，進而磷酸化Bad Ser-112，抑制其凋亡活性，從而起到神經(jīng)保護作用。另外，p65和p50核轉(zhuǎn)位后，可與c-Rel形成復合物，與細胞存活有關，這是瘦素的另一作用機制。

3 瘦素在學習記憶中的作用

有研究表明，瘦素在調(diào)節(jié)海馬突觸可塑性和影響谷氨酸受體，主要是NMDA和AMPA受體轉(zhuǎn)運中，起著重要的作用[40]。海馬CA1區(qū)NMDA受體依賴性長時程增強(LTP)是空間學習記憶的基礎，突觸NMDA受體激活使突觸后[Ca2+]i升高，這對海馬CA1區(qū)突觸LTP誘導是至關重要的。瘦素促進海馬神經(jīng)元鈣離子/鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶Ⅱ(CaMKⅡ)磷酸化，易化LTP的形成[41]。在新生嚙齒動物，瘦素能夠增加海馬NMDA受體NR1亞單位的表達[37]。隨后，瘦素激活突觸含NR2A的NMDA受體，增加海馬突觸密度。瘦素調(diào)節(jié)樹突形態(tài)的作用在海馬突觸可塑性和神經(jīng)發(fā)育中也具有重要的意義[40-43]。Ob-R在小腦神經(jīng)元也有表達，瘦素促進其NMDA受體NR2B介導的鈣內(nèi)流。

瘦素促進成年大鼠海馬切片GluR2缺乏的AMPA受體突觸表達增加，導致興奮性突觸傳遞效能持久性增加。GluR2缺乏的AMPA受體可滲透Ca2+，導致突觸效能所需的細胞內(nèi)特定信號通路激活。以上作用可以部分解釋瘦素對記憶的有利影響。

4 結(jié)語與展望

綜上所述，瘦素對AD、PD、癲癇和局部缺血等神經(jīng)系統(tǒng)疾病有神經(jīng)保護作用，并能改善認知功能。瘦素通過與其受體結(jié)合，調(diào)節(jié)CDK5、AMPK、GSK3β、STAT3等信號途徑參與神經(jīng)保護[7]。此外，瘦素調(diào)節(jié)谷氨酸受體，提高認知功能[7]。

瘦素神經(jīng)保護的另一個機制是調(diào)節(jié)線粒體功能。瘦素通過激活AMPK、過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)共激活因子(PGC)/PPAR途徑，支持線粒體功能。瘦素通過激活和調(diào)節(jié)線粒體代謝，有助于恢復疾病神經(jīng)元至精力充沛的狀態(tài)，發(fā)揮神經(jīng)營養(yǎng)和保護作用?？傊?，瘦素激動劑相關肽的研發(fā)對Ob-R相關神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療有現(xiàn)實意義。

1 Fernandez AM，Torres-Alemán I.The many faces of insulin-like peptide signalling in the brain[J].Nat Rev Neurosci，2012，13(4)：225-239.

2 Scott MM，Lachey JL，Sternson SM，et al.Leptin targets in the mouse brain[J].J Comp Neurol，2009，514(5)：518-532.

3 Plum L，Schubert M，Brüning JC.The role of insulin receptor signaling in the brain[J].Trends Endocrinol Metab，2005，16(2)：59-65.

4 Signore AP，Zhang F，Weng Z，et al.Leptin neuroprotection in the CNS：mechanisms and therapeutic potentials[J].J Neurochem，2008，106(5)：1977-1990.

5 Rosas-Vargas H，Martínez-Ezquerro JD，Bienvenu T.Brain-derived neurotrophic factor，food intake regulation，and obesity[J].Arch Med Res，2011，42(6)：482-494.

6 Lieb W，Beiser AS，Vasan RS，et al.Association of plasma leptin levels with incident Alzheimer disease and MRI measures of brain aging[J].J Am Med Assoc，2009，302(23)：2565-2572.

7 Tezapsidis N，Johnston JM，Smith MA，et al.Leptin：a novel therapeutic strategy for Alzheimer′s disease[J].J Alzheimers Dis，2009，16(4)：731-740.

8 Arab L，Sadeghi R，Walker DG，et al.Consequences of aberrant insulin regulation in the brain：can treating diabetes be effective for Alzheimer′s disease[J].Curr Neuropharmacol，2011，9(4)：693-705.

9 Doruk H，Naharci MI，Bozoglu E，et al.The relationship between body mass index and incidental mild cognitive impairment，Alzheimer′s disease and vascular dementia in elderly[J].J Nutr Health Aging，2010，14 (10)：834-838.

10 Moult PR，Harvey J.Hormonal regulation of hippocampal dendritic morphology and synaptic plasticity[J].Cell Adh Migr，2008，2(4)：269-275.

11 Elmquist JK，Bj?rbaek C，Ahima RS，et al.Distributions of leptin receptor mRNA isoforms in the rat brain[J].J Comp Neurol，1998，395(4)：535-547.

12 Marwarha G，Dasari B，Ghribi O.Endoplasmic reticulum stress induced CHOP activation mediates the down-regulation of leptin in human neuroblastoma SH-SY5Y cells treated with the oxysterol 27-hydroxycholesterol[J].Cell Signal，2012，24(2)：484-492.

13 Obeid M，F(xiàn)rank J，Medina M，et al.Neuroprotective effects of leptin following kainic acid-induced status epilepticus[J].Epilepsy Behav，2010，19(3)：278-283.

14 Moult PR，Harvey J.NMDA receptor subunit composition determines the polarity of leptin-induced synaptic plasticity[J].Neuropharmacology，2011，61(5/6)：924-936.

15 Morley JE，Banks WA.Lipids and cognition[J].J Alzheimers Dis，2010，20(3)：737-747.

16 Dicou E，Attoub S，Gressens P.Neuroprotective effects of leptin in vivo and in vitro[J].Neuroreport，2001，12(18)：3947-3951.

17 Oury F，Karsenty G.Towards a serotonin-dependent leptin roadmap in the brain[J].Trends Endocrinol Metab，2011，22(9)：382-387.

18 Greco SJ，Sarkar S，Johnston JM，et al.Leptin reduces Alzheimer′s diseaserelated tau phosphorylation in neuronal cells[J].Biochem Biophys Res Commun，2008，376(3)：536-541.

19 Greco SJ，Sarkar S，Johnston JM， et al.Leptin regulates tau phosphorylation and amyloid through AMPK in neuronal cells[J].Biochem Biophys Res Commun，2009，380(1)：98-104.

20 Greco SJ，Sarkar S，Casadesus G，et al.Leptin inhibits glycogen synthase kinase-3b to prevent tau phosphorylation in neuronal cells[J].Neurosci Lett，2009，455(3)：191-194.

21 Marwarha G，Dasari B，Prabhakara JP，et al.β-Amyloid regulates leptin expression and tau phosphorylation through the mTORC1 signaling pathway[J].J Neurochem，2010，115(2)：373-384.

22 Greco SJ，Bryan KJ，Sarkar S，et al.Leptin reduces pathology and improves memory in a transgenic mouse model of Alzheimer′s disease[J].J Alzheimers Dis，2010，19(4)：1155-1167.

23 Greco SJ，Hamzelou A，Johnston JM，et al.Leptin boosts cellular metabolism by activating AMPK and the sirtuins to reduce tau phosphorylation and β-amyloid in neurons[J].Biochem Biophys Res Commun，2011，414 (1)：170-174.

24 Bonda DJ，Lee HG，Camins A，et al.The sirtuin pathway in ageing and Alzheimer disease：mechanistic and therapeutic considerations[J].Lancet Neurol，2011，10(3)：275-279.

25 Fiszer U，Michaowska M，Baranowska B，et al.Leptin and ghrelin concentrations and weight loss in Parkinson′s disease[J].Acta Neurol Scand，2010，121(4)：230-236.

26 Loref?lt B，Toss G，Granérus AK.Weight loss，body fat mass，and leptin in Parkinson′s disease[J].Mov Disord，2009，24(6)：885-890.

27 Aziz NA，Pijl H，F(xiàn)r?lich M，et al.Leptin，adiponectin，and resistin secretion and diurnal rhythmicity are unaltered in Parkinson′s disease[J].Mov Disord，2011，26(4)：760-761.

28 Novakova L，Haluzik M，Jech R，et al.Hormonal regulators of food intake and weight gain in Parkinson′s disease after subthalamic nucleus stimulation[J].Neuro Endocrinol Lett，2011，32(4)：437-441.

29 Lu J，Park CS，Lee SK，et al.Leptin inhibits 1-methyl-4-phenylpyridinium-induced cell death in SH-SY5Y cells[J].Neurosci Lett，2006，407(3)：240-243.

30 Ho PW，Liu HF，Ho JW，et al.Mitochondrial uncoupling protein-2 (UCP2) mediates leptin protection against MPPC toxicity in neuronal cells[J].Neurotox Res，2010，17(4)：332-343.

31 Weng Z，Signore AP，Gao Y，et al.Leptin protects against 6-hydroxydopamine-induced dopaminergic cell death via mitogen activated protein kinase signaling[J].J Biol Chem，2007，282(47)：34479-34491.

32 Thio LL，Erbayat-Altay E，Rensing N，et al.Leptin contributes to slower weight gain in juvenile rodents on a ketogenic diet[J].Pediatr Res，2006，60(4)：413-417.

33 Shanley LJ，O′Malley D，Irving AJ，et al.Leptin inhibits epileptiform-like activity in rat hippocampal neurones via PI 3-kinase-driven activation of BK channels[J].J Physiol，2002，545(3)：933-944.

34 Erbayat-Altay E，Yamada KA，Wong M，et al.Increased severity of pentylenetetrazol induced seizures in leptin deficient ob/ob mice[J].Neurosci Lett，2008，433(2)：82-86.

35 Xu L，Rensing N，Yang XF，et al.Leptin inhibits 4-aminopyridine- and pentylenetetrazole-induced seizures and AMPAR-mediated synaptic transmission in rodents[J].J Clin Invest，2008，118(1)：272-280.

36 Guo Z，Jiang H，Xu X，et al.Leptin-mediated cell survival signaling in hippocampal neurons mediated by JAK STAT3 and mitochondrial stabilization[J].J Biol Chem，2008，283(3)：1754-1763.

37 Walker CD，Long H，Williams S，et al.Long-lasting effects of elevated neonatal leptin on rat hippocampal function，synaptic proteins and NMDA receptor subunits[J].J Neurosci Res，2007，85(4)：816-828.

38 Zhang F，Chen J.Leptin protects hippocampal CA1 neurons against ischemic injury[J].J Neurochem，2008，107(2)：578-587.

39 Valerio A，Dossena M，Bertolotti P，et al.Leptin is induced in the ischemic cerebral cortex and exerts neuroprotection through NF-kB/c-Rel-dependent transcription[J].Stroke，2009，40(2)：610-617.

40 Moult PR，Cross A，Santos SD，et al.Leptin regulates AMPA receptor trafficking via PTEN inhibition[J].J Neurosci，2010，30(11)：4088-4101.

41 Oomura Y，Hori N，Shiraishi T，et al.Leptin facilitates learning and memory performance and enhances hippocampal CA1 long-term potentiation and CaMK II phosphorylation in rats[J].Peptides，2006，27(11)：2738-2749.

42 O′Malley D，MacDonald N，Mizielinska S，et al.Leptin promotes rapid dynamic changes in hippocampal dendritic morphology[J].Mol Cell Neurosci，2007，35(4)：559-572.

43 Harvey J.Leptin regulation of neuronal excitability and cognitive function[J].Curr Opin Pharmacol，2007，7(6)：643-647.