替莫唑胺配合伽瑪?shù)吨委煻喟l(fā)性肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤的療效

黃敏儀 鄧印輝

(廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院放射治療科，廣東 廣州 510260)

手術(shù)切除被認(rèn)為是腦轉(zhuǎn)移首選的治療方式，但是手術(shù)治療的限制較多〔1〕，目前多以配合放療、化療聯(lián)合的綜合治療為主。近十多年來(lái)，伽瑪?shù)兑殉蔀槟X轉(zhuǎn)移瘤的主要治療方法，尤其對(duì)于多發(fā)性病變，伽瑪?shù)吨委煘槭走x；但是，伽瑪?shù)吨委熞泊嬖谝恍┎蛔?，尤其?duì)于病變個(gè)數(shù)較多、顱內(nèi)病變發(fā)展太快的病變，急需尋求一種能配合伽瑪?shù)吨委?、加?qiáng)伽瑪?shù)动熜У母行У姆椒ㄖ委燂B內(nèi)多發(fā)性轉(zhuǎn)移瘤。

1 資料與方法

1.1資料 綜合治療組(伽瑪?shù)?替莫唑胺)16例，男9例，女7例，原發(fā)灶均為肺癌，均為多發(fā)病灶，病變個(gè)數(shù)2～5個(gè)，共67個(gè)病灶，均行伽瑪?shù)吨委煵⒙?lián)合替莫唑胺正規(guī)療程。所有患者KPS評(píng)分≥70分。對(duì)照組(單純伽瑪?shù)?35例，男19例，女16例，原發(fā)灶亦均為肺癌，多發(fā)病灶，病變個(gè)數(shù)總158個(gè)。所有患者年齡55～75歲，中位年齡67歲。

1.2治療設(shè)備 采用瑞典醫(yī)科達(dá)公司B型伽瑪?shù)?，用頭架固定、1.5t MR掃描定位，治療計(jì)劃系統(tǒng)為gamma-tPS。

1.3治療方法及用藥方法

1.3.1伽瑪?shù)?固定LEKSELL頭架，從顱底到顱頂，以3 mm/層薄層全腦掃描。選擇較大準(zhǔn)直器，寬松適形包裹，最后將患者安置在伽瑪?shù)吨委煷采线M(jìn)行照射。兩組病例伽瑪?shù)吨委煑l件一致，無(wú)顯著差別，腫瘤中心劑量29～42 Gy,平均(38±5.6)Gy；周邊劑量14～18 Gy，平均(16.1±2.8)Gy。

1.3.2替莫唑胺用藥方法 伽瑪?shù)吨委? d后使用替莫唑胺單藥化學(xué)治療,嚴(yán)格按照第一療程藥量150 mg·m-2·d-1, 第二療程開(kāi)始藥量200 mg·m-2·d-1，1次/d，連用5 d為1個(gè)療程，每4 w重復(fù)1次，共6個(gè)療程。

1.4療效評(píng)價(jià) 伽瑪?shù)吨委熃Y(jié)束后每3個(gè)月進(jìn)行顱內(nèi)病灶影像學(xué)評(píng)價(jià)，按照WHO標(biāo)準(zhǔn)分為：完全緩解(CR)：可見(jiàn)的病變完全消失，至少維持4 w以上；部分緩解(PR)：病變縮小50%以上，至少維持4 w且無(wú)復(fù)發(fā)病灶出現(xiàn)；穩(wěn)定(SD)：無(wú)變化，腫瘤消退不足50%或增大不足25%；進(jìn)展(PD)：腫瘤增大超過(guò)25%或出現(xiàn)新的病灶。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS15.0軟件行χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

兩組均在伽瑪?shù)吨委熃Y(jié)束后9個(gè)月復(fù)查時(shí)取得最高的有效率：綜合治療組CR 18個(gè)、PR 38個(gè)、SD 9個(gè)、PD 2個(gè)，有效率(CR+PR)為83.5%(56/67)；對(duì)照組CR 30個(gè)、PR 67個(gè)、SD 45個(gè)、PD 16個(gè)，有效率為61.39%(97/158)。對(duì)照組于伽瑪?shù)逗?個(gè)月開(kāi)始觀察到有進(jìn)展病例，12個(gè)月時(shí)進(jìn)展率15%(25/158);綜合治療組9個(gè)月開(kāi)始有進(jìn)展病例，12個(gè)月時(shí)進(jìn)展率為5.9%(4/67)。綜合治療組獲得更高的有效率，并且進(jìn)展病例出現(xiàn)的時(shí)間明顯延后，發(fā)生比例明顯減少。

伽瑪?shù)吨委熐?1例患者中45例有不同程度的臨床癥狀和體征(頭痛、頭暈、嘔吐及肢體活動(dòng)障礙)，其中綜合治療組13例，對(duì)照組32例，伽瑪?shù)逗蟀Y狀得到明顯改善，其中綜合治療組改善率為92.3%，對(duì)照組為90.6%，兩組無(wú)明顯差異。

服用替莫唑胺期間的不良反應(yīng)均集中在血液學(xué)及胃腸道不良反應(yīng)上，配合胃復(fù)安等，防止嘔吐，偶見(jiàn)血常規(guī)偏低患者，予升白細(xì)胞藥注射后可逆，繼續(xù)療程。

隨訪12個(gè)月期間，對(duì)照組病例中9個(gè)月統(tǒng)計(jì)時(shí)生存人數(shù)為 33例，12個(gè)月統(tǒng)計(jì)時(shí)31例生存；綜合治療組在12個(gè)月統(tǒng)計(jì)期內(nèi)16例無(wú)1例死亡。

3 討 論

具有腦轉(zhuǎn)移的大多數(shù)患者生存預(yù)后極差，未經(jīng)治療的多發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者的中位生存期僅1個(gè)月〔2〕，腦轉(zhuǎn)移瘤比原發(fā)腦腫瘤發(fā)病率高10倍，腫瘤患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，說(shuō)明疾病病程已進(jìn)入晚期，絕大多數(shù)患者在短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)腦水腫，繼之出現(xiàn)顱內(nèi)高壓癥狀，嚴(yán)重影響生存期，其中一部分病情發(fā)展迅速，常因腦疝死亡〔3〕。目前對(duì)于腦轉(zhuǎn)移瘤的治療多以手術(shù)、放療、化療聯(lián)合的綜合治療為主。然而由于轉(zhuǎn)移瘤的部位、系統(tǒng)疾病和其他因素等，50%的單發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤患者無(wú)法接受外科手術(shù)治療，這些患者和多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤患者只能接受立體定向放療和全腦放療。但近年有文獻(xiàn)報(bào)道，腦轉(zhuǎn)移瘤病人的預(yù)后生存期與是否接受全腦放療的關(guān)系不大，因此，為減少治療并發(fā)癥，不主張首選全腦放療。而頭部伽瑪?shù)吨委熌X轉(zhuǎn)移瘤具有安全性高、并發(fā)癥少、療效確切、治療過(guò)程簡(jiǎn)捷、痛苦性小的特點(diǎn)〔4～6〕。而替莫唑胺是一種小分子、脂溶性的烷化劑-咪唑四嗪類衍生物，具有抗全身及中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤的作用，能較好透過(guò)血腦屏障，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的血藥濃度高，口服給藥方便、副作用少，并且替莫唑胺的毒性蓄積對(duì)骨髓抑制影響較小。有研究表明，不到5%的患者會(huì)在治療過(guò)程中出現(xiàn)骨髓抑制，因此在治療過(guò)程中極少有患者需要推遲治療時(shí)間及調(diào)整用藥劑量〔7〕。

在替莫唑胺治療各種腦轉(zhuǎn)移瘤的兩個(gè)Ⅱ期臨床研究中，均顯示了較好的安全性、耐受性及臨床抗癌活性〔7〕。當(dāng)替莫唑胺與放療同時(shí)應(yīng)用時(shí)，被證明具有增敏作用。

本文通過(guò)統(tǒng)計(jì)，聯(lián)合替莫唑胺用藥的伽瑪?shù)吨委?，能收到較好的近期的局控率，但仍未能最有效地阻止腫瘤進(jìn)展，未能將近期的局控獲益轉(zhuǎn)化為遠(yuǎn)期的生存獲益，推測(cè)可能是由于晚期肺癌本身的生物學(xué)行為所致，替莫唑胺的潛在獲益被全身性疾病的控制失敗所抵消。因此，通過(guò)對(duì)本文病例的分析，我們可以總結(jié)出以下幾點(diǎn)：①頭部伽瑪?shù)杜c口服替莫唑胺對(duì)顱內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤的治療都是可行性很高的措施；②伽瑪?shù)堵?lián)合替莫唑胺應(yīng)用，對(duì)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤的治療與預(yù)防新發(fā)病灶的療效較確切而且安全性高，可以有效地大幅度提高伽瑪?shù)兜挠行剩七t腫瘤進(jìn)展的發(fā)生。③替莫唑胺惡心、嘔吐的發(fā)生率較高，但大部分患者可耐受，不用藥或?qū)ΠY用藥后基本可以緩解，且在每療程結(jié)束停藥后癥狀即消失，因此可接受人群較廣，KPS評(píng)分>70分即可接受治療。

4 參考文獻(xiàn)

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