兒童原發(fā)性和繼發(fā)性腎病綜合征的生物治療研究進展

周 昱，夏正坤

兒童腎病綜合征是兒科常見的腎臟疾病之一，其發(fā)病率僅次于急性腎小球腎炎。根據其致病原因可以分為原發(fā)性、繼發(fā)性及先天性。根據2001年中華兒科學會腎臟病學組的定義，原發(fā)性腎病綜合征是一組大量蛋白尿(>50 mg·kg-1·d-1)、低蛋白血癥(<30 g/L)、高脂血癥(膽固醇>5.7 mmol/L)、明顯水腫的綜合征，其中前兩項為診斷所必需[1]。繼發(fā)性腎病是指病因明確的腎病綜合征，可由免疫性疾病(如系統(tǒng)性紅斑狼瘡等)、糖尿病、感染(如乙肝病毒等)、循環(huán)系統(tǒng)疾病、藥物中毒等引起，其部分臨床表現(xiàn)與原發(fā)性腎病綜合征相似。無論何種類型的腎病綜合征，一旦確診后應根據中華兒科學會腎臟病學組診療指南立即采取有效的措施進行個體化治療，以減輕或避免并發(fā)癥的發(fā)生。目前臨床上兒童原發(fā)性及繼發(fā)性腎病綜合征主要首選糖皮質激素治療，對難治性腎病綜合征采用免疫抑制劑聯(lián)合治療。隨著科學技術的不斷發(fā)展，越來越多的新型免疫抑制劑被開發(fā)及應用。生物制劑治療是指應用生物大分子進行治療的方法[2]，包括細胞免疫治療、基因治療、細胞靶向治療等，目前較成熟的是生物細胞免疫治療，已經受到越來越多的認可，尤其是對腫瘤的治療[3-4]。近年來，生物制劑用于治療腎臟疾病成為臨床熱點，為難治性的原發(fā)性和繼發(fā)性腎病綜合征提供了更多有效的治療方法。本文就生物制劑的分類、生物制劑治療原發(fā)性及繼發(fā)性腎病綜合征的臨床應用及生物治療的應用前景進行綜述。

1 兒童腎病綜合征的治療現(xiàn)狀

兒童腎病綜合征的首選治療仍以糖皮質激素中長程療法為主[5]。1917年Esherich首次提出免疫反應參與腎臟疾病的發(fā)生與發(fā)展，20世紀60年代開始將免疫抑制劑應用于腎病綜合征，隨著對藥物學和臨床醫(yī)學的深入研究，越來越多的免疫抑制劑已取得較好的臨床療效[6-7]。由于腎病綜合征患者的病情不一，對免疫抑制劑的敏感程度和耐受能力差異亦較大，目前臨床上主要采用個體化的糖皮質激素治療或糖皮質激素加免疫抑制劑聯(lián)合治療的方案。然而，越來越多的難治性腎病綜合征患者表現(xiàn)為頻繁復發(fā)、激素依賴或激素耐藥，而生物制劑治療既能達到免疫抑制的效果，又能最大限度地減少藥物不良反應，為兒童腎病綜合征的治療提供了新的方法和選擇。

2 生物制劑的分類[8]

2.1 抗體類

2.1.1 多克隆抗淋巴細胞 抗淋巴細胞球蛋白(ALG)和抗胸腺球蛋白(ATG)。

2.1.2 單克隆抗體 抗CD3單克隆抗體(OKT3，莫羅莫那)、抗CD4單克隆抗體(OKT4)、抗CD20單克隆抗體(利妥昔單抗)、抗CD25單克隆抗體(巴利昔單抗、達珠單抗)、抗腫瘤壞死因子(TNF)-α單克隆抗體(英夫利昔單抗、阿達木單抗、依那西普)、抗淋巴細胞功能相關抗原(LFA)-1單克隆抗體、抗細胞間黏附因子(ICAM)-1單克隆抗體、抗表皮生長因子受體(EGF-R)單克隆抗體(西妥昔單抗)、抗血管內皮細胞生長因子(VEGF)單克隆抗體(貝伐單抗)、抗整合素受體抗體(那他珠單抗)、抗人類表皮生長因子受體(HER)-2單克隆抗體(曲妥珠單抗)、抗免疫球蛋白(Ig)-E單克隆抗體(奧馬珠單抗)、抗Tac單克隆抗體(賽尼哌)。

2.2 融合蛋白質

2.2.1 球蛋白類 細胞毒T細胞抗原4(CTLA4Ig)和重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白(rhTNFR:Fc，益賽普)。

2.2.2 毒素類 IL-2 toxin。

2.3 細胞因子及其受體 白介素(IL)-2、IL-4、IL-10、IL-11、干擾素(IFN)-α、IFN-γ及其受體等。

3 原發(fā)性腎病綜合征的生物治療

3.1 抗CD20單克隆抗體(利妥昔單抗) (1)作用機制：利妥昔單抗是1997年被批準用于治療腫瘤的人鼠嵌合型抗CD20單克隆抗體。CD20在B細胞中呈高表達水平，利妥昔單抗與相應抗原結合后可以抑制B細胞的增殖和分化，最后導致凋亡[9]。利妥昔單抗清除B淋巴細胞的機制包括[10]:①補體依賴的細胞毒性效應(CDC):利妥昔單抗與補體C1q結合，使補體固定于有抗體分子包被的腫瘤細胞表面，介導補體依賴的細胞毒作用；②抗體依賴性細胞介導的細胞毒性效應(ADCC):利妥昔單抗分子的Fc片段與各種效應細胞(包括腫瘤細胞)表面Fc受體結合，激活效應細胞，釋放細胞毒性物質，介導抗體依賴的細胞毒途徑。由于Fc受體的多態(tài)性，患者對利妥昔單抗的敏感程度不盡相同；③直接誘導B淋巴細胞的凋亡[11]:CD20觸發(fā)凋亡信號導致B細胞破裂[12]。(2)使用方法：根據2011年南京軍區(qū)南京總醫(yī)院夏正坤等[13]首次報道的國內第1例成功使用利妥昔單抗治療兒童硬化性腎炎的方法，用藥前采血查CD20+計數高者，根據標準體質量計算法，按體表面積375 mg/m2計算利妥昔單抗用量，將其稀釋于5%葡萄糖注射液中緩慢靜脈滴注，1次/月，連續(xù)使用2次，或1次/周，連續(xù)使用2～4次，用藥前半小時靜脈注射異丙嗪(非那根)0.5～1.0 mg/kg,用藥前5～10 min靜脈推注地塞米松0.1～0.3 mg/kg。(3)療效及安全性：南京軍區(qū)南京總醫(yī)院兒科首例經治療的患兒在2次治療后3個月時復查尿蛋白明顯減少，血清蛋白及膽固醇恢復正常，未發(fā)生任何不良反應。迄今對利妥昔單抗治療兒童原發(fā)性腎病綜合征的一些個案報道、大樣本報道及回顧性調查的結果見表1。2004年，Benz等[14]首次報道了1例使用利妥昔單抗治療頻繁復發(fā)與激素耐藥的原發(fā)性腎病綜合征患兒，到目前為止無復發(fā)。2008年，法國Guigonis等[15]報道了對22例激素依賴性腎病綜合征患者的前瞻性多中心的治療研究，其中19例(86%)完全或部分緩解，9例未再復發(fā)；9例(41%)出現(xiàn)不同程度的不良反應，其中較為嚴重的4例分別表現(xiàn)為心律失常、一過性的支氣管痙攣、嚴重的輪狀病毒性腸炎及中性粒細胞減少伴齒齦炎。2010年，Prytula等[16]報道了70例利妥昔單抗治療腎病綜合征的回顧性調查，其中65例(93%)治療有效；19例(27%)出現(xiàn)不良反應，其中3例發(fā)生嚴重不良反應，分別為嚴重的變態(tài)反應、重癥感染、粒細胞缺乏癥和敗血癥。2010年，Gulati等[17]報道了24例利用利妥昔單抗治療激素依賴性腎病綜合征的患兒，其中20例(83.3%)治療緩解，3例(12.5%)出現(xiàn)輕度的輸液反應。2012年，Kemper等[18]對37例難治性激素靈敏度腎病患兒進行了調查，其中26例(70%)治療有效，且無不良反應發(fā)生。

3.2 多克隆抗淋巴細胞 (1)作用機制： ALG是直接抗淋巴細胞的抗體，可與淋巴細胞相結合，特異性高，在補體的共同作用下，使淋巴細胞裂解，導致淋巴細胞的凋亡[19]。

表1 利妥昔單抗治療兒童原發(fā)性腎病綜合征的效果

Table1 Efficacy of rituximab in children with primary nephrotic syndrome

ATG是用人的胸腺細胞免疫馬、兔等動物，抽取致敏動物的血液，經分離純化而得，其作用機制同ALG[20]。目前多用于治療腎移植術后耐激素性排斥反應及再生障礙性貧血[21-23]。(2)使用方法：ALG按照20～30 mg·kg-1·次-1，稀釋于0.9%氯化鈉溶液中靜脈滴注，1次/2～3 d，共5次。ATG按照2～5 mg·kg-1·d-1，稀釋后靜脈滴注，共5 d。(3)不良反應：寒戰(zhàn)、發(fā)熱、皮疹、肺部感染、白細胞計數減少和血小板計數減少、呼吸困難、胸痛、哮喘、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉，個別病例有發(fā)生過敏性休克的報道[24-25]。

3.3 OKT3(1)作用機制：OKT3是一種免疫調節(jié)劑,對T細胞的多種功能產生調節(jié)作用，可作用于存在人類T細胞膜上并與其抗原識別結構相結合的CD3分子，從而影響該分子傳遞活化信號的功能，導致細胞因子釋放，并因此阻斷效應細胞的增殖和功能[26]。(2)使用方法：OKT3按照5～10 mg/d，稀釋于100 ml 0.9%氯化鈉溶液中靜脈滴注，連續(xù)使用5～14 d。2004年，郝建峰等[27]報道了1例成人難治性腎病綜合征患者通過體外分離健康O型血單核細胞，然后與抗CD3單抗和IL-2共同培養(yǎng)制備CD3AK細胞，培養(yǎng)7 d后使用，每次靜脈輸入細胞數(4～5)×108個，1次/3 d，共3次。輸注細胞當天不使用IL-2，之后1次/d皮下注射IL-2 10萬U ，共9次。(3)療效及安全性：CD3AK細胞治療結束3周后，查患者24 h尿蛋白明顯下降，血漿清蛋白明顯升高，治療過程中無明顯不良反應，僅尿素氮水平升高，考慮系IL-2所引起。另有報道顯示，在抗CD3單抗治療2 d內發(fā)生不良反應的比例較常規(guī)治療高，大部分患者表現(xiàn)為發(fā)熱(73%，其中2%體溫升至40 ℃或更高)和寒顫(57%)；有8%患者出現(xiàn)其他不良反應，包括呼吸困難(21%)、胸痛(14%)、嘔吐(13%)、哮喘(11%)、惡心(11%)、腹瀉(10%)及震顫(10%)；不足2%的患者在第1次注射后有致命性嚴重肺水腫[28]。

4 繼發(fā)性腎病綜合征的生物治療

4.1 利妥昔單抗治療狼瘡性腎炎 2005年，Sfikakis等[29]報道了利妥昔單抗治療10例狼瘡性腎炎的效果，給予標準劑量375 mg/m2，1次/周，連續(xù)使用4周，同時聯(lián)合強的松0.5 mg·kg-1·d-1口服治療；隨訪1年發(fā)現(xiàn)，其中8例患者達到完全或者部分緩解，且其他臨床表現(xiàn)如皮疹、血小板計數減少的改善與腎炎的改善相平行。進一步研究發(fā)現(xiàn)，利妥昔單抗不僅可以使B細胞數量下降，同時抑制B細胞表面分子CD40和CD80(T細胞激活的共刺激分子)的表達[30]。

4.2 IFN治療乙肝病毒相關性腎炎 乙肝病毒相關性腎炎的發(fā)病與病毒相關，糖皮質激素的使用有可能增加病毒的體內復制，導致免疫復合物不斷沉積于腎小球內，因此目前不主張采用糖皮質激素治療。而IFN具有抗病毒和免疫調節(jié)的雙重作用，可用于臨床治療乙肝病毒相關性腎炎。1999年，南京軍區(qū)南京總醫(yī)院兒科的高遠賦等[31]報道了使用IFN-α治療12例小兒乙肝病毒相關性腎炎的療效研究，先給予強的松1 mg·kg-1·d-1治療2周停藥，后給予IFN-α 100萬U，隔天肌肉注射，維持6個月；結果顯示12例患兒經治療后血清HBeAg轉陰率為40%，HBsAg轉陰率為25%，同時尿蛋白緩解率或轉陰率為66.7%；主要不良反應表現(xiàn)為乏力、惡心、厭食、頭痛、肌痛及發(fā)熱等，多可自行消失[32]。

5 目前已上市的生物制劑的臨床應用

5.1 抗CD25單克隆抗體 1998年以后抗CD25單克隆抗體被應用于臨床誘導治療，CD25單克隆抗體是IL-2受體拮抗劑，可以特異性地抑制活化淋巴細胞表面的IL-2受體(CD25)，阻斷淋巴細胞的活化過程，目前主要用于預防腎移植術后和早期急性器官排斥。兒童推薦劑量為巴利昔單抗20 mg，分2次給藥，10 mg/次[33-36]。在器官移植后巴利昔單抗聯(lián)合三聯(lián)免疫抑制方案(環(huán)孢素A+嗎替麥考酚酯+皮質激素)已證實為安全、有效的治療方式[37]。

5.2 TNF-α單克隆抗體 目前可使用的TNF拮抗劑有英夫利昔單抗、阿達木單抗、依那西普等，主要應用于克羅恩病、炎癥性腸病、強直性脊柱炎、幼年特發(fā)性關節(jié)炎等多種疾病的治療[38-42]。TNF-α是由單核巨噬細胞產生的一種具有多種生物學效應的炎性遞質，在炎癥性腸病、強直性脊柱炎等多種疾病的發(fā)病過程中有重要作用。英夫利昔單抗是一種能與TNF-α特異結合的人-鼠嵌合型lgG1單克隆抗體，與體內多種形式的TNF-α有較強的結合力，從而阻斷其促炎作用。目前英夫利昔單抗兒童用藥劑量參考為負荷量5 mg/kg靜脈滴注，于2 h內滴注完，第2、6周時再分別給藥1次，之后每8周給藥1次維持。

5.3 細胞因子 IL是白細胞或免疫細胞間相互作用的淋巴因子，其和血細胞生長因子同屬細胞因子。兩者相互協(xié)調，相互作用，共同完成造血和免疫調節(jié)功能。IL在傳遞信息，激活與調節(jié)免疫細胞，介導T、B細胞活化、增殖、分化及在炎性反應中均起重要作用。目前已上市的如重組人IL-2主要用于腫瘤的生物治療[43]，IL-11主要用于腫瘤化療后血小板減少癥的治療[44]。

5.4 其他單克隆抗體 貝伐單抗是一種重組人源化、人鼠嵌合的VEGF單克隆抗體，西妥昔單抗是重組人鼠嵌合的EGF-R IgG1單克隆抗體，兩者主要通過抑制內皮生長因子的產生，延緩腫瘤的生長和轉移而被應用于腫瘤的生物治療[45]。曲妥珠單抗是人源化抗HER-2單克隆抗體，能特異性地與細胞表面的HER-2受體結合，進一步誘導對這些細胞的殺傷作用，目前臨床用于乳腺癌的輔助治療[46-47]。奧馬珠單抗是重組人源化IgE單克隆抗體，可選擇性地與IgE重鏈Fc片段的Ce3區(qū)結合，降低血漿中游離IgE的水平，減少由lgE引起的生物學效應，也可阻斷l(xiāng)gE與其受體結合，同時下調嗜堿粒細胞、肥大細胞表面IgE高親和力受體表達水平[48]，主要用于過敏性哮喘的生物治療。

5.5 融合蛋白質 益賽普是重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白，是一種二聚體的融合蛋白質，含有人IgG1的Fc部分和人TNF受體的細胞外結構域，能夠與TNF受體的配體TNF結合，因而能與TNF受體競爭性結合TNF，從而抑制TNF與細胞表面的TNF受體結合及其相互作用,國內外廣泛應用于治療風濕性關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、強直性脊柱炎和銀屑病等[49]。

5.6 處于試驗階段的生物制劑 目前越來越多的生物制劑應用到臨床治療中，同時也有一些正處于動物實驗或臨床試驗階段，如LFA-1單克隆抗體、ICAM-1單克隆抗體等[50]。

6 小結

兒童腎病綜合征在行生物治療的選擇時需嚴格掌握適應證。目前臨床上原發(fā)性腎病綜合征仍以激素治療為首選，但是患者對藥物的敏感程度不一及少部分因不良反應較嚴重而不能接受激素治療，因此，必要時可根據個體化選擇1種或多種不同靶點的免疫抑制劑聯(lián)合用藥[51]，當激素聯(lián)合免疫抑制劑仍不能緩解時，可考慮根據細胞免疫功能選擇生物制劑治療。對于繼發(fā)性腎病綜合征，如乙肝病毒相關性腎炎，激素的使用可能增加病毒的復制，故不能作為首選藥物，可考慮其他的免疫抑制劑或者生物治療。兒童腎病綜合征是一種慢性的腎臟疾病，具有病程長、反復發(fā)作和不易根治等特點，常表現(xiàn)為頻繁復發(fā)、激素依賴或者激素耐藥，長期以來一直是臨床治療中的難題，近年來國內外學者廣泛開展了對難治性腎病綜合征的基因型研究，以確定易感基因位點，為基因治療腎病綜合征提供理論基礎[52-53]。總之，腎病綜合征的治療前景是光明的，更多安全有效的治療方法有待臨床進一步驗證。

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來自本文更多的信息：中文文獻來自中國知網、萬方數據庫；英文文獻來自PubMed數據庫、Google學術搜索。入選標準：(1)與課題相關；(2)正規(guī)刊出物；(3)所引文獻為一次文獻。