促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑聯(lián)合去氧孕烯炔雌醇治療重度子宮內(nèi)膜異位癥的療效觀察

宋飛鑾，蔡安利，黃 丁，夏秋霞，周 曄，呂杰強(qiáng)

子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis，EM)多伴隨患者不孕和生活質(zhì)量下降，術(shù)后復(fù)發(fā)率與藥物鞏固治療密切相關(guān)[1]。促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH-a)作為EM術(shù)后預(yù)防復(fù)發(fā)的首選藥物，其療效確切[2]，但其所誘導(dǎo)的低雌激素狀態(tài)導(dǎo)致的血管運(yùn)動(dòng)功能失調(diào)和骨密度丟失加速的問(wèn)題限制了其長(zhǎng)期應(yīng)用[3]。為解決這一矛盾，激素替代治療和非激素反加療法的觀點(diǎn)已達(dá)到共識(shí)。但是，在不影響GnRH-a治療效果的同時(shí)能有效地抑制血管運(yùn)動(dòng)功能失調(diào)和骨密度降低的理想反加療法尚未得到認(rèn)同。因此，本研究嘗試對(duì)腹腔鏡保守性手術(shù)后EM患者應(yīng)用GnRH-a聯(lián)合去氧孕烯炔雌醇(媽富隆)進(jìn)行治療，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2009年1月—2012年5月本院收治的80例重度EM患者，均行腹腔鏡保守性手術(shù)，術(shù)前B超檢查和術(shù)后病理明確診斷為EM，且依據(jù)美國(guó)生育協(xié)會(huì)提出的“修正子宮內(nèi)膜異位癥分期法”(r-AFS)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，患者均為r-AFS Ⅳ期。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有嚴(yán)重心、肺、肝和腎臟疾病患者；(2)術(shù)前 3個(gè)月接受過(guò)激素治療的患者；(3)有其他內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)及代謝性疾病的患者；(4)有其他可能影響生育或引起腹痛的疾??；(5)對(duì)GnRH-a類藥物或媽富隆過(guò)敏的患者。

80例患者平均年齡為(33.2±5.1)歲。根據(jù)患者的住院序號(hào)隨機(jī)分為兩組：對(duì)照組38例，術(shù)后單純給予GnRH-a治療；觀察組42例，術(shù)后給予GnRH-a聯(lián)合媽富隆治療。隨訪觀察中對(duì)照組、觀察組各有1例患者失訪，故最終對(duì)照組納入37例患者，觀察組納入41例患者。兩組患者的年齡、月經(jīng)周期、經(jīng)期、病理分型間有可比性(P>0.05，見表1)。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)專家倫理委員會(huì)批準(zhǔn)實(shí)施，患者對(duì)研究方案知曉同意。

1.2 方法 兩組患者均行常規(guī)腹腔鏡手術(shù)，術(shù)后月經(jīng)復(fù)潮第1天皮下注射戈舍瑞林注射液(諾雷德)3.6 mg或醋酸曲譜瑞林(達(dá)菲林)3.75 mg，1次/28 d，療程為6個(gè)月，在第4個(gè)月開始行反向添加結(jié)合雌激素片(倍美力)0.3 mg/d+醋酸甲羥孕酮(安宮黃體酮)4 mg/d，療程3個(gè)月。停藥后患者月經(jīng)來(lái)潮的第5天對(duì)照組開始服用安慰劑，觀察組開始服用媽富隆，1片/d，兩組均連服21 d停藥，待下次月經(jīng)的第5天開始下一個(gè)周期服藥，連服6個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo) 術(shù)后1年對(duì)兩組患者進(jìn)行隨訪，應(yīng)用放射免疫法全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定患者卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)、雌二醇(E2)水平；采用調(diào)查表評(píng)價(jià)患者圍絕經(jīng)期癥狀的嚴(yán)重程度及圍絕經(jīng)期癥狀的主觀感受。

圍絕經(jīng)期癥狀的嚴(yán)重程度評(píng)價(jià)方法(Kupperman評(píng)分)：(1)癥狀指數(shù)，潮熱出汗4 分；感覺異常、抑郁、失眠，外陰、陰道不適(干、痛、癢)、泌尿系統(tǒng)刺激癥狀(尿頻、尿急、尿痛)2 分；其余癥狀1 分；(2)癥狀程度評(píng)分，癥狀依無(wú)、偶有、經(jīng)常有、經(jīng)常有癥狀且程度重分別定義為0、1、2、3分。癥狀評(píng)分=癥狀指數(shù)×癥狀程度評(píng)分，各項(xiàng)癥狀評(píng)分相加即為總分[5]。

患者圍絕經(jīng)期主觀癥狀包括痛經(jīng)、慢性盆腔痛、性交痛，每項(xiàng)癥狀依無(wú)、輕、中、重度定義為0、1、2、3分，各癥狀評(píng)分之和為主觀感受總分[6]。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)前和術(shù)后1年兩組患者內(nèi)分泌激素水平比較 兩組患者術(shù)前FSH、LH、E2水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；術(shù)后兩組上述指標(biāo)與本組術(shù)前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；但兩組患者術(shù)后上述指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表2)。

2.2 術(shù)前和術(shù)后1年兩組患者Kupperman評(píng)分比較 兩組患者術(shù)前潮熱出汗評(píng)分，外陰、陰道不適評(píng)分，關(guān)節(jié)痛評(píng)分，Kupperman總分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；術(shù)后兩組患者外陰、陰道不適評(píng)分及Kupperman總分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而兩組患者潮熱出汗、關(guān)節(jié)痛評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表3)。

2.3 術(shù)前和術(shù)后1年兩組患者主觀感受評(píng)分比較 兩組患者術(shù)前痛經(jīng)、慢性盆腔痛、性交痛評(píng)分及主觀感受總分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P≥0.05)；兩組患者術(shù)后慢性盆腔痛評(píng)分及主觀感受總分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而兩組患者痛經(jīng)、性交痛評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表4)。

表2 兩組患者術(shù)前、術(shù)后FSH、LH、E2水平比較

注：FSH=卵泡刺激素，LH=黃體生成素，E2=雌二醇

表3 兩組患者術(shù)前、術(shù)后Kupperman評(píng)分比較分)

表4 兩組患者術(shù)前、術(shù)后主觀感受評(píng)分比較分)

3 討論

EM為病理性學(xué)良性疾病，但其同時(shí)具有浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)等惡性生物學(xué)行為。研究表明腹腔鏡保守手術(shù)治療后如無(wú)任何藥物治療，EM 5年復(fù)發(fā)率為36%[7-9]，特別是Ⅲ、Ⅳ期的重度EM，復(fù)發(fā)率高達(dá)70%[10]。腹腔鏡保守性手術(shù)后使用GnRH-a，可抑制卵巢功能，降低患者體內(nèi)的雌激素水平，減少病灶的活性，使殘存的、微小的、肉眼難及的病灶得到抑制、萎縮及退化，從而有效避免EM的復(fù)發(fā)[11]，但其引起的低雌激素癥狀如失眠、乏力、潮熱出汗、陰道干澀不適、關(guān)節(jié)痛、性欲下降、精神抑郁等類圍絕經(jīng)期癥狀及骨質(zhì)丟失限制了該藥物的長(zhǎng)期使用[12]。媽富隆為口服避孕藥，其可通過(guò)減少內(nèi)膜內(nèi)甾體受體，抑制FSH、LH和內(nèi)源性雌激素水平，使內(nèi)膜蛻膜化，抑制排卵，降低痛經(jīng)及經(jīng)前綜合征的發(fā)生[13]。因此，在GnRH-a的基礎(chǔ)上使用媽富隆可延續(xù)EM的治療。

GnRH-a注射后患者處于低雌激素狀態(tài)，出現(xiàn)潮熱出汗癥狀等類圍絕經(jīng)期癥狀，本研究對(duì)EM患者均給予中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)子宮內(nèi)膜異位癥協(xié)作組推薦的結(jié)合雌激素片和醋酸甲羥孕酮的反加療法，患者治療后較治療前內(nèi)分泌激素水平以及由GnRH-a引起的低雌激素癥狀及EM疼痛癥狀均明顯改善，在對(duì)觀察組聯(lián)合應(yīng)用媽富隆后，患者的Kupperman評(píng)分和主觀感受評(píng)分均低于單獨(dú)使用GnRH-a的患者，提示媽富隆延續(xù)了GnRH-a的治療效果，聯(lián)合應(yīng)用GnRH-a和媽富隆對(duì)重度EM低雌激素不良癥狀和疼痛可獲得良好、持續(xù)的效果。有研究報(bào)道指出，GnRH-a聯(lián)合反加療法可能會(huì)導(dǎo)致EM患者的疼痛癥狀加重，考慮可能與使用的雌激素劑量有關(guān)。推薦的雌激素閾值的窗口為E230～45 ng/L，在此窗口值內(nèi)可不刺激內(nèi)異病灶的生長(zhǎng)，也能預(yù)防低雌激素不良反應(yīng)，如患者腹腔鏡保守手術(shù)后E2位于30～45 ng/L時(shí)，無(wú)需給予反加藥物[14]。本組患者體內(nèi)E2水平控制在30 ng/L以下，結(jié)果顯示其有效地消退了EM病灶。

關(guān)于GnRH-a與雌孕激素反加療法的應(yīng)用國(guó)內(nèi)外已有相關(guān)報(bào)道[15-16]。媽富隆含有地索高諾酮，為新一代孕激素，其與孕酮受體的親和力更高，生物活性也更強(qiáng)，而對(duì)雄激素受體幾乎無(wú)親和力，避免了由于雄激素活性引起的對(duì)脂代謝和皮膚的不利影響。本研究結(jié)果證實(shí)GnRH-a藥物諾雷德或達(dá)菲林與媽富隆聯(lián)合治療方法克服了低雌激素癥狀，改善了EM疼痛，應(yīng)用安全有效，但要得到普遍認(rèn)可，尚需積累更多的樣本進(jìn)行臨床研究，以明確其療效、安全性和作用機(jī)制。

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