中醫(yī)藥對(duì)骨折愈合作用及其機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展＊

畢 鍇，溫建民△，孫永生，桑志成，徐穎鵬，孫衛(wèi)東，高國慶，胡海威，董 穎

(1.中國中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院，北京 100102;2.中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門中醫(yī)院，北京 100053;3.懷柔區(qū)衛(wèi)生局，北京 1014004.懷柔區(qū)社區(qū)康復(fù)中心，北京 101400)

骨折愈合是指骨折斷端間的組織修復(fù)反應(yīng)，這種反應(yīng)表現(xiàn)為愈合反應(yīng)，最終是恢復(fù)骨的正常結(jié)構(gòu)與功能。骨折愈合過程是一個(gè)復(fù)雜的組織學(xué)、生物學(xué)、內(nèi)分泌學(xué)及生物力學(xué)的動(dòng)態(tài)過程。如何加速骨折愈合一直是醫(yī)學(xué)界的重要課題，而中醫(yī)藥促進(jìn)骨折愈合也是中醫(yī)骨傷科重要的研究方向。學(xué)者們經(jīng)常用不同的實(shí)驗(yàn)和研究方法來研究機(jī)理，探討中醫(yī)藥促進(jìn)骨折愈合的干預(yù)過程、結(jié)果并給予充分肯定，顯示了中醫(yī)藥促進(jìn)骨折愈合的優(yōu)勢(shì)。目前隨著分子生物學(xué)、遺傳學(xué)、基因工程學(xué)的高速發(fā)展，大多研究以細(xì)胞因子居多，主要研究以骨生長因子為主?，F(xiàn)就中藥干預(yù)、骨生長因子及其機(jī)制的研究進(jìn)展分述如下。

1 中藥促進(jìn)骨折愈合的實(shí)驗(yàn)研究

1.1 單味中藥干預(yù)

單味中藥研究對(duì)骨折愈合的干預(yù)、多種類中藥均被研究，但主要以活血化瘀、補(bǔ)益肝腎、強(qiáng)筋壯骨中藥為主。

趙志強(qiáng)等［1］對(duì)骨折家兔模型的血流動(dòng)力學(xué)進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)丹參能通過其有效成分，降低Fib和紅細(xì)胞聚集性，達(dá)到預(yù)防下肢深靜脈血栓形成等骨折后易發(fā)的血栓性疾病，并能通過促進(jìn)微循環(huán)、改善局部組織的血氧灌流和物質(zhì)代謝，促進(jìn)骨折的愈合。宋欽蘭［2］研究發(fā)現(xiàn)，骨碎補(bǔ)其水煎液具有體外增強(qiáng)小鼠成骨細(xì)胞MC3T32E1的增殖作用。侯曉峰等［3，4］通過大鼠造模研究，說明鹿茸能夠增加大鼠骨折端骨痂厚度，提高骨折愈合質(zhì)量，并能增加TGF-β1、骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2(BMP-2)在骨痂組織中的表達(dá)，加速骨折的愈合。

1.2 復(fù)方中藥干預(yù)

復(fù)方中藥主要以湯劑為主，綜合了活血化瘀、補(bǔ)益肝腎、強(qiáng)筋壯骨等方藥，但有所偏重。于波［5］等應(yīng)用復(fù)元活血湯對(duì)家兔骨折早期局部血管內(nèi)皮增長因子觀察發(fā)現(xiàn)，骨折早期復(fù)元活血湯促進(jìn)VEGF表達(dá)增強(qiáng)，說明復(fù)原活血湯可能通過促進(jìn)VEGF表達(dá)促進(jìn)血管再生與重建，參與骨折愈合的修復(fù)過程。

1.3 單方中成藥的研究

單方中成藥的骨折愈合實(shí)驗(yàn)干預(yù)的研究，往往集中于接骨續(xù)筋的中成藥。如賈銳等［6］應(yīng)用傷科接骨片對(duì)家兔骨折愈合過程中血鈣情況進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)傷科接骨片能加快血腫機(jī)化吸收和骨痂的形成速度，調(diào)節(jié)血Ca水平，加速鈣鹽沉積，對(duì)骨折愈合和修復(fù)有明顯的促進(jìn)作用。易洋等［7］應(yīng)用骨折一號(hào)方(澤蘭、二花、紅花、三七等)對(duì)60只家兔進(jìn)行骨折造模干預(yù)，結(jié)果顯示骨折一號(hào)方能顯著增高骨折愈合各時(shí)相點(diǎn)VEGF、BMP-2的表達(dá)量，使骨折斷端血循環(huán)重建及成骨過程加快。

2 中醫(yī)藥促進(jìn)骨折愈合的作用機(jī)制的研究

2.1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)骨折愈合過程及機(jī)制的研究

骨折愈合即骨折斷端間的組織修復(fù)過程，涉及多種細(xì)胞和細(xì)胞因子的協(xié)同作用。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究證實(shí)，骨折愈合的實(shí)質(zhì)是骨細(xì)胞再生和骨折完全性修復(fù)，其整個(gè)過程受局部骨生長因子的調(diào)控。局部骨生長因子調(diào)控著骨折的整個(gè)修復(fù)過程，決定著骨折修復(fù)的速度與質(zhì)量。

2.1.1 中藥促進(jìn)骨折部位骨基質(zhì)鈣鹽沉積，提高骨痂質(zhì)量 對(duì)于骨組織的修復(fù)，Alho等［8］實(shí)驗(yàn)證明，骨折愈合過程中鈣鹽的沉積是一個(gè)突出的、關(guān)鍵的步驟，骨組織的修復(fù)必須經(jīng)骨基質(zhì)的鈣化才能趨于完成。新骨組織的強(qiáng)度與基質(zhì)的鈣化程度密切相關(guān)。揚(yáng)益［9］證明，骨痂是骨折愈合所必須的，骨折愈合的快慢不在于骨痂體積與范圍的大小，骨痂的質(zhì)量是骨痂成熟的體現(xiàn)。

骨痂是理想的骨移植材料，有加速骨缺損修復(fù)的作用，軟骨痂是否及時(shí)鈣化吸收是促進(jìn)骨折愈合的重要因素［10，11］。對(duì)家兔模型給予中藥長骨液與駁骨丸，利用骨痂45Ca進(jìn)行放射自顯影測(cè)定，顯影后用光密度觀察到骨折部位的鈣鹽沉積活躍，同時(shí)從組織細(xì)胞學(xué)角度對(duì)骨折愈合過程進(jìn)行了組織形態(tài)學(xué)微觀觀察，準(zhǔn)確反映了骨折愈合過程中用藥組骨小梁類骨質(zhì)和成骨細(xì)胞形成速度較快，縮短了骨單位吸收周期，并提前進(jìn)入骨痂的改建期。賴建章等［12］利用補(bǔ)陽還五湯給予模兔，觀察模兔骨痂的成分及生物力學(xué)性能，結(jié)果用藥組骨痂鈣的含量和骨抗折荷重力量顯著高于對(duì)照組。王軍躍［13］在接骨七厘片對(duì)家兔實(shí)驗(yàn)性骨折愈合的研究中，通過X線、抗折力實(shí)驗(yàn)的方法，顯示用藥組較對(duì)照組骨痂提前、抗折力增強(qiáng)，證明接骨七厘片有較好的促進(jìn)骨折愈合的作用。

2.1.2 中藥促進(jìn)生長激素分泌 人體的生長激素對(duì)骨生長及骨折愈合有重要的作用。生長激素在肝內(nèi)可刺激胰島素樣生長因子IGF-1及IGF-2，其作為媒介物影響GH發(fā)揮其生理作用。在早期便已證實(shí)GH對(duì)軟骨的直接影響作用，骨生長板上胚層和生殖細(xì)胞層上具有GH的靶細(xì)胞，可直接促進(jìn)這些細(xì)胞分泌分化，并局部合成IGF-1，以保證其增殖成軟骨細(xì)胞。由骨折后血清中GH濃度升高，同時(shí)垂體生長激素細(xì)胞處于高機(jī)能狀況以促進(jìn)骨折愈合。Hun-ziker［14］發(fā)現(xiàn)，GH 可以改善腸鈣吸收，興奮腎臟1-羥化酶活性，使鈣濃度增高、活性加強(qiáng)，有利于骨基質(zhì)中鈣沉積，故可從以上幾方面說明生長激素有促進(jìn)骨愈合的作用。柳海峰［15］對(duì)模兔進(jìn)行三花接骨散藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)有增強(qiáng)生長激素的作用，通過實(shí)驗(yàn)分別于服用三花接骨散中藥后第3、7、14、28天處死模兔，取出腦垂體觀察其質(zhì)量，用圖像分析儀器觀察經(jīng)免疫組化染色的垂體生長激素細(xì)胞面積和灰度，其垂體質(zhì)量方面無差異，但生長激素細(xì)胞面積和灰度與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。中藥三花接骨散可使生長激素細(xì)胞面積和含量提高，說明三花接骨散能增加垂體生長激素細(xì)胞分泌生長激素，起到促進(jìn)骨折愈合的作用。隋艷華［16］制作脛骨(大鼠)骨折模型，以康骨膠囊灌胃于骨折后第7、14、21、28天，并分別用GH放免試劑盒測(cè)定血清GH濃度，結(jié)果表明骨折后服藥組大鼠血清GH濃度增高明顯，說明康骨膠囊有促進(jìn)骨愈合的作用。王銀環(huán)等［17］研究證實(shí)，雙黃沖劑能增加兔骨折后28 d血清中生長素的含量，促進(jìn)軟骨鈣化、骨痂生成和骨折的愈合。

2.1.3 提高成骨細(xì)胞活性和指數(shù) 在骨修復(fù)的早期，中醫(yī)藥通過促進(jìn)成骨細(xì)胞數(shù)量來促進(jìn)骨痂生長，而在后期通過增強(qiáng)成骨細(xì)胞的活性來促進(jìn)骨痂的生長。鄭悅亮等［18］通過和胃接骨膠囊對(duì)家兔骨折愈合質(zhì)量影響的實(shí)驗(yàn)研究，說明中藥治療骨折疾病的機(jī)理主要是提高細(xì)胞的活性、增強(qiáng)造血功能、促進(jìn)血紅蛋白和紅細(xì)胞的生成，從而縮短骨痂形成的時(shí)間，提高骨痂的質(zhì)量而促進(jìn)骨折愈合。

2.1.4 提高微量元素鋅、鐵、銅、錳等含量 微量元素在骨折愈合過程中起著重要作用，缺乏這些元素可引起骨骼發(fā)育障礙甚至發(fā)生畸形。熊敦善等［19］研究證實(shí)，骨折端注射骨愈注射液可提高骨折端微量元素的含量，促進(jìn)酶與底物結(jié)合，從而加速骨折愈合。孫之鎬等［20］實(shí)驗(yàn)表明，接骨紫金丹具有促進(jìn)家兔吸收金屬元素和調(diào)節(jié)骨痂中金屬元素分布的作用。劉獻(xiàn)祥等［21］的研究表明，麥飯石可促進(jìn)微量元素在骨折部位的積聚，并進(jìn)入酶系統(tǒng)而起到促進(jìn)骨折愈合的作用。陸炳全等［22］將自然銅用于兔橈骨骨折的治療中，發(fā)現(xiàn)自然銅有利于增強(qiáng)骨生物力學(xué)強(qiáng)度。

2.1.5 促進(jìn)膠原基因表達(dá)和膠原蛋白合成膠原超級(jí)家族在骨修復(fù)中起直接作用的膠原為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ型膠原。一般認(rèn)為，在骨折愈合的成骨階段Ⅰ型膠原是主要膠原，在軟骨形成期Ⅱ型膠原是主要膠原，Ⅲ型膠原可以構(gòu)成大量的纖維間橫向連接，在許多組織中都有分布。在骨基質(zhì)的有機(jī)成分中，90%為膠原，且膠原mRNA表達(dá)對(duì)骨修復(fù)十分重要。魏玉玲等［23］觀察傷科接骨片對(duì)骨折Ⅰ、Ⅱ型膠原基因表達(dá)的影響，結(jié)果表明該藥可調(diào)節(jié)骨膠原mRNA的表達(dá)，促進(jìn)骨折修復(fù)。顧堅(jiān)毅等觀察新傷續(xù)斷湯對(duì)骨折愈合中膠原合成代謝的影響，結(jié)果表明該方劑能促進(jìn)骨折膠原的合成，改善膠原的排列，加速骨折愈合。

2.1.6 骨形態(tài)發(fā)生蛋白 BMP(bonemorphogenicprotein，骨形態(tài)發(fā)生蛋白)為骨折愈合的啟動(dòng)因子，能誘導(dǎo)血管周圍游走的、未分化的間充質(zhì)細(xì)胞分化增殖為成骨細(xì)胞或成軟骨細(xì)胞，并決定間充質(zhì)細(xì)胞的分化方向，誘導(dǎo)間充質(zhì)細(xì)胞不可逆地向軟骨細(xì)胞和骨細(xì)胞方向分化，被公認(rèn)為是目前最強(qiáng)的骨誘導(dǎo)分化因子［24］。促進(jìn)成骨細(xì)胞分化和刺激膠原合成，以軟骨內(nèi)骨化方式促使新骨形成，其中研究較多的是BMP-2、BMP-4和BMP-7。

劉獻(xiàn)祥等［25］用免疫組化技術(shù)進(jìn)行圖像分析定量，研究無名異沖劑對(duì)骨折愈合過程中骨痂DNA指數(shù)和BMP含量的影響，結(jié)果表明該沖劑能促進(jìn)骨折修復(fù)細(xì)胞增殖，增加成骨細(xì)胞活性，誘導(dǎo)BMP合成，加速骨折愈合。鄭智勇等［26］觀察接骨沖劑對(duì)骨折愈合過程中BMP和骨痂細(xì)胞DNA含量的影響，也得出同樣的結(jié)論。王紅權(quán)等［27］應(yīng)用土家族接骨膏在家兔骨折愈合中觀察對(duì)BMP-7表達(dá)的影響，實(shí)驗(yàn)組骨痂出現(xiàn)時(shí)間較早、數(shù)量多、骨痂陰影密度高，且骨性愈合時(shí)間和骨髓腔再通較早，說明接骨膏外敷能明顯促進(jìn)家兔骨折局部BMP-7表達(dá)和骨痂形成，有效地促進(jìn)骨折愈合。

2.1.7 轉(zhuǎn)化生長因子-β TGF-β(Transforminggrowthfactorbeta，轉(zhuǎn)化生長因子-β)是具有促進(jìn)細(xì)胞增殖、調(diào)節(jié)細(xì)胞分化、促進(jìn)細(xì)胞間質(zhì)合成與調(diào)節(jié)免疫等多種生物學(xué)功能的一種蛋白多肽。湯耿民等［28］采用核酸探針原位雜交的方法，觀察不同濃度骨愈片藥液對(duì)體外分離培養(yǎng)成骨細(xì)胞中TGF-β基因表達(dá)的影響，結(jié)果表明該藥能刺激成骨細(xì)胞TGF-βmRNA 的合成。趙廣民等［29］認(rèn)為，TGF-β1 是骨折愈合中一個(gè)重要的調(diào)節(jié)因子，在創(chuàng)傷愈合、新骨形成、骨組織的修復(fù)與重建過程中均起到重要作用。王華松等［30］觀察骨碎補(bǔ)對(duì)骨折愈合過程中TGF-β的影響，結(jié)果表明該藥能有效地促進(jìn)骨折局部TGF-β的合成與分泌，加速骨折愈合。

2.1.8 胰島素樣生長因子 IGF(InsuIin-like Growth Factor，胰島素樣生長因子)IGF的生物活性主要有:(1)胰島素樣代謝效應(yīng);(2)有絲分裂原:加快細(xì)胞DNA的合成，促進(jìn)細(xì)胞的分裂增殖;(3)促進(jìn)細(xì)胞分化和蛋白的合成等，從而調(diào)節(jié)組織的生長和發(fā)育，參與組織的再生與修復(fù)。生長激素對(duì)機(jī)體生長的影響也是通過IGF介導(dǎo)的。

蔣小云和朱曉峰等［31，32］分別通過血清藥理學(xué)方法觀察黃芪當(dāng)歸合劑和益骨膠囊對(duì)體外培養(yǎng)大鼠成骨細(xì)胞分泌IGF-Ⅰ的影響，結(jié)果含藥血清組培養(yǎng)上清液IGF-Ⅰ含量明顯高于對(duì)照血清組，說明中藥黃芪當(dāng)歸合劑、益骨膠囊可以促進(jìn)體外培養(yǎng)大鼠成骨細(xì)胞IGF-Ⅰ的分泌。湯耿民等［33］觀察了補(bǔ)腎活血方對(duì)實(shí)驗(yàn)性骨折愈合過程中血清IGF-Ⅰ的影響，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎活血方促進(jìn)骨折愈合的作用部分是通過提高IGF-Ⅰ產(chǎn)生而介導(dǎo)的。

2.1.9 血管內(nèi)皮生長因子 VEGF(Vascular endothelial growth factor血管內(nèi)皮生長因子)是1989年Ferrara等在牛垂體星狀細(xì)胞體外培養(yǎng)分離出的一種糖蛋白，它在體內(nèi)外都表現(xiàn)出特異性地促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長，并誘導(dǎo)血管生成的作用［34］，是目前公認(rèn)最強(qiáng)的促血管形成因子，可促進(jìn)新生血管的形成，維持軟骨細(xì)胞的存活和加快骨轉(zhuǎn)換，其他因子的促血管生成作用也是全部或部分通過VEGF的作用得以實(shí)現(xiàn)的［35］。

熊輝等［36］研究表明，桃紅四物湯通過促進(jìn)骨折斷端骨痂組織內(nèi)VEGF的表達(dá)，并在達(dá)到峰值后通過減緩下降趨勢(shì)，使VEGF在斷端局部始終維持高表達(dá)狀態(tài)，促進(jìn)骨折早期骨痂新生微血管的增生，加速骨折后期骨痂內(nèi)微血管完善，促進(jìn)骨折愈合。高云等［37］研究發(fā)現(xiàn)，海螵蛸在骨折早期對(duì) VEGF mRNA的表達(dá)升高，但達(dá)到峰值后VEGF mRNA表達(dá)量中后期維持較高水平，促進(jìn)骨折早期骨痂新生微血管的增生，加速骨折后期骨痂內(nèi)微血管完善，從而促進(jìn)骨折愈合。研究觀察桃仁、木香、黃芪分別與紅花配伍對(duì)大鼠骨折愈合的影響，發(fā)現(xiàn)木香紅花配伍能顯著提高大鼠早期橈骨骨折斷端局部VEGF的表達(dá)水平，增加骨痂厚度。

2.1.10 堿性成纖維細(xì)胞生長因子 bFGF(basic fibroblast growth factor，堿性成纖維細(xì)胞生長因子)能促進(jìn)來源于中胚層和神經(jīng)外胚層細(xì)胞的分裂增殖，具有趨化和遷移作用，同時(shí)也促進(jìn)毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的分裂增殖［38］，對(duì)骨組織的修復(fù)及骨折組織血液循環(huán)的重建具有極其重要的作用。

王志文等［39］應(yīng)用麝香烏龍丸對(duì)家兔膝骨性關(guān)節(jié)炎軟骨組織進(jìn)行觀察試驗(yàn)，表明可能通過調(diào)節(jié)bFGF的表達(dá)，促進(jìn)成軟骨細(xì)胞的增殖與分化，促進(jìn)膠原基質(zhì)代謝，抑制軟骨鈣化，達(dá)到改善受損關(guān)節(jié)軟骨病理、修復(fù)關(guān)節(jié)軟骨、保護(hù)軟骨細(xì)胞的作用，從而對(duì)骨關(guān)節(jié)炎起到治療作用。劉英杰等［4］研究發(fā)現(xiàn)，活血駁骨丸能影響內(nèi)源性 bFGF的分泌，刺激骨折端毛細(xì)血管生長，保證骨折端的血供。

3 討論

骨折愈合是一種及其復(fù)雜的多物質(zhì)參與的修復(fù)過程，影響因素眾多。隨著中醫(yī)藥治療骨折研究的不斷深入，探討分子水平機(jī)制的研究也在不斷進(jìn)步。但對(duì)于中藥的研究往往只是片面的單味藥或者單一的復(fù)方，結(jié)合臨床方面對(duì)骨折不同分期治療的研究較少，且未從中醫(yī)辨證的角度總結(jié)出一定規(guī)律，未能體現(xiàn)出中醫(yī)藥的特色。且實(shí)驗(yàn)觀察往往也只是局限于某種單一的生長因子、微量元素和鈣離子等方面，并不能充分說明問題，只能從某一角度研究骨折愈合的機(jī)制問題，雖然也取得了較為突出的成績，但對(duì)于骨折愈合的作用未做全面分析，不能夠充分證實(shí)中藥對(duì)骨折愈合作用及其具體作用機(jī)制，故仍存在很多缺點(diǎn)和不足。

今后還需要進(jìn)一步深入研究，并通過中醫(yī)辨證角度對(duì)不同分期進(jìn)行多層次、多靶點(diǎn)、多因子等全方位觀察，發(fā)揚(yáng)中醫(yī)的整體觀、辨證施治等特色。但如何從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的科學(xué)理論及其實(shí)驗(yàn)研究來證實(shí)中醫(yī)不同分期的骨折愈合作用及其機(jī)制的研究，還需要我們繼續(xù)去探索。

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