中醫(yī)證候分類研究常用方法與應用概述?

李 兵，王 忠，張瑩瑩，申春悌，張 雷，王永炎△

(1.中國中醫(yī)科學院中醫(yī)藥信息研究所，北京 100700；2.中國中醫(yī)科學院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學研究所，北京 100700；3.南京中醫(yī)藥大學常州附屬醫(yī)院，江蘇 常州 213003；4.國家食品藥品監(jiān)督管理局，北京 100045)

證候分類是中醫(yī)證候研究中的重要方面，在中醫(yī)臨床診斷和治療中具有指導性作用。證候分類也是中醫(yī)臨床個體化診療的體現(xiàn)，是中醫(yī)臨床療效評價的基礎(chǔ)。中醫(yī)證候分類是在明確疾病診斷的基礎(chǔ)上,收集所有中醫(yī)證候表型信息,明確中醫(yī)證候表型信息之間的關(guān)聯(lián),利用這些關(guān)聯(lián)信息對疾病進行證候分類[1]。但中醫(yī)證候是一個非線性、多維多階的復雜巨系統(tǒng)[2]，用傳統(tǒng)的線性方法進行證候分類研究很難得到一致性、規(guī)范性的結(jié)果，因此在證候分類研究中逐步引入數(shù)理統(tǒng)計學、信息科學、系統(tǒng)科學及現(xiàn)代醫(yī)學等多種研究方法來處理具有多重共線性、非線性、模糊性和非正態(tài)分布的中醫(yī)證候數(shù)據(jù)變量，從而進行疾病的證候分類。本文對目前證候分類常用研究方法的特點及其應用情況進行簡要概述。

1 多元統(tǒng)計分析方法

1.1 聚類分析

聚類分析(Clustering Analysis)又稱集群分析,是將隨機現(xiàn)象歸類的一種數(shù)理統(tǒng)計方法。聚類是指在不能明確如何分類的前提之下,試圖借助數(shù)理統(tǒng)計的方法，用已收集到的資料找出研究對象的適當歸類。按照分類的目的，可分為指標聚類和樣品聚類。指標聚類又稱R型聚類，可以將具有共線性關(guān)系的證候變量經(jīng)聚類分析后歸到一類,達到對證候降維的目的,消除共線性對進一步回歸分析結(jié)果的影響。樣品聚類又稱為Q型聚類，按照樣品間的相似程度將整體分成多個類,找同類人群間的共同規(guī)律。聚類的主要指標有相關(guān)系數(shù)和距離[3]。

聚類分析是中醫(yī)證候分類研究中應用較多的方法。王階等[4]收集25l例經(jīng)冠狀動脈造影證實的穩(wěn)定型心絞痛患者的四診信息，運用聚類分析方法進行證候分類和證候要素組合規(guī)律研究，將25個常見癥狀聚成4類，分別為心氣虧虛、脾氣虛弱、氣陰兩虛、痰瘀互阻證。曹洪欣等[5]對201例病毒性心肌炎臨床病例進行聚類分析，得出病毒性心肌炎常見證型有邪毒侵心、大氣下陷、痰阻心絡(luò)、心脾兩虛、氣陰兩虛、心血瘀阻、陰虛火旺及陰陽兩虛證的結(jié)論。鄒演梅等[6]收集符合納入標準的冠心病心絞痛患者證候信息，并對其進行聚類分析。研究認為，冠心病心絞痛的證候聚類分為氣虛血瘀證、痰濁內(nèi)阻證、陰虛痰瘀證、氣滯痰熱證、寒凝血瘀證、氣陰兩虛證幾類比較合理。邢雁偉等[7]對1069例冠心病心絞痛的69個癥狀進行聚類分析，將69個癥狀共聚成6類,經(jīng)專家辨證為心腎陰陽俱虛、氣虛血瘀、肝氣郁結(jié)、脾氣虛弱、痰瘀互阻和氣虛證。張月等[8]記錄350例肺癌患者的臨床資料，并進行變量指標聚類分析，發(fā)現(xiàn)肺癌患者證候可分為痰濁阻肺、氣虛、肝郁化火和瘀血阻絡(luò)證4類。其他應用聚類分析方法進行證候分類的研究有很多，在此不一一贅述。

聚類分析方法的特點就是不要求預先分類，減少了預先分類的主觀性對結(jié)果的不良影響。聚類分析的局限性包括結(jié)果具有不確定性，無法根據(jù)數(shù)據(jù)內(nèi)部特點自主地確定分為幾類；存在聚類的單分配問題，變量一旦被聚到某一類時就不能再被聚到其他類,而中醫(yī)認為1個癥狀可以由許多病因引起,見于不同的證候；聚類結(jié)果的好壞沒有評價的客觀標準[9]。

1.2 主成分分析

主成分分析(principal component analysis)是從多個數(shù)值變量(指標)之間的相互關(guān)系入手,利用降維的思想,將多個變量(指標)化為少數(shù)幾個互不相關(guān)的綜合變量(指標)的統(tǒng)計方法[10]。主成分分析是通過對證候變量的相關(guān)性分析，導出彼此不相關(guān)的主成分，亦即主要證型，并使其盡可能多地保留證候的原始信息。

王萬卷等[11]采用流行病學調(diào)查方法收集100例反流性食管炎患者的資料，運用主成分分析法得出反流性食管炎的主要癥狀、次要癥狀、舌和脈象等情況，將反流性食管炎證候歸類為類肝胃不和證、類肝郁脾虛證、類脾虛氣滯證3個證型。李先濤等[12]觀察了106例急性缺血性中風氣虛血瘀證患者,對其證候指標即舌、脈、癥狀進行了可靠性分析、主成分分析和聚類分析，對31個癥狀和體征進行主成分分析，得到22個變量以便進一步進行聚類分析。李宗信等[13]調(diào)查了237例慢性疲勞綜合癥患者的癥狀、體征等資料并進行主成分分析，分別提取氣虛證和血虛證的主成分，結(jié)果表明提取的主成分能夠基本準確地反映患者的實際證候。

主成分分析因其具有綜合主要信息量而使信息損失最少的優(yōu)點在應用于證候的相關(guān)癥狀中具有較大價值，由于其能夠消除變量間的共線性，因此能夠?qū)ψC候起到降維作用，在實際應用過程中亦可以作為其他方法的中間手段，如在主成分分析后進一步進行聚類分析[14]。

1.3 因子分析

因子分析(factor analysis)是1種從分析多個原始指標的相關(guān)關(guān)系入手,找到支配這種相關(guān)關(guān)系的有限個不可觀測的潛在變量,并用這些潛在變量來解釋原始指標之間的相關(guān)性或協(xié)方差關(guān)系的多元統(tǒng)計分析方法[10],與主成分分析法類似，也是尋求少數(shù)的幾個變量(或因子)來綜合反映全部變量(因子)的大部分信息,因此也可以用于消除證候的多元共線性，對證候進行降維。

王階等[15]還運用因子分析方法對1069例冠心病心絞痛患者進行證候分類研究，共提取出6個公因子，經(jīng)中醫(yī)辨證后分別是氣滯血瘀、氣陰兩虛、氣虛血瘀、氣虛痰濁、心腎陽虛、心脾兩虛證，其中氣虛血瘀證最多。申春悌等[16]采用因子分析法對1280例高血壓病人進行中醫(yī)證候分類研究，得出高血壓病主要的中醫(yī)證候可分為5類，主要的病位類證候要素為肝、脾、腎和心，病性類證候要素為內(nèi)熱、陽亢、陰虛、氣虛和風、痰、濕。李毅等[17]對1036例消化性潰瘍患者的臨床資料進行因子分析，得出消化性潰瘍基本中醫(yī)證候為脾胃虛寒、肝胃氣滯、瘀阻胃絡(luò)、胃熱熾盛、胃陰虧虛證5類。

因子分析和主成分分析之間具有相通之處，但二者分析的重點不同，主成分分析重點在綜合原始變量的信息,而公因子分析則重在解釋原始變量之間的關(guān)系。作為一種非線性的多元分析方法，因子分析建立在數(shù)據(jù)的正態(tài)假設(shè)基礎(chǔ)上，因此應用因子分析進行證候研究時應注意樣本量不能太小，而且各變量之間要有相關(guān)性。同時，為保證結(jié)果的真實性和穩(wěn)定性，可以以多中心、大樣本的前瞻性證候調(diào)查為基礎(chǔ)，必要時可以做重復性檢驗[14]。

1.4 判別分析和Logistic回歸分析

判別分析(Discriminant Analysis)是根據(jù)判別對象若干個指標的觀測結(jié)果判定其應屬于哪一類統(tǒng)計學方法，其特點是根據(jù)已掌握的每個類別的若干樣本數(shù)據(jù)，總結(jié)出客觀事物分類的規(guī)律性，建立判別公式和判別準則。Logistic回歸分析(Logistic Regression)屬于概率型非線性回歸,它是研究二分類觀察結(jié)果與一些影響因素之間關(guān)系的一種多變量分析方法[10]。兩者都可以在證候研究中判別癥狀、舌、脈等變量屬于哪種證候或證型，達到篩選和確定證候相關(guān)癥狀的目的。Logistic回歸實際上屬于判別分析，其判別效果一般不如判別分析，多用于因素分析[18]。

郭嬌等[19]調(diào)查并收集符合納入標準的高血壓病患者的四診信息，用逐步Logistic回歸分析和判別分析方法對臨床上常見的高血壓病中醫(yī)證型及各證型下的四診信息進行分析，得出高血壓病的中醫(yī)證型主要為痰瘀阻絡(luò)、氣虛痰瘀、氣陰兩虛、肝陽上亢、肝腎陰虛型,這5類證型占所有病例的69.0%。陳澤奇等[20]運用因子分析、多類逐步判別分析法得出1973例抑郁癥患者中肝郁氣滯、肝郁脾虛、肝郁痰阻、心脾兩虛和肝腎陰虛證共1731例，并建立抑郁癥常見5類中醫(yī)證候的主癥辨證標準。杜彩鳳等[21]運用二分類Logistic回歸分析方法對780例絕經(jīng)后期更年期綜合征門診患者進行常見證候要素和癥狀之間的相關(guān)性研究，結(jié)果表明其病位類證候要素為腎、肝、脾、心，病性類證候要素為氣滯、熱/火、血瘀、濕、陰虛、氣虛、陽虛、虛。

判別分析多建立在“歷史經(jīng)驗”，也就是對證候的先驗判別之上，因此其判別結(jié)果亦夾雜著主觀和經(jīng)驗的成分，在應用中最好要大樣本,要預留足夠的驗證樣品以考察判別函數(shù)的判別能力，同時可在判別應用中不斷積累新的資料,不斷進行修正并逐步完善[10]。Logistic回歸分析方法充分考慮每個變量和診斷樹每一枝杈對證的貢獻度,符合專家臨床邏輯思維過程,而且接近臨床實際，但模型本身有一定的不合理性，不適用于線性資料，同樣需要大樣本支持[18]。

2 數(shù)據(jù)挖掘方法

2.1 支持向量機

支持向量機(Support vector machine,SVM)是基于統(tǒng)計學習理論、針對小樣本學習問題的一個理論框架[22]。SVM建立在統(tǒng)計學習理論的VC維理論和結(jié)構(gòu)風險最小原理基礎(chǔ)上，根據(jù)有限的樣本信息在模型的復雜性和學習能力之間尋求最佳折中，以期獲得最好的推廣能力，在解決小樣本、非線性及高維模式識別中表現(xiàn)出許多特有的優(yōu)勢。

王階等[23]運用支持向量機方法對115例冠心病典型醫(yī)案進行了證候要素診斷及相關(guān)研究，提取到名醫(yī)診治冠心病血瘀、痰濁、氣虛、陽虛、陰虛、內(nèi)熱、血虛、氣滯8個主要證候要素，并確定了其定量診斷，闡釋了證候要素應證組合規(guī)律。許朝霞等[24]采集2218例心血管疾病的病例信息，運用支持向量機和人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)方法對心血管疾病的中醫(yī)臨床信息和證候類別之間的關(guān)系進行分析,結(jié)果認為支持向量機和人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)能為心血管疾病的臨床中醫(yī)證候識別提供一定的客觀依據(jù)。楊小波等[25]用帶有先驗知識的支持向量機(P-SVM)的數(shù)據(jù)挖掘算法對證候數(shù)據(jù)訓練樣本進行分類,計算其分類置信度，實驗表明P-SVM算法能把先驗知識與訓練樣本中的信息量很好地結(jié)合起來,是對中醫(yī)證候信息進行正確分類的有效算法。

支持向量機的優(yōu)勢在于其計算復雜性與數(shù)據(jù)的維數(shù)不成正比,只與樣本的數(shù)量有關(guān)。SVM對數(shù)據(jù)庫中模式分類的準確率一般要高于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，但對于維數(shù)非常大的數(shù)據(jù)需要很大的計算量,也許使用充足的基函數(shù)數(shù)據(jù)是可分的,但可能出現(xiàn)過分擬合[26]。

2.2 貝葉斯網(wǎng)絡(luò)

貝葉斯網(wǎng)絡(luò)(Bayes Network)是一種概率網(wǎng)絡(luò)，它是基于概率推理的圖形化網(wǎng)絡(luò)，表示事件之間復雜的因果或概率關(guān)系,是對不確定知識表達和推理領(lǐng)域有效的理論模型之一。高思華等[27]以2501例2型糖尿病的臨床數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，運用貝葉斯網(wǎng)絡(luò)的方法，分析2型糖尿病82個變量的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系，得出2型糖尿病合并癥、中醫(yī)證候和血糖指標間的關(guān)系，并得出主要癥狀對并發(fā)癥的預測性。吳榮等[28]收集115例名老中醫(yī)診療冠心病心絞痛的信息，運用貝葉斯網(wǎng)絡(luò)提取證候要素和相關(guān)癥狀，以條件概率的形式表示癥狀的貢獻度，將名老中醫(yī)辨證經(jīng)驗轉(zhuǎn)化成定量表示的知識，得出氣虛痰濁血瘀、陽虛血瘀、氣陰兩虛血瘀、陽虛血瘀痰阻、血瘀痰阻和氣虛血瘀是冠心病的常見證候。唐啟盛等[29]觀察611例抑郁癥患者的橫斷面證候，通過貝葉斯網(wǎng)絡(luò)方法分析抑郁癥中醫(yī)證候的分型，并擬定出6個證型，分別為腎虛肝郁、肝郁脾虛、心腎不交、心脾兩虛、肝膽濕熱和心膽氣虛證，認為基于貝葉斯網(wǎng)絡(luò)研究的中醫(yī)證候分型具有一定的客觀性和科學性，同樣貝葉斯網(wǎng)絡(luò)也存在一定局限，如頻率低，但診斷意義不小的癥狀、證候要素、證名可能不被納入計算，對癥狀等變量的描述只有是與否2種狀態(tài),不能反映輕、中、重的程度，癥狀對證候的否定作用無法表達[30]。

2.3 無尺度網(wǎng)絡(luò)

無尺度網(wǎng)絡(luò)(Scale-Free Network)是基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的1種數(shù)理分析模型與方法,是構(gòu)成復雜系統(tǒng)各元素間關(guān)系的一種表達形式。對于組成復雜系統(tǒng)的多個元素,其內(nèi)在可以因某一種潛在關(guān)系而相互連接并形成結(jié)點。大部分結(jié)點間只有少數(shù)幾個連接,而某些結(jié)點卻擁有與其他結(jié)點的大量連接。這些具有大量連接的結(jié)點稱為“集散結(jié)點”，具有大量連接的集散結(jié)點所組成的功能團,可以反映其整體、共性的部分或全部特征。根據(jù)這一原理，我們可以將無尺度網(wǎng)絡(luò)用于證候分類及病證方藥間關(guān)系的研究。倪青等[31]運用無尺度網(wǎng)絡(luò)等數(shù)據(jù)挖掘方法探討265例2型糖尿病合并代謝綜合征人群的中醫(yī)證候特征及分類，得出氣虛、陰虛是2型糖尿病合并代謝綜合征的基本證候及早、中、晚期證候特征和兼夾證情況。石潔等[32]對333例高血壓病例運用無尺度網(wǎng)絡(luò)等數(shù)據(jù)挖掘方法探討高血壓病中醫(yī)證候特征及分類，得出高血壓病以氣虛、血瘀證最多見，且二者經(jīng)常同時存在。

3 其他方法

3.1 信息熵法

信息熵(Information Entropy)是信息論中對不確定性的1種度量。熵方法是一種無監(jiān)督的數(shù)據(jù)處理途徑,其優(yōu)點在于對變量的分布類型沒有任何特殊要求,克服了聚類分析的單分配問題,以及可以用于非線性數(shù)據(jù)的分析等[33]。在證候研究領(lǐng)域,可以揭示眾多癥狀間以及癥狀與證候間的復雜關(guān)系,從中發(fā)現(xiàn)證候的主要癥狀和次要癥狀并定量確定其診斷價值。王階等[34]用復雜系統(tǒng)熵聚堆的方法從1069例冠心病心絞痛患者的癥狀中提取常見的癥狀組合形式有9種,推測氣虛、血瘀和痰濁是冠心病心絞痛的核心病機。王天芳等[35]運用信息熵關(guān)聯(lián)度系數(shù)法對臨床采集的601例慢性腎功能衰竭患者的108個癥狀數(shù)據(jù)進行分析，經(jīng)對獲得的癥狀組合進行詮釋,發(fā)現(xiàn)存在心氣虛、脾氣虛、脾胃氣虛、腎陽虛、氣陰兩虛、肝氣郁結(jié)等常見中醫(yī)證候類型,認為通過運用信息熵關(guān)聯(lián)度系數(shù)分析方法可為提取該病的常見證候及證候要素的研究提供依據(jù)。

3.2 隱結(jié)構(gòu)模型

隱結(jié)構(gòu)法(Latent Structure Models)的基本思想是運用隱結(jié)構(gòu)模型對大樣本的臨床流行病學調(diào)查獲取的、未經(jīng)過醫(yī)生事先辨證的癥狀數(shù)據(jù),按照統(tǒng)計學原則進行分析并獲得統(tǒng)計學隱結(jié)構(gòu)模型，其數(shù)據(jù)分析工具是隱樹模型，講述的是可以通過望聞問切而直接觀察到的癥狀等顯變量和無法直接觀察的證候等隱變量之間的關(guān)系，隱變量與隱變量之間以及隱變量與顯變量之間的關(guān)系構(gòu)成了1個隱結(jié)構(gòu)[36]。許朝霞等[37]采集3021例心血管疾病的臨床病例并建立問診數(shù)據(jù)庫，基于隱結(jié)構(gòu)分析建立隱結(jié)構(gòu)模型,分析心血管疾病的臨床中醫(yī)問診證候分類特征，結(jié)果心血管疾病中醫(yī)問診證候以心氣虛、心陽虛、氣陰兩虛、痰濕、血瘀、氣滯等證為主，認為隱結(jié)構(gòu)分析方法能為中醫(yī)證候的分類提供定性、定量依據(jù)。杜彩鳳、徐雯潔等[38，39]分別通過多中心、大樣本的臨床流行病學調(diào)查，按照隱結(jié)構(gòu)法的基本原則進行分析，構(gòu)建隱結(jié)構(gòu)模型，提取更年期綜合征及慢性阻塞性肺疾病的常見證候要素，認為隱結(jié)構(gòu)法的模型構(gòu)建與中醫(yī)理論有相似之處,且比有監(jiān)督的數(shù)據(jù)分析有更好的客觀性。

3.3 問卷調(diào)查法

在早期的證候研究中,中醫(yī)證候研究很多是通過專家問卷調(diào)查的方法,直接根據(jù)專家經(jīng)驗進行評估,從而得到某一相關(guān)因素對相應證候的貢獻度,確定相關(guān)因素不同的分值，通過專家辨證確定疾病的相關(guān)證候分型，經(jīng)結(jié)果反饋后進行論證修改。經(jīng)過專家調(diào)查形成的證候分類，能夠較好地符合臨床實際，但結(jié)果具有經(jīng)驗型和主觀性，證候的分型不易形成統(tǒng)一。專家調(diào)查法以及臨床流行病學調(diào)查是獲取臨床資料的重要手段，也是其他證候研究方法的數(shù)據(jù)來源和獲取方法之一。

以上可以看出，中醫(yī)證候分類研究所使用的方法較多，面對具有非線性、模糊性、多維性的復雜中醫(yī)證候數(shù)據(jù)，引入數(shù)據(jù)挖掘、數(shù)理統(tǒng)計學、數(shù)學和系統(tǒng)科學等多種現(xiàn)代方法，無疑會促進中醫(yī)證候的相關(guān)研究，各種方法又有其自身的“適應癥”，更適合處理某一類型數(shù)據(jù)。同時，各種方法自身又具有各自的優(yōu)點和局限，如數(shù)據(jù)挖掘具有可以處理模糊性和非線性數(shù)據(jù)的特點，但有些算法仍在探索之中，其結(jié)果有時不易得到臨床的普遍認可與采納。針對具有模糊性、隱匿性、多維多階的復雜的中醫(yī)證候數(shù)據(jù)，應根據(jù)研究目的綜合考慮各種方法的優(yōu)缺點和各自的技術(shù)優(yōu)勢，取長補短、聯(lián)合使用，發(fā)揮其在中醫(yī)證候研究中的作用。

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