中藥注射劑安全性問題探討

龐禮雄 莫其斌

（廣西區(qū)人民醫(yī)院,廣西 南寧 530021）

中藥注射劑安全性問題探討

龐禮雄 莫其斌

（廣西區(qū)人民醫(yī)院,廣西 南寧 530021）

中藥注射劑在臨床應(yīng)用中容易出現(xiàn)溶血、過敏及刺激性等不良反應(yīng)，不利于其臨床療效，本文從不良反應(yīng)存在的主要原因出發(fā)，針對性地提出安全使用對策，為解決中藥注射劑安全性問題提供參考。

中藥注射劑；安全性；不良反應(yīng)

中藥注射劑是指中藥或其他天然藥物經(jīng)提取、分離、精制等一系列處理后,形成可注入患者機體內(nèi)的溶液、乳狀液的無菌制劑[1]。當(dāng)前,我國中藥注射劑的品種已達1000多種[2],在心腦血管、呼吸系統(tǒng)以及惡性腫瘤等疾病中得到廣泛應(yīng)用,且在危重癥及疑難重癥方面更是發(fā)揮巨大作用。但因中藥材及中藥復(fù)方化學(xué)成分復(fù)雜,以及臨床應(yīng)用中存在低速過快、劑量過大、不合理配伍等因素,導(dǎo)致中藥注射劑不良反應(yīng)的事故頻發(fā),因此,有必要加大對中藥注射劑安全性問題的研究,切實提高其臨床應(yīng)用水平。

1 中藥注射劑應(yīng)用不良反應(yīng)問題

臨床應(yīng)用中,中藥注射劑的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)在三個方面,即溶血、過敏及局部刺激[3]。中藥注射劑靜脈給藥時造成溶血現(xiàn)象的原因較多,如含皂苷類成分降低細胞膜表現(xiàn)張力造成細胞破裂,以及滲透壓過低、鞣質(zhì)及附加劑等,均能引起溶血。造成過敏反應(yīng)的主要原因是一些中藥含有完全抗原或半抗原成分,完全抗原成分會直接致敏,半抗原再與人體蛋白結(jié)合后也會造成致敏；此外,一些中藥注射劑中因含動物原料,導(dǎo)致注射劑內(nèi)含有生物大分子物質(zhì),一些大分子物質(zhì)屬于完全抗原,直接致敏。造成注射局部刺激或血管刺激的原因主要有鞣質(zhì)、蛋白質(zhì)、樹膠等雜質(zhì)以及皂苷、蒽醌、酚類等某些有效成分的存在,以及pH值不適宜、滲透壓過高等,因此,要減少刺激性不良反應(yīng),應(yīng)去除雜質(zhì),并在確保療效的情況下減少有刺激性的有效成分的投料量,或是加入止痛劑。

2 引發(fā)中藥注射劑不良反應(yīng)的原因

2.1 藥物因素

①中藥材質(zhì)量。中藥材有效成分的含量及毒性受各種因素（含產(chǎn)地、采摘時間、加工炮制及氣候等）的影響而不同,導(dǎo)致其質(zhì)量也各有優(yōu)劣。②中藥注射劑成分。中藥注射劑成分復(fù)雜,難以高質(zhì)量的提純,某些物質(zhì)（如動植物蛋白、多肽、淀粉、多糖、鞣質(zhì)等）進入人體后會引發(fā)一系列反應(yīng),即如上所述的溶血、過敏等。③中藥注射劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及生產(chǎn)工藝存在缺陷。中藥注射劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)只側(cè)重于對其中幾種有效成分的分析,對未知成分的定性、定量分析難以控制。此外,中藥注射劑在制劑工藝上也存在問題,一些產(chǎn)品仍采用水煎醇沉、醇提水沉、水蒸氣蒸餾等老化方法[4],在提取分離的時間、溫度、提取次數(shù)、溶劑用量、濾材濾器等方面標(biāo)準(zhǔn)化不高,造成部分注射劑質(zhì)量波動較大,給不良反應(yīng)埋下隱患。④中藥注射劑中的難溶性微粒問題。難溶性顆粒是指注射劑中流動的、難溶于水的非代謝顆粒異常雜質(zhì)[5],可以造成人體局部血管堵塞及供血不足,進而引發(fā)靜脈炎、水腫、肉牙腫等不良反應(yīng),微粒越多不良反應(yīng)越嚴(yán)重。

2.2 使用因素

①使用不對癥。一些臨床醫(yī)師沒有遵循中醫(yī)辯證論治理論,在用藥時機械性地“以藥對癥”,如感染給予雙黃連針劑、發(fā)熱給予清開靈針劑,是造成中藥注射劑醫(yī)源性不良事故的重要原因。②滴速過快。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為,中藥起效慢且安全性高[6],因此臨床中一些醫(yī)護人員對滴速重視不足,隨意加快滴速,從而引發(fā)患者產(chǎn)生疼痛、頭暈等不良反應(yīng)。③劑量過大。某些毒性藥物的安全用量與最小中毒量接近,一旦劑量過大會引發(fā)各種不良事件,如大劑量黃芪會增加高血壓等不良反應(yīng)發(fā)生概率。④臨床用藥和配伍不合理,主要表現(xiàn)為中藥西用、與其他藥物合用等。依據(jù)流行病學(xué)的研究,用藥品種越多,不良反應(yīng)發(fā)生的概念越大,藥物間發(fā)生配伍禁忌的可能性也越高[7],中藥注射劑中的許多有效成分容易受到溫度、pH值、溶劑性質(zhì)等諸多因素的影響,當(dāng)與大型輸液或西藥注射劑配伍后,會改變?nèi)軇┳陨硇再|(zhì),造成難溶性微粒的增加,提升了不良反應(yīng)的發(fā)生率,嚴(yán)重時甚至可能造成過敏性休克或死亡。

2.3 患者因素

引發(fā)中藥注射劑不良反應(yīng)的首要因素即為患者的個體差異,一是體質(zhì)方面,中藥中的蛋白質(zhì)、多肽、多糖等成分可以誘發(fā)變態(tài)反應(yīng),因此,過敏體質(zhì)者應(yīng)用中藥注射劑后可能會引發(fā)嚴(yán)重的不良反應(yīng),甚至死亡。二是年齡與性別方面,不同年齡、性別的個體對藥物的吸收、分布、排泄和代謝也各有差異,其中老年人由于肝、腎功能衰退,增強了靶器官對某些藥物的敏感性,不良反應(yīng)的發(fā)生率最高,且年齡越大不良反應(yīng)概率也隨著增加。此外,老年人病種較多,較之年輕人合并用藥概率也大,增加了不良反應(yīng)的發(fā)生率。兒童（尤其是新生兒及嬰幼兒）各系統(tǒng)器官發(fā)育尚未健全,肝臟對藥物的解毒作用及腎臟對藥物的排泄能力低下,肝酶系統(tǒng)及血腦脊液屏障發(fā)育尚未完善,因此造成中藥注射劑不良反應(yīng)的概率更大,而在性別方面,較之男性則女性不良反應(yīng)發(fā)生的概率更高,有數(shù)據(jù)顯示比例為10.74[8]。

3 臨床用藥中的安全性對策

3.1 辨證治療

相關(guān)部門統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示,很多綜合性醫(yī)院中中藥注射劑由西醫(yī)處方使用的情況高達95%[9],臨床中西醫(yī)醫(yī)師因缺乏中醫(yī)辨證施治的治療原則,如“感染給予雙黃連針劑、發(fā)熱給予清開靈針劑”的不良習(xí)慣,因此在使用中藥注射劑時往往容易發(fā)生對病不對證的情況,故臨床中依據(jù)患者寒熱虛實等具體情況進行辨證治療意義深遠。較之正常體質(zhì)患者,過敏體質(zhì)患者發(fā)生藥物不良反應(yīng)的概率更大,即便是正常用藥劑量甚至低于正常用藥劑量都可能導(dǎo)致其產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng),因此在對過敏體質(zhì)患者用藥時更格外注意。同時,對于老人、兒童及孕婦等“特殊群體”也應(yīng)強調(diào)辨證用藥。有資料顯示,60歲以上患者應(yīng)用燈盞細辛注射液引發(fā)不良反應(yīng)的概率高達70.6%[10],遠高于60歲以下患者,因此老年患者應(yīng)盡量避免使用中藥注射劑。兒童較之成年人對一些藥物作用更為敏感,容易導(dǎo)致不良反應(yīng),因此對兒童患者在有口服制劑情況下盡量避免采用注射劑,若能肌內(nèi)注射則盡量避免靜脈注射。某些中藥注射劑會對孕婦身體造成影響,如活血化淤類可能造成（先兆）流產(chǎn),因此應(yīng)盡量避免對孕婦使用中藥注射劑。

3.2 嚴(yán)格控制給藥過程

①嚴(yán)控滴注速度。滴注速度是引發(fā)中藥注射劑不良反應(yīng)的一大誘因,滴注速度過慢難以達到搶救及治療要求,但速度過快則容易造成患者體內(nèi)藥物局部濃度過高,造成毛細血管的堵塞而引發(fā)各種不良反應(yīng),如頭暈、疼痛或者刺激性皮炎等。此外,滴注速度過快還可能導(dǎo)致心力衰竭、肺水腫甚至藥物毒性反應(yīng),等等,因此,臨床中應(yīng)嚴(yán)格控制中藥注射劑的滴速,成人一般為30～80滴/分為宜[10]。②做好中藥注射劑的合理配伍。中藥注射劑在臨床應(yīng)用中要與其他藥物配伍時,往往是依賴于醫(yī)師的臨床經(jīng)驗,因此因配伍不合理而引發(fā)不良反應(yīng)的時間時有發(fā)生,故對配伍問題應(yīng)引起足夠重視。配伍時,應(yīng)嚴(yán)格按照藥品相關(guān)的說明書,結(jié)合患者的癥狀、生命體征等各相關(guān)因素進行配伍,若不宜與其他藥物配伍,則應(yīng)單選中藥注射劑。此外,大多中藥與抗生素配伍時,往往會改變其濃度及溶解度,有的甚至出現(xiàn)氧化還原反應(yīng)及離子反應(yīng)等,導(dǎo)致配伍后的藥物出沉淀、渾濁、變色等現(xiàn)象,均為藥物配伍的禁忌,因此應(yīng)盡量較少中藥與抗生素的配伍。③嚴(yán)格控制溶媒選用。小容量中藥注射劑要注入患者體內(nèi),必須依賴溶媒作為載體,臨床上常用的溶媒主要為5%葡萄糖注射液及0.9%氯化鈉注射液[11],由于中藥多為偏酸性（如參麥、復(fù)方丹參、華蟾素、血塞通等）,而5%葡萄糖注射液也是偏酸性的,二者之間酸堿性接近,因此中藥注射劑選用5%葡萄糖注射液為溶媒更為合適。當(dāng)然,一些中藥注射劑如復(fù)方苦參、燈盞花素、雙黃連等注射液屬于偏堿性,而0.9%氯化鈉注射液也是偏堿性的,二者性接近,因此此類注射劑則宜選用0.9%氯化鈉注射液做溶媒。④嚴(yán)格控制給藥方式及劑量。切忌將肌內(nèi)注射的針劑加到輸液中靜滴,嚴(yán)格按說明書推薦劑量使用,切忌隨意加大。

3.3 其他方面

①在使用中藥注射劑前要嚴(yán)格檢查其質(zhì)量狀況,如鋁蓋是否密閉、液體中有無雜質(zhì)、一次性輸液器具有無破損等,一旦發(fā)現(xiàn)藥劑出現(xiàn)變色、渾濁或是沉淀,杜絕使用。②用藥環(huán)境應(yīng)強調(diào)無菌,藥物配制也應(yīng)采用無菌配制技術(shù),為避免出現(xiàn)污染現(xiàn)象,切忌一次性配好大量注射液,且配好的藥液須在4 h內(nèi)使用。③嚴(yán)密觀察用藥過程。中藥注射劑藥物不良反應(yīng)多發(fā)生于初次用藥者,且常在用藥30 min內(nèi)出現(xiàn),因此對該時間段應(yīng)特別注意觀察。④做好儲存工作。光線、溫度、濕度等因素對中藥注射劑的質(zhì)量穩(wěn)定性有很大影響,因此為確保注射劑質(zhì)量,在驗收入庫時應(yīng)嚴(yán)格按照注射劑的貯存要求進行貯存。

總之,中藥注射劑與西藥注射劑差別較大,有其自身的安全使用原則及規(guī)范,臨床中應(yīng)嚴(yán)格按照中醫(yī)辨證論治與辨證施治原則正確使用,并積極找出其不良反應(yīng)發(fā)生的規(guī)律,最大限度地降低中藥不良反應(yīng)發(fā)生率,促進中醫(yī)藥現(xiàn)代化的發(fā)展。

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1671-8194（2014）25-0303-02