產(chǎn)前應(yīng)激對子代的影響及潛在作用機制*

鄭阿迪， 劉健康， 馮智輝

(西安交通大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，生物醫(yī)學(xué)信息工程教育部重點實驗室，前沿科學(xué)技術(shù)研究院，線粒體生物醫(yī)學(xué)研究所，陜西西安 710049)

產(chǎn)前應(yīng)激對子代的影響及潛在作用機制*

鄭阿迪， 劉健康， 馮智輝△

(西安交通大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，生物醫(yī)學(xué)信息工程教育部重點實驗室，前沿科學(xué)技術(shù)研究院，線粒體生物醫(yī)學(xué)研究所，陜西西安 710049)

生命體是一個穩(wěn)態(tài)維持的過程，而外界的刺激會使這種穩(wěn)態(tài)失衡。短期的刺激經(jīng)過調(diào)整可以適應(yīng)達到新的穩(wěn)態(tài)，但長期的刺激則會造成機體損傷。胚胎在母體中的發(fā)育對于生命個體組織結(jié)構(gòu)和功能的形成有重要的作用。這個過程會受到多種外在和內(nèi)在因素的影響，其中包括母親在懷孕期間的飲食結(jié)構(gòu)和遭受的各種刺激(包括心理、身體等)。有報道發(fā)現(xiàn)產(chǎn)前應(yīng)激的子代更容易患各種心理疾病如抑郁癥、精神分裂癥;同時產(chǎn)前應(yīng)激能夠影響胎兒的大腦發(fā)育，進而影響子代的認(rèn)知功能和行為，對子代的學(xué)習(xí)記憶產(chǎn)生影響。目前的研究表明產(chǎn)前應(yīng)激能夠引發(fā)子代生理、心理、認(rèn)知、行為等一系列問題，并可以伴隨子代孩童、成年、老年各個時期［1-2］。

在當(dāng)前競爭激烈的社會環(huán)境下，家庭壓力、心理壓力以及無處不在的意外刺激等在母親懷孕期間都

無法避免，因此后代嬰兒出生后的調(diào)理至關(guān)重要，然而并不是所有產(chǎn)前應(yīng)激對后代產(chǎn)生的損傷都可以通過嬰兒出生后的調(diào)理來實現(xiàn)逆轉(zhuǎn)，因此如何在母親懷孕期間有效干預(yù)應(yīng)激所產(chǎn)生的損傷是目前被重點研究的方向。本實驗室一直致力于探索產(chǎn)前應(yīng)激影響后代發(fā)育的作用機制，并尋找合適的營養(yǎng)素通過母體干預(yù)來預(yù)防產(chǎn)前應(yīng)激對子代造成的影響。本文結(jié)合以往工作并閱讀文獻總結(jié)了目前關(guān)于產(chǎn)前應(yīng)激對子代學(xué)習(xí)記憶、慢性疾病的影響以及對產(chǎn)前應(yīng)激引起的子代下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamus-pituitary-adrenal axis，HPA軸)、氧化損傷、凋亡和炎癥現(xiàn)象的研究，回顧了目前營養(yǎng)素對于產(chǎn)前應(yīng)激的預(yù)防作用。

1 產(chǎn)前應(yīng)激對子代的影響

1.1 產(chǎn)前應(yīng)激對子代學(xué)習(xí)記憶的影響 外界刺激能夠影響腦和周邊器官的結(jié)構(gòu)和功能，最終對子代在生理、心理、認(rèn)知和行為上產(chǎn)生影響。產(chǎn)前應(yīng)激能夠?qū)ψ哟亩鄠€器官發(fā)育造成損傷，如腦、心、肝、腎、肺和肌肉等。而大腦作為機體的控制中心，產(chǎn)前應(yīng)激造成子代的一系列損傷都可能與其對子代大腦特定區(qū)域發(fā)育的影響相關(guān)。在動物實驗中已經(jīng)證明產(chǎn)前應(yīng)激能夠影響子代神經(jīng)和認(rèn)知功能的發(fā)展［3］，在人類研究中也得到驗證［4］。海馬區(qū)是大腦中負責(zé)機體學(xué)習(xí)記憶的主要部分。而產(chǎn)前應(yīng)激能夠引起子代大腦海馬區(qū)神經(jīng)元數(shù)目下降、氧化損傷增強、線粒體DNA損傷［5-6］。

1.2 產(chǎn)前應(yīng)激對子代慢性疾病的影響 產(chǎn)前重組(prenatal programming)是指在胎兒早期發(fā)育階段，重要的生理功能可以被環(huán)境因素改變，而這種影響可持續(xù)到子代成年時期，引起各種成年疾病的發(fā)生，甚至影響新的下一代［7］。生理系統(tǒng)的產(chǎn)前重組能夠改變器官系統(tǒng)的生長和功能以及成年以后的病理學(xué)。產(chǎn)前應(yīng)激會影響子代成年后慢性疾病的發(fā)生，如肥胖、糖尿病等代謝?。?］。Tamashiro等［9］和其同事將懷孕的SD大鼠分為對照組和實驗組，其中實驗組的母鼠在懷孕最后一周被施加各種刺激，同時各組子代在斷奶后分別分為2組，其中一組正常飲食，另一組高脂喂養(yǎng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)產(chǎn)前應(yīng)激的子代在產(chǎn)后高脂喂食下更容易出現(xiàn)高血糖和高胰島素的現(xiàn)象。而在產(chǎn)后早期，產(chǎn)前應(yīng)激后親本的行為、母乳的成分以及子代對食物消耗的改變可能是導(dǎo)致子代體重、肥胖長期變化的原因［10］。同時產(chǎn)前應(yīng)激的雄鼠在24月齡時出現(xiàn)高血糖、葡萄糖耐受不良和下調(diào)的基礎(chǔ)瘦素水平，表明產(chǎn)前應(yīng)激能導(dǎo)致長期的攝食行為障礙及與2型糖尿病相似的損傷［2］。在人類研究中也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)產(chǎn)前應(yīng)激與成年子代的胰島素抵抗相關(guān)。焦慮、抑郁癥、癲癇、精神分裂癥等心理疾病的發(fā)生也與產(chǎn)前應(yīng)激相關(guān)［11-12］。

2 產(chǎn)前應(yīng)激對子代影響的潛在機理

2.1 產(chǎn)前應(yīng)激與HPA軸 大腦對于應(yīng)激的反應(yīng)包括中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)反應(yīng)和免疫反應(yīng)等。HPA軸是神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的重要部分，參與控制應(yīng)激的反應(yīng)，并調(diào)節(jié)許多身體活動。大腦接受到外界的信息傳遞到下丘腦，其合成和釋放激素信息如促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素和精氨酸加壓素，進而促使垂體分泌促腎上腺皮質(zhì)激素，最后促腎上腺皮質(zhì)激素作用于腎上腺皮質(zhì)細胞合成糖皮質(zhì)激素(嚙齒類是皮質(zhì)酮，靈長類是皮質(zhì)醇)，而糖皮質(zhì)激素的釋放參與到機體的多種活動中，維持了機體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。產(chǎn)前應(yīng)激對子代下丘腦結(jié)構(gòu)和HPA的影響具有性別差異，產(chǎn)前應(yīng)激在雄性子代中誘導(dǎo)了腦垂體促腎上腺皮質(zhì)激素的上升，而在雌性子代中沒有明顯變化;同時下丘腦促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素mRNA水平在雄性子代中下調(diào)，而在雌性子代中則相反［13］。產(chǎn)前母親飲食中的咖啡因和酒精能夠使子代暴露在親本高的糖皮質(zhì)激素環(huán)境下，同時誘導(dǎo)了子代海馬糖皮質(zhì)激素代謝激活最終引起了HPA軸的抑制［14-15］。Bingham等［16］利用懷孕的SD母鼠將其分為4組，分別為對照組、應(yīng)激組、注射對照組、注射皮質(zhì)酮組(注射量與產(chǎn)前應(yīng)激時子代和親本血清中皮質(zhì)酮水平相當(dāng))，結(jié)果發(fā)現(xiàn)成年的雄性子代中產(chǎn)前應(yīng)激組和皮質(zhì)酮處理組相對于對照組，糖皮質(zhì)激素受體蛋白水平、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素和酪氨酸羥化酶水平均下降，同時皮質(zhì)酮處理引起成年子代海馬區(qū)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達下調(diào)，損傷了子代的條件性恐懼和恐懼消失行為，因此母親體內(nèi)和子代體內(nèi)持續(xù)高水平的糖皮質(zhì)激素可能介導(dǎo)了產(chǎn)前應(yīng)激引起的子代功能的障礙。而壓力和糖皮質(zhì)激素調(diào)控海馬神經(jīng)元的分子機制并不清楚，利用血清和糖皮質(zhì)激素調(diào)控激酶1(serum-and glucocorticoid-regulated kinase 1，SGK1)的抑制劑GSK650394可以抑制皮質(zhì)醇誘導(dǎo)的人海馬細胞生成下降，進而在細胞模型上發(fā)現(xiàn)SGK1介導(dǎo)了皮質(zhì)醇對于神經(jīng)生成和糖皮質(zhì)激素受體的影響，證明了其與壓力和抑郁刺激的相關(guān)性［17］。海馬區(qū)是HPA軸應(yīng)激反應(yīng)的上位調(diào)節(jié)中樞，所以產(chǎn)前應(yīng)激對于海馬區(qū)的損傷也可以解釋其對HPA軸的影響。

雖然產(chǎn)前應(yīng)激可以同時引起HPA軸和子代行為學(xué)的變化，但HPA是否在產(chǎn)前應(yīng)激對子代認(rèn)知功能的影響中發(fā)揮主要作用仍有待研究。目前的研究因為條件的不同(如動物的品系、壓力的類型和強度)，所得結(jié)果存在很大的差異。同時動物實驗證明產(chǎn)前應(yīng)激對下丘腦-垂體-腎上腺軸有影響，而在人類研究中HPA軸和產(chǎn)前應(yīng)激的相關(guān)性尚不清楚。

2.2 產(chǎn)前應(yīng)激與氧化損傷 氧化損傷是引起疾病的原因，還是疾病發(fā)生的伴隨現(xiàn)象或是疾病的結(jié)果，這個問題仍存在很大爭議，主要是因為活性氧(reactive oxygen species，ROS)在生命體內(nèi)具有調(diào)節(jié)的雙面性。ROS是有氧呼吸和代謝的副產(chǎn)物，其作為信號分子在細胞增殖、分化、凋亡等方面有重要的作用，同時體內(nèi)抗氧化體系防御著過量ROS對脂質(zhì)、蛋白和DNA的損傷。ROS和抗氧化體系的平衡調(diào)控著動物和人體內(nèi)重要的過程，如排卵、受精、胚胎移植、胎盤的分化和生長。相反，如果失衡將會影響體內(nèi)這些過程的正常進行，進而導(dǎo)致相關(guān)疾病的發(fā)生。產(chǎn)前缺氧、母體營養(yǎng)不足或者營養(yǎng)過剩、體內(nèi)糖皮質(zhì)激素過高都會引起氧化損傷［18］。產(chǎn)前應(yīng)激能夠引起子代海馬區(qū)氧化損傷增強，進而引起子代腦神經(jīng)損傷，導(dǎo)致子代腦神經(jīng)細胞減少。N-乙酰半胱氨酸是ROS的清除劑，研究表明其對產(chǎn)前壓力引起的神經(jīng)、心肌損害都有預(yù)防作用。線粒體是體內(nèi)ROS的主要產(chǎn)生點，也是首要的損傷點。線粒體功能的失調(diào)在各種疾病的發(fā)生發(fā)展中有重要作用，本實驗室之前的研究證明產(chǎn)前應(yīng)激能夠引起子代線粒體功能失調(diào)，引起氧化應(yīng)激的產(chǎn)生。氧化應(yīng)激在肥胖、糖尿病等代謝性疾病的發(fā)生中有重要作用。氧化應(yīng)激究竟是產(chǎn)前應(yīng)激造成子代功能障礙的起因，還是結(jié)果或者伴隨現(xiàn)象還有待研究。

2.3 產(chǎn)前應(yīng)激與凋亡 程序性細胞死亡(programmed cell death)是由遺傳控制的一類細胞死亡方式，凋亡和自噬性細胞死亡是程序性細胞死亡的2種基本類型。對于程序性細胞死亡的深入研究能夠為研究疾病發(fā)生發(fā)展的機制帶來突破，并且推進誘導(dǎo)或者抑制程序性細胞死亡的藥理試劑的發(fā)展。

細胞凋亡是一個受到一系列相關(guān)基因嚴(yán)格調(diào)控的細胞死亡過程。不同的凋亡刺激引發(fā)不同的凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，現(xiàn)在普遍認(rèn)同的細胞凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑主要有2個。一是死亡受體途徑(death receptor pathway)。當(dāng)腫瘤壞死因子超家族成員結(jié)合到細胞表面的“死亡受體”家族成員時，死亡受體途徑被激活。這些受體的連接啟動了多蛋白死亡誘導(dǎo)信號復(fù)合物的形成。該復(fù)合物的聚集引起了其中各部分組分的結(jié)構(gòu)改變，從而催化凋亡的重要中樞介質(zhì)caspase-8。二是線粒體途徑(mitochondrial pathway)。Bcl-2家族的促凋亡和抗凋亡蛋白之間的反應(yīng)控制著線粒體凋亡路徑。線粒體路徑可以被細胞內(nèi)ROS的增加、DNA損傷、蛋白開鏈和生長因子缺乏等啟動。這些因素最終導(dǎo)致線粒體膜通透性的增加，促進凋亡因子(如細胞色素C)從線粒體內(nèi)釋放到細胞質(zhì)。激活哪一種凋亡路徑是由多種因素決定的，包括細胞周期的階段、凋亡刺激的類型和強度。2種凋亡途徑并不是獨立存在的，它們之間也存在著交叉通路。細胞膜上的死亡受體與配體結(jié)合后引起caspase-8的激活，活化的caspase-8可切割Bid為t-Bid。t-Bid可以轉(zhuǎn)移到線粒體外膜，促進線粒體釋放細胞色素C等促凋亡分子，發(fā)生凋亡反應(yīng)。

固定束縛的產(chǎn)前應(yīng)激能夠誘導(dǎo)一月齡SD子代大鼠海馬區(qū)細胞促凋亡分子上升及抑凋亡分子下降［19-20］。而最近有報道發(fā)現(xiàn)，在更強的產(chǎn)前應(yīng)激下，6月齡的Wistar雄性子代大鼠HPA軸上的海馬、下丘腦、垂體中正常細胞凋亡水平下降，表現(xiàn)出抗凋亡蛋白Bcl-2上升，促凋亡蛋白p53下降［21］。這些結(jié)果顯示不同類型和強度的產(chǎn)前刺激引起的子代各組織中凋亡的變化不同，產(chǎn)前應(yīng)激子代的不同年齡段對凋亡可能有不同的調(diào)控，這些變化與子代對生理變化的感知是否相關(guān)，以及凋亡是否與子代代謝失衡和其它疾病的發(fā)生相關(guān)還有待進一步研究。

2.4 產(chǎn)前應(yīng)激與炎癥 胎兒發(fā)育期間免疫系統(tǒng)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)對于外界干擾非常敏感。早期免疫系統(tǒng)變化的影響可以持續(xù)整個生命過程，同時早期腦發(fā)育期間免疫系統(tǒng)的失調(diào)能夠引起神經(jīng)發(fā)育疾病如自閉癥和精神分裂癥［22-23］。

產(chǎn)前應(yīng)激會影響母愛行為，同時損傷母體的免疫系統(tǒng)，有害的病原可能通過母體傳遞給胎兒，同時產(chǎn)前應(yīng)激可能會降低新生兒對母乳中免疫球蛋白的吸收，改變它們對炎癥的反應(yīng)［24］。有報道［25］指出在產(chǎn)前應(yīng)激后4個月的成年雄性子代海馬區(qū)炎癥因子白細胞介素1β和腫瘤壞死因子α表達上升，同時海馬CA1區(qū)激活的小神經(jīng)膠質(zhì)細胞增多，表明了子代炎癥的發(fā)生。而脂多糖進一步刺激后，應(yīng)激組小鼠炎癥指標(biāo)增加而對照組沒有明顯變化。同時產(chǎn)前應(yīng)激也改變了雌鼠海馬區(qū)的基礎(chǔ)炎癥狀態(tài)，改變其對于外圍炎癥的免疫反應(yīng)。Vanbesien-Mailliot等［1］比對產(chǎn)前應(yīng)激子代1個月和6個月時炎癥相關(guān)指標(biāo)的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)成年子代中的炎癥變化更明顯，由此說明產(chǎn)前應(yīng)激可以造成子代長期的炎癥反應(yīng)［1］。而肥胖的發(fā)生與慢性低水平的炎癥相關(guān)，產(chǎn)前應(yīng)激子代中的肥胖是否與產(chǎn)前應(yīng)激造成的炎癥相關(guān)還有待進一步研究。

3 產(chǎn)前應(yīng)激的預(yù)防

飲食調(diào)節(jié)因其容易操作、安全等特點，成為預(yù)防科學(xué)不可忽視的手段。血清素5-HT(1A)和5-HT (2A/C)受體可以介導(dǎo)機體行為和生理功能。HPA軸與血清素系統(tǒng)有廣泛的聯(lián)系。丁螺環(huán)酮是5-HT (1A)受體的激動劑，被報道能夠降低產(chǎn)前應(yīng)激對成年子代抑郁和疼痛的影響［26］。懷孕期間補充齊多夫定能夠預(yù)防母親HIV-1病毒傳染給子代，但同時齊多夫定會對子代產(chǎn)生一些負面影響;孕期同時補充左旋肉堿能夠有效預(yù)防和改善齊多夫定對子代行為、神經(jīng)內(nèi)分泌、神經(jīng)化學(xué)造成的影響［27］。產(chǎn)前應(yīng)激減少顱骨神經(jīng)的樹枝狀生長，而孕期運動則可以改善形態(tài)學(xué)損傷［28］，增強子代腦中抗氧化防御體系，誘導(dǎo)線粒體生成［29］。本實驗室之前的研究分別證明了孕期補充枸杞和DHA對于產(chǎn)前應(yīng)激引起的子代學(xué)習(xí)記憶的保護作用，以及對氧化損傷和線粒體功能的調(diào)控作用［30］。同時，產(chǎn)后環(huán)境對于產(chǎn)前應(yīng)激子代的認(rèn)知恢復(fù)也有明顯的作用［31-32］。產(chǎn)后子代的飲食中如添加氧膽酸、Omega-3脂肪酸也能夠分別改善孕期酒精暴露引起的葡萄糖耐受不良［33］，抑制腦區(qū)脂質(zhì)過氧化和谷胱甘肽水平的下調(diào)［34］。

白藜蘆醇是葡萄等植物中的一類天然多酚類物質(zhì)，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)它具有多種抗腫瘤、抗炎、抗心腦血管等疾病的功能。白藜蘆醇可以保護產(chǎn)前應(yīng)激引起的認(rèn)知損傷，調(diào)控Na+，K+-ATP酶的活性［35］，同時它能夠提高產(chǎn)前應(yīng)激子代海馬區(qū)的神經(jīng)形成和神經(jīng)因子的功能［36］。白藜蘆醇還可以保護產(chǎn)前應(yīng)激引起的海馬區(qū)的氧化損傷和神經(jīng)細胞［37］。在懷孕母鼠暴露于酒精的損傷模型中發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇也可以保護其引起的認(rèn)知損傷，同時抑制了炎癥和細胞死亡的損傷［38］。天然多酚類物質(zhì)因為其優(yōu)越的抗氧化功能，已經(jīng)被應(yīng)用在各類疾病治療過程中。篩選其它更有效的天然多酚類物質(zhì)來預(yù)防產(chǎn)前應(yīng)激對子代的影響是一個重要的研究方向。

4 展望

產(chǎn)前應(yīng)激對于子代功能障礙的重要影響是毋庸置疑的。而目前產(chǎn)前應(yīng)激如何引起子代功能障礙的機制仍有待研究。各種機制之間不是互相獨立的，綜合考慮各種因素能夠使我們更好地理解和認(rèn)識產(chǎn)前應(yīng)激?；趯C制的理解，尋找合適的孕期營養(yǎng)素和措施去預(yù)防產(chǎn)前應(yīng)激對于子代的影響，同時針對產(chǎn)前應(yīng)激的子代，早期提供良好的環(huán)境和飲食等去緩解對子代造成的損傷，是應(yīng)對產(chǎn)前應(yīng)激、保護子代健康的有效途徑。

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Effects of prenatal stress on development and health of offspring and its potential mechanisms

ZHENG A-di，LIU Jian-kang，F(xiàn)ENG Zhi-hui

(Institute of Mitochondrial Biology and Medicine，F(xiàn)rontier Institute of Science and Technology，The Key Laboratory of Biomedical Information Engineering of Ministry of Education，School of Life Science and Technology，Xi’an Jiaotong University，Xi’an 710049，China.E-mail:zhfeng@mail.xjtu.edu.cn)

Inappropriate diet and stress in maternal pregnancy may affect the development of the offspring.Brain dysfunction and some chronic diseases such as obesity and diabetes in offspring are associated with the factors during maternal pregnancy.Many researches focused on how prenatal stress affected cognitive function and behavior of the offspring and how nutritional modulation might prevent the pathogenesis of such diseases.Here we summarize the effects of prenatal stress on the offspring and the potential mechanism，like hypothalamus-pituitary-adrenal axis(HPA)，oxidative stress，apoptosis and inflammation，and the prevention of nutrient to offspring dysfunction by prenatal stress，based on our previous work and some existing references.

產(chǎn)前應(yīng)激;下丘腦-垂體-腎上腺軸;氧化性應(yīng)激;炎癥;營養(yǎng)預(yù)防

Prenatal stress;Hypothalamus-pituitary-adrenal axis;Oxidative stress;Inflammation;Nutrition prevention

1000-4718(2014)03-0558-05

R363

A

10.3969/j.issn.1000-4718.2014.03.031

2013-10-07

2014-01-08

國家自然科學(xué)基金資助項目(No.81201023)

△通訊作者Tel:029-82665849;E-mail:zhfeng@mail.xjtu.edu.cn