從痰論治脂肪肝機制探討?

薛 欣，李海玉，李玉梅，張立石

(中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究所,北京 100700)

脂肪肝病(fatty liver disease，F(xiàn)LD)是指各種原因引起的肝臟脂肪代謝功能發(fā)生障礙，脂類物質(zhì)的動態(tài)平衡失調(diào)，致使肝細(xì)胞內(nèi)脂肪蓄積過多的一種病理狀態(tài)。脂肪肝的病變主體在肝小葉，以肝細(xì)胞彌漫性脂肪變性為主要病理改變。當(dāng)肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)蓄積超過肝濕重的5%，或組織學(xué)上每單位面積見1/3以上肝細(xì)胞脂變時稱為脂肪肝[1]。脂肪肝既是一種由多種誘因引起的疾病，同時也是多種肝臟疾病發(fā)展中的一種病理過程。隨著生活水平的不斷提高，生活習(xí)慣和飲食結(jié)構(gòu)的改變，胰島素抵抗及其相關(guān)的多元代謝綜合征的高發(fā)，B超等檢查的進(jìn)步和廣泛應(yīng)用，脂肪肝的患病率逐年升高，檢出率日益增高。流行病學(xué)資料表明，脂肪肝在一般人群中的患病率為10%～ 16%，在肥胖患者中，脂肪肝的檢出率高達(dá)38%[2]。近年來，中醫(yī)藥在脂肪肝的證候規(guī)律、辨證治療方法等諸多方面取得了不少進(jìn)展，尤其是從痰論治方面進(jìn)行了不少臨床、實驗研究，現(xiàn)就從痰論治脂肪肝機制進(jìn)行探討。

1 從痰論治脂肪肝理論溯源

脂肪肝的起病隱匿，多呈良性經(jīng)過，癥狀輕微且無特異性?；颊叱l(fā)疾病臨床表現(xiàn)外，可有乏力、消化不良、肝區(qū)隱痛、肝脾腫大等非特異性癥狀及體征，可伴有體質(zhì)量超重和(或)內(nèi)臟性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊亂、高血壓等異常改變。中醫(yī)學(xué)雖無“脂肪肝”之名，但根據(jù)其癥狀分析，可歸屬于中醫(yī)“積證”、“脅痛”、“肥氣”、“肝癖”、“痞滿”等范疇，歷代醫(yī)家對這些病證的認(rèn)識對治療脂肪肝具有重要的指導(dǎo)作用。

《靈樞·百病始生》早有“凝血蘊里而不散，津液澀滲，著而不去，而積皆成矣”，“腸胃之絡(luò)傷，則血溢于腸外，腸外有寒，汁沫與血相摶，則并合凝聚不得散而積成矣”之說，明確提出積聚的產(chǎn)生與津液、汁沫即痰飲有關(guān)，痰飲可與瘀血膠結(jié)為患?！峨y經(jīng)·五十六難》云：“肝之積，名曰肥氣，在左脅下，如覆杯。”說明肝之積塊在脅下，其狀如覆杯，名曰肥氣。唐·楊玄操認(rèn)為：“肥氣者，肥盛也。言肥氣聚于右脅下，如覆杯突出，如肉肥盛之狀也”，描述了肥胖是“肥氣”的易發(fā)因素，與脂肪肝的形成相似。朱丹溪強調(diào)痰飲在積聚形成中的重要作用并明確指出：“又因食、酒、肉、水、涎、血、氣入積，皆因偏愛，停留不散，日久成積塊，在中為痰飲，在右為食積，在左為血積(《丹溪手鏡》)?！辈⒃唬骸皻獠荒茏鲏K成聚，塊乃有形之物也，痰與食積死血而成也”(《丹溪心法》)。明·李時珍著《本草綱目》曰：“痰涎之為物，隨氣升降，無處不到……入于肝則留伏蓄聚，而成脅痛干嘔?！薄额愖C治裁·積聚論治》指出，肝癖的成因“初由寒氣瘀血痰沫交結(jié)于肓膜，久而盤踞堅牢，至元氣日削，盤踞日深”，治療上強調(diào)理氣化痰和益氣健脾化痰的重要性：“惟先理其氣，氣行則脈絡(luò)通，或先調(diào)其中，脾運則積滯化?！薄稄埵厢t(yī)通》探討了飲酒所致積聚的治療，類似于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所謂酒精性脂肪肝：“有飲癖結(jié)成塊，在脅腹之間，病類積聚，用破塊藥多不效，此當(dāng)行其飲，六君子合五苓散最妙，更加旋覆、前胡、枳實、白芍，即海藏五飲湯，若在膜外者，宜導(dǎo)痰湯主之。何以知其飲?其人先曾病瘥，口吐涎沫清水，或素多痰是也，又多飲人結(jié)成酒癖，肚腹結(jié)塊，脹急疼痛，或全身腫滿，肌黃食少，宜大七氣湯、紅酒煎服，腹中似若瘕癖，隨氣上下，未有定處，二陳加當(dāng)歸、杏仁、桂心、檳榔，名散聚湯?！本C上，歷代醫(yī)家從痰濁論治上述病證，對現(xiàn)代從痰治療脂肪肝具有指導(dǎo)意義。

2 脂肪肝痰證的形成機制

痰作為病理產(chǎn)物，主要由臟腑氣化功能失常、飲食及水液代謝失調(diào)而產(chǎn)生。痰濁一旦形成和蓄積而不能及時排出，則隨氣升降、無處不到，繼發(fā)體內(nèi)外許多復(fù)雜的病變?！峨s病源流犀燭·痰飲源流》所說：“其為物，流動不測，故其為害，上至巔頂，下至涌泉，隨氣升降，周身內(nèi)外皆到，五臟六腑俱有?！敝靖翁底C因痰濁蘊結(jié)于肝所致，是痰濁蘊結(jié)于肝的病變初始階段，究其機制有如下3方面內(nèi)容。

2.1 飲食不節(jié)，損傷脾胃，脾失健運生痰

脂肪肝痰證的發(fā)生與暴飲暴食、嗜食肥甘厚味、嗜飲醇酒、夜間進(jìn)食等飲食不節(jié)關(guān)系極為密切。宋·楊士灜《仁齋直指方論》提出：“嗜食生冷煎煿，腥膻鹹鹺，動風(fēng)乏氣等輩皆所致痰?！泵鳌た娤Ｓ骸侗静萁?jīng)踈》也講到：“夫痰之生也……飲啖過度，好油面豬脂?！爆F(xiàn)代研究表明，長期高蛋白及高碳水化合物的攝入量與肝臟炎癥程度呈正相關(guān)，大量攝食可導(dǎo)致脂質(zhì)在肝臟過度沉積，從而促進(jìn)脂肪肝的形成。嗜飲醇酒，亦是脂肪肝痰證形成的重要因素。早在金·劉河間《傷寒六書》一書中就指出：“酒性大熱而引冷……不散而成濕，故作痰矣?！薄侗静菥V目》云：“痛飲傷神耗血、損胃之精、生痰動火?！泵鳌ね蹙]《明醫(yī)雜著》曰：“老痰，飲酒之人有之?！泵鳌埥橘e《景岳全書》曰：“飲酒留濕”對其都有明確論述。

飲食不節(jié)導(dǎo)致痰濁生成，乃因脾胃受損、脾失健運所致。脾主運化、統(tǒng)血、主升清，脾主運化的功能體現(xiàn)在兩個方面：一是運化水谷精微，二是運化水濕。清·喻嘉言說：“中脘之氣旺，則水谷之清氣上升于肺而灌溉百脈；水谷之濁氣下達(dá)于大腸，從便溺而消(《寓意草·卷一》)。”脾主運化功能，主要依賴脾氣升清和脾陽的溫煦和氣化作用。而飲食不節(jié)則會損傷脾胃，使脾的運化功能受損，不能正常消化飲食和轉(zhuǎn)輸水液，導(dǎo)致痰濕內(nèi)生，蘊結(jié)于肝而發(fā)本病證。正如《景岳全書·痰飲》所云：“蓋痰涎之化，本因水谷，使果脾強胃健如少壯者流，則隨食隨化，皆成血氣，焉得留而為痰。惟其不能盡化，而十留一二，則一二為痰矣：十留三四，則三四為痰矣：甚至十留七八，則但見血氣日消，而痰涎日多矣。此其故，正以元氣不能運化，愈虛則痰盛也。”因此，《濟生方》云：“善攝者，謹(jǐn)于和調(diào)，使一食一飲，入于胃中，隨消隨化，則無滯留之患。”這也說明脂肪肝最有效的治療是適當(dāng)限制飲食熱量，減輕脾胃負(fù)擔(dān)，逐漸減輕體質(zhì)量。研究表明，恰當(dāng)合理的膳食可糾正飽和脂肪酸誘導(dǎo)的胰島素抵抗，促進(jìn)脂質(zhì)代謝與轉(zhuǎn)運。

2.2 情志不暢，肝失條達(dá)，水血郁滯成痰

宋·陳言《三因極一病證方論》中說：“七情沮亂，臟氣不行，郁而生痰?！泵鳌だ顥{《醫(yī)學(xué)入門》曰：“為痰為積本七情?！鼻濉だ钣么?《證治匯補》曰：“驚恐憂思，痰乃生焉?！泵鳌ぺw獻(xiàn)可《醫(yī)貫》說:“七情內(nèi)傷，郁而生痰。”脂肪肝痰證的發(fā)生與長期的情志不暢、肝失條達(dá)、肝郁氣滯成痰密切相關(guān)。

肝主疏泄，性喜條達(dá)，其疏泄條達(dá)之機直接關(guān)系到人體氣機升降出入和協(xié)調(diào)關(guān)系，這種關(guān)系正常就能保持本臟和他臟腑的正常生理活動，從而維持體內(nèi)水谷精微的消化轉(zhuǎn)運，吸收輸布，氣血環(huán)流，三焦氣化，使水液代謝完成。故《素問·五常政大論》曰:“木德周行，陽舒陰布，五化宣平?！遍L期情志不暢，所愿不隨，使肝氣郁結(jié)，氣血津液運行不暢，水液、血液潴留，郁滯生痰，導(dǎo)致本病證的發(fā)生。如《讀醫(yī)隨筆》所言：“故凡臟腑十一二經(jīng)之氣化，必借肝膽之氣鼓午之，方可調(diào)暢而不病。凡氣結(jié)、血凝、痰飲、痞滿皆肝氣不能舒暢所致也。”其具體機制有如下幾個方面。

2.2.1 肝郁氣滯生痰 肝主疏泄，有調(diào)暢周身氣機的功能?！稘健费裕骸叭酥畾赓F乎順，順則津液流通，決無痰飲之患，調(diào)攝失宜，氣道閉塞，水飲停于胸膈，結(jié)而成痰，其為病也，癥狀非一?！敝斓はf:“氣順則一身之津液亦隨氣而順矣!”若肝郁則氣滯，氣滯則津液運行障礙。津停濕聚，則成痰飲。故王綸《明醫(yī)雜著》指出:“氣血濁逆，則津液不清，薰蒸成聚而變?yōu)樘笛??！?/p>

2.2.2 肝郁脾濕生痰 唐宗?！堆C論》言：“木之性主于疏泄，食氣入胃，全賴肝木之氣以疏泄之，而水谷乃化；設(shè)肝之清陽不升，則不能疏泄水谷，滲泄中滿之證在所不免?！蹦拘郧?，暢達(dá)條順，有升發(fā)的特性，故用以類比肝臟喜條達(dá)而惡抑郁、疏泄氣機的特性和功能，有如五行之木；土性敦厚，生化萬物，故以此類比脾臟消化飲食、運送精微、營養(yǎng)全身的功能，有如五行之土。五行之中木克土，說明脾胃消化水谷這一重要功能的發(fā)揮，是以肝之疏泄功能正常為條件。如若肝郁不舒則脾失運化，肝郁脾虛水聚濕停則化而為痰。正如李時珍說：“風(fēng)木太過，來制脾土，氣不運化，積滯生痰”；《柳寶詒醫(yī)案》亦指出：“肝木郁結(jié)，侮陷中土……中土為木氣所觸，則痰濁上泛?！?/p>

2.2.3 肝郁化火生痰 肝體陰用陽，以血為體，以氣為用。肝氣郁結(jié)，郁而化火，煎熬津液則為痰。故何夢瑤《醫(yī)碥》說:“痰本吾身之津液，隨氣運行。氣若和平。津液流布，百骸受其潤澤，何致成痰為病?茍氣失其清肅而過于熱，則津液受邪火煎熬，轉(zhuǎn)為稠濁……斯成痰矣。”

2.2.4 肝郁血瘀生痰 《赤水玄珠》指出：“津液者，血之余，行乎脈外，流遍一身，如天之清露，若血濁氣滯，則凝聚為痰，痰乃津液之變，遍身上下，無處不到。”肝主疏泄，具有暢達(dá)血行之功。若七情內(nèi)傷，肝郁不舒則血行不暢，或郁或瘀，皆可導(dǎo)致津停濕聚，化而為痰。津血同源，痰瘀相關(guān)，痰瘀可互相轉(zhuǎn)化。痰可因瘀而生，亦可化為瘀，瘀血、痰濁還可兼夾為患，或見瘀血挾痰，或見痰挾瘀血。如《醫(yī)述》引羅赤誠所論“如先因傷血，血逆則氣滯，氣滯則生痰，與血相聚，名曰瘀血挾痰?！?/p>

2.3 勞逸失度，脾腎受損，水液不化成痰

適度勞作益于氣血流通，筋骨強勁，體質(zhì)增強。而“久視傷血，久臥傷氣，久坐傷肉，久立傷骨，久行傷筋”；“形體勞逸則為脾病……脾既病則胃不能獨行津液，故亦從而病焉”。過勞與貪逸可作為致病因素導(dǎo)致疾病的發(fā)生。脂肪肝痰證的形成與勞逸失度、脾腎受損、水液不化成痰密切相關(guān)。

陸九芝在《逸病解》中提到：“逸乃逸豫，安逸所生病，與勞相反?！蓖瑫r指出“逸之病，脾病也?！薄吨T病源候論》提出：“勞傷之人，脾胃虛弱，不能克消水漿，故有痰飲也?！眲谝菔Ф龋⑾仁軗p，津液輸布有賴于脾之運化，脾氣虛弱，運化失職，則水濕內(nèi)停，痰濁內(nèi)生，肝脈受阻，肝氣不舒，發(fā)為“肝積”。另一方面，隨著人們工作生活節(jié)奏的加快、勞神過度，人體臟腑功能受損，日久腎之精氣耗損而致腎虛，腎虛及脾，脾虛生痰，最終痰濁滯肝亦發(fā)為此病。

3 脂肪肝從痰治療的機制

3.1 脂肪肝的西醫(yī)學(xué)發(fā)病機制

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對脂肪肝的發(fā)病機制尚未明確。脂肪肝是由于脂肪酸的攝入與合成及其氧化、輸出間的失衡，而造成脂質(zhì)在肝細(xì)胞內(nèi)潴留。脂肪肝發(fā)病的相關(guān)因素，包括肝臟脂質(zhì)代謝障礙、胰島素抵抗、細(xì)胞色素P450 2E1和細(xì)胞色素P450 4A的作用、氧應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化反應(yīng)、免疫反應(yīng)、遺傳因素等。目前較為公認(rèn)的脂肪肝發(fā)病機制是1998年Day等[3]提出的“二次打擊”學(xué)說?！俺醮未驌簟敝饕且葝u素抵抗(IR)和脂質(zhì)代謝紊亂所導(dǎo)致的肝臟脂質(zhì)貯積，形成單純性脂肪肝是各種原因引起肝脂肪變性的共同機制，為進(jìn)一步的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)提供反應(yīng)基質(zhì)；“二次打擊”為氧化應(yīng)激、脂質(zhì)過氧化、炎癥性細(xì)胞因子的釋放及線粒體功能異常等因素引起的脂肪性肝炎，炎癥反應(yīng)的持續(xù)存在引發(fā)炎癥-壞死循環(huán)，形成脂肪性肝纖維化或肝硬化?！岸未驌簟睂W(xué)說其實質(zhì)就是肝臟內(nèi)脂質(zhì)代謝的紊亂導(dǎo)致各種病理產(chǎn)物的積聚和產(chǎn)生的鏈鎖效應(yīng)，從而引起脂肪肝的發(fā)生發(fā)展過程。

研究表明，造成“初次打擊”的肝細(xì)胞脂質(zhì)沉積的機制有：①IR引起的脂肪動員導(dǎo)致輸入肝臟的游離脂肪酸過多并轉(zhuǎn)化為甘油三酯(TG)；②肝細(xì)胞合成脂肪酸增加或從碳水化合物轉(zhuǎn)化為TG增多；③肝細(xì)胞線粒體B氧化功能異常，脂肪酸在肝細(xì)胞線粒體內(nèi)氧化利用、降解減少；④肝細(xì)胞中三酰甘油(甘油三酯)與載脂蛋白B(ApoB)結(jié)合成低密度脂蛋白減少或分泌障礙,引起TG輸出減少[4，5]。

3.2 從痰治療脂肪肝的機理

從痰治療脂肪肝的臨床報道較多，然而機理研究并不多見，主要有以下幾個方面。

3.2.1 調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝紊亂 高翔[6]等用祛痰活血湯有效逆轉(zhuǎn)非酒精性脂肪肝大鼠肝組織脂肪變性程度，改善肝功能、血脂等血液生化指標(biāo)，具有調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝紊亂作用。洪淑英[7]等以健脾活血化痰法治療脂肪肝，其作用機制可能是通過有效降低脂肪肝大鼠血脂TC及LDL的含量，從而減少肝臟對游離脂肪酸的吸收；有效清除肝臟內(nèi)堆積的甘油三脂，使人體內(nèi)脂質(zhì)代謝恢復(fù)正常，從而減少游離脂肪酸對肝臟的細(xì)胞毒性作用，改善肝臟血供，減少肝臟脂質(zhì)過氧化，發(fā)揮降脂保肝的作用。

3.2.2 改善胰島素抵抗 二陳湯能改善糖尿病并發(fā)脂肪肝大鼠的血糖、血脂水平、胰島素抵抗?fàn)顩r及肝功能指標(biāo)。胡智闐[8]等研究表明，二陳湯可一定程度阻止非酒精性脂肪肝中IR 的形成。葉放[9]等研究表明，化痰祛濁方(由澤瀉、萊菔子、大黃、荷葉等組成)可促進(jìn)脂質(zhì)代謝，改善胰島素及瘦素抵抗，明顯抑制脂肪肝形成。

3.2.3 減輕氧化應(yīng)激與脂質(zhì)過氧化 劉樹軍[10]等研究表明，二陳湯不僅能夠改善高脂血癥狀態(tài)，也能降低CYP2E1活性，防治因此而導(dǎo)致的過氧化損傷過程，從多方面治療非酒精性脂肪肝。疏肝健脾、消痰化瘀的脂肝泰膠囊實驗研究[11]表明，可顯著提高大鼠SOD、CAT活性，降低MDA含量，提示該藥物能夠清除自由基，提高機體抗氧化能力。李進(jìn)[12]等研究化痰利濕、活血化瘀法對肥胖性脂肪肝大鼠游離脂肪酸和脂質(zhì)過氧化的影響，化痰利濕、活血化瘀法能降低血清游離脂肪酸的含量，提高抗氧化能力，減輕脂質(zhì)過氧化損傷。唐瑛[13]等用以化痰祛瘀為主的肝脂片(山楂、荷葉等)治療大鼠脂肪肝，能顯著提高肝組織中SOD、GSH和VitE含量，降低氧自由基代謝產(chǎn)物MDA的含量，發(fā)揮抗脂肪肝作用。

3.2.4 減輕炎癥反應(yīng)及提高肝細(xì)胞的分裂增殖 從痰治療脂肪肝具有減輕炎癥反應(yīng)及提高肝細(xì)胞分裂增殖的作用。肖劍[14]等祛痰活血湯能降低肝組織NF-κB表達(dá)的作用，有效逆轉(zhuǎn)非酒精性脂肪肝大鼠肝組織脂肪變性程度。脂肝泰膠囊[15]可以通過抑制枯否式細(xì)胞的過度活化，降低血清及肝組織TNFα含量，控制炎癥反應(yīng)，發(fā)揮抗脂肪肝作用。另外，脂肝泰膠囊具有促進(jìn)修復(fù)、抗肝損傷的作用，通過加速肝細(xì)胞的合成及分裂增殖，減輕高脂血癥性脂肪肝大鼠的脂肪肝脂變程度。流式細(xì)胞結(jié)果表明，脂肝泰膠囊組G0/1期細(xì)胞比率降低，而S期、G2/M期細(xì)胞比率和PI指數(shù)均明顯升高。

[1] 曹小菊. 中醫(yī)對脂肪肝的認(rèn)識及治療現(xiàn)狀[J].中醫(yī)雜志, 2000, 41(6):373-375.

[2] 張聲生，李乾構(gòu)，李軍祥. 非酒精性脂肪性肝病中醫(yī)診療共識意見(2009,深圳)[J]. 中國中西醫(yī)結(jié)合消化雜志，2010，18(4):276-279.

[3] Day CP, James OF. Steatohepatitis: a tale of two “hits”[J]? Gastroenterology, 1998, 114(4): 842-845.

[4] 李巖. 非酒精性脂肪肝的發(fā)病機制[J]. 河北北方學(xué)院學(xué)報(醫(yī)學(xué)版), 2007, 24(2):77- 80.

[5] 顧鳴寧. 胰島素抵抗與脂肪肝[J]. 國外醫(yī)學(xué)·內(nèi)分泌分冊, 2003, 23(增刊): 32-33.

[6] 高翔，汪靜，張光海，等. 祛痰活血湯干預(yù)大鼠非酒精性脂肪肝及其作用機制研究[J]. 瀘州醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2013，5：441-446.

[7] 洪淑英. 健脾化痰活血法治療脂肪肝的臨床與實驗研究[D].廣州：廣州中醫(yī)藥大學(xué)，2007.

[8] 胡智闐，車念聰，夏蓉，等. 二陳湯和桃紅四物湯對非酒精性脂肪性肝病胰島素抵抗影響的動態(tài)實驗研究[J]. 北京中醫(yī)藥，2009，28(4)：305-307.

[9] 葉放，趙文霞，苗明三，等. 化痰泄?jié)岱綄χ靖文Ｐ痛笫笠葝u素抵抗及瘦素的影響[J]. 中西醫(yī)結(jié)合學(xué)報，2005，3(4)：290-293.

[10] 劉樹軍， 黃靜娟，車念聰. 二陳湯及桃紅四物湯對非酒精性脂肪肝CYP2E1活性影響的實驗研究[J]. 中華中醫(yī)藥雜志，2008，23(8)：729-731.

[11] 張一昕，楊牧祥，王占波，等. 脂肝泰膠囊對高脂血癥性脂肪肝大鼠血清和肝組織SOD、CAT活性及MDA含量的影響[J]. 中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2002，8(12)：35-38.

[12] 李進(jìn)，盛國光. 活血化瘀、化痰利濕法對肥胖性脂肪肝大鼠游離脂肪酸和脂質(zhì)過氧化的影響[J]. 中華國際醫(yī)學(xué)雜志，2004，4(3)：173-176.

[13] 唐瑛，楊李，左娟，等. 肝脂片抗大鼠脂肪肝的實驗研究[J]. 華南國防醫(yī)學(xué)雜志，2004，18(5)：25-27.

[14] 肖劍，汪靜，米紹平，等. 祛痰活血湯對非酒精性脂肪肝大鼠細(xì)胞凋亡的影響[J]. 中國實驗方劑學(xué)雜志，2012,18(17)：183-186.

[15] 張一昕，楊牧祥，王鑫國，等. 脂肝泰膠囊對高脂血癥性脂肪肝大鼠血清和肝組織TNFα含量的影響[J]. 中藥藥理與臨床，2002,18(4):25-27.