腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子與腦卒中的研究進展

李 婛 鄒東華 雷 斌 季 興 (中國人民解放軍第三0三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣西 南寧 53002)

腦卒中患者死亡占因疾病死亡人數(shù)的10%〔1〕。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)能維持神經(jīng)系統(tǒng)的正常發(fā)育，神經(jīng)元存活〔2〕;可保持神經(jīng)細(xì)胞的鈣離子穩(wěn)態(tài)〔3〕;抑制自由基的產(chǎn)生〔4〕;保護神經(jīng)細(xì)胞免受酸性代謝產(chǎn)物及外源性有害物質(zhì)的損傷〔5〕;阻止腦細(xì)胞凋亡〔6〕。此外，還有學(xué)者發(fā)現(xiàn)BDNF能在腦缺血的“半暗帶”內(nèi)延緩腦神經(jīng)的死亡〔7，8〕。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)通過分泌BDNF促進腦缺血后腦細(xì)胞的恢復(fù)〔9〕。

1 BDNF與神經(jīng)可塑性的關(guān)系

目前已知BDNF有2種前體形式，長鏈和短鏈前體，短鏈前體由249個氨基酸組成。以T-載體克隆法對人BDNF全長基因PCR產(chǎn)物克隆及基因序列分析顯示，人的BDNF基因全長共744 bp，起始密碼子為ATG，終止密碼子為TAG〔10〕。免疫組織化學(xué)法發(fā)現(xiàn)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的多種神經(jīng)元及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞都有BDNF mRNA和蛋白質(zhì)的表達(dá)，其免疫陽性神經(jīng)元廣泛分布于大腦皮層、海馬、基底前腦、紋狀體、隔區(qū)、下丘腦和小腦。另外，在外周的心臟、肺、骨骼肌和坐骨神經(jīng)也檢測到BDNF mRNA的存在。研究表明，BDNF能刺激新生神經(jīng)元突起的生長，對新生神經(jīng)元的進一步發(fā)育和成熟有著重要作用和意義:BDNF還可能上調(diào)雙皮質(zhì)素(DCX)陽性細(xì)胞表達(dá)，從而增加神經(jīng)元前體細(xì)胞的分化和遷徙，進而促進神經(jīng)細(xì)胞發(fā)育，BDNF除對神經(jīng)再生有促進作用，在神經(jīng)應(yīng)激損傷的初期，對神經(jīng)元也有保護作用〔11〕。

2 BDNF與腦卒中

2.1 BDNF在腦卒中的保護作用 BDNF可能通過調(diào)節(jié)神經(jīng)可塑性促進神經(jīng)修復(fù)，在神經(jīng)損傷后修復(fù)和防止神經(jīng)細(xì)胞退行性病變等方面發(fā)揮重要作用。Sarrelainen等〔12〕曾對缺乏BDNF基因的小鼠進行研究，結(jié)果提示腦缺血后BDNF反應(yīng)性增強是機體早期神經(jīng)元對缺血、缺氧自我保護的一個重要條件。腦梗死后缺血半暗帶內(nèi)仍有側(cè)支循環(huán)，可獲得部分血液供給，尚有大量的可存活神經(jīng)元，這些神經(jīng)元呈現(xiàn)以凋亡為主的可塑性變化，及時采取干預(yù)措施可逆轉(zhuǎn)半暗帶的惡化，國外文獻報道〔13〕，外源性BDNF可以保護半暗區(qū)神經(jīng)元，抵抗延遲性死亡。同時，BDNF的增加可作為一種內(nèi)源性神經(jīng)保護劑，保護腦缺血后的神經(jīng)細(xì)胞，尤其是缺血半暗帶神經(jīng)細(xì)胞的轉(zhuǎn)歸產(chǎn)生影響〔14〕。腦梗死發(fā)生后，BDNF能保護梗死灶的半暗區(qū)神經(jīng)元細(xì)胞，抑制遲發(fā)型神經(jīng)元壞死的發(fā)生，減少梗死面積，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，加強突觸聯(lián)系，參與突觸可塑性，促進腦梗死后伴發(fā)的記憶和運動功能等神經(jīng)行為學(xué)改善〔15〕。

2.2 BDNF在腦卒中可能的保護機制

2.2.1 穩(wěn)定細(xì)胞內(nèi)鈣濃度作用 當(dāng)腦梗死后，組織內(nèi)N-乙酰谷氨酸(NMDA)濃度增高，NMDA受體被大量激活，使大量鈣內(nèi)流，胞內(nèi)鈣離子超載，引起神經(jīng)元壞死或者凋亡。研究表明，在小腦顆粒細(xì)胞的培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)，BDNF可減少NMDA受體亞單位N-甲基-D天冬氨酸-乙酰谷氨酸受體2A(NR2A)和NR2C的基因表達(dá)，下調(diào)NMDA受體功能，且BDNF減少NMDA受體調(diào)節(jié)胞內(nèi)鈣離子增加與NMDA受體亞單位減低有相關(guān)性〔16〕。從而達(dá)到穩(wěn)定細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度。

2.2.2 抗氧自由基的作用 BDNF具有抗氧自由基的作用，中樞神經(jīng)系統(tǒng)氧耗量較高，腦梗死時易產(chǎn)生大量自由基和高濃度的氧化物，從而損傷神經(jīng)元。增加超氧化物歧化酶(SOD)及谷胱甘肽過氧化酶(GSH-Px)等在神經(jīng)元的含量，可使自由基累計減少，減少自由基的損傷。有研究表明BDNF可調(diào)節(jié)SOD和GSH-Px在神經(jīng)元細(xì)胞中的含量，從而達(dá)到抗氧自由基作用，保護神經(jīng)元細(xì)胞〔17〕。

2.2.3 抗細(xì)胞凋亡作用 腦梗死后缺血中心的細(xì)胞很快死亡，而周邊尤其是半暗帶的一些細(xì)胞呈現(xiàn)為凋亡形態(tài)學(xué)改變，而腦缺血的遲發(fā)性神經(jīng)元死亡主要為細(xì)胞凋亡。Han等〔18〕研究結(jié)果表明，新生鼠缺血缺氧性損傷能激活Caspase-3從而引發(fā)神經(jīng)元凋亡，而BDNF能阻斷Caspase-3的激活，從而抑制細(xì)胞凋亡。但具體機制仍需進一步研究。

2.2.4 神經(jīng)元保護作用 BDNF在中樞神經(jīng)元中可能通過激活特定的信號傳遞途徑或者通過逆轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合DNA的活性，來保護神經(jīng)元細(xì)胞〔19〕。研究表明，BDNF可以提高神經(jīng)細(xì)胞表面的BDNF的高親和力受體酪氨酸受體激酶B(TrkB)，有利于BDNF發(fā)揮生物活性，同時BDNF通過活化的受體TrkB，在胞內(nèi)阻斷損傷因子對蛋白激酶C的失活，可利于防止神經(jīng)元發(fā)生變性、死亡〔20〕。

3 BDNF與腦卒中的治療

3.1 運動療法 康復(fù)醫(yī)學(xué)所要解決的最常見問題是運動功能障礙，因此運動療法已成為康復(fù)治療的核心治療手段。運動療法包括良肢體位擺放、被動運動、移動訓(xùn)練。良肢體位擺放和被動運動在發(fā)病當(dāng)時即可進行，移動訓(xùn)練應(yīng)在患者神志清楚，病情穩(wěn)定時進行〔21〕。Ding等〔22〕通過對大腦中動脈栓塞，再灌注制造的大鼠動物模型進行運動訓(xùn)練，發(fā)現(xiàn)運動訓(xùn)練明顯減少紋狀體的神經(jīng)元缺失和梗死范圍，同時，大鼠大腦皮質(zhì)及紋狀體的BDNF表達(dá)明顯增加。另有研究表明神經(jīng)營養(yǎng)因子BDNF運動訓(xùn)練后表達(dá)增強〔23〕。

3.2 藥物治療

3.2.1 抗血小板聚集藥物 阿司匹林具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗風(fēng)濕和抗血小板聚集等多種藥理活性。研究表明，早期應(yīng)用阿司匹林可以減少梗死面積、降低梗死后神經(jīng)功能缺損、增加缺血腦組織內(nèi)源性BDNF的表達(dá)〔24〕。

3.2.2 中成藥 燈盞細(xì)辛系菊科飛蓬屬植物短葶飛蓬，是從中藥燈盞花中分離得到的黃酮類化合物，有效成分為4，5，6三羥基黃酮-7葡萄糖醛酸苷〔25〕。研究表明，燈盞細(xì)辛可以誘導(dǎo)腦梗死后BDNF及其高親和性受體TrkB表達(dá)上調(diào)，可能這就是燈盞細(xì)辛對腦梗死的保護機制〔26〕。

3.2.3 腦保護劑 依達(dá)拉奉是一種新型腦保護劑，具有清除自由基，抗細(xì)胞凋亡和神經(jīng)保護作用〔27〕。有研究表明，依達(dá)拉奉可以通過促進腦梗死周圍及海馬區(qū)的BDNF及神經(jīng)生長因子(NGF)的表達(dá)，從而改善缺血半暗帶損傷程度及預(yù)后〔28〕。

4 展望

大量研究表明BDNF對腦梗死有保護作用，但是BDNF的來源及給藥途徑仍不明確，而且BDNF在腦缺血后表達(dá)及生物學(xué)作用的確切機制仍不清楚，并且BDNF很難通過血腦屏障，如何提高外源性BDNF在腦組織的含量，都需要進一步研究。

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