SRSF2基因突變與髓系腫瘤*

苗寧寧， 孟凡凱， 曾 雯， 秦 爽， 羅 丹， 孫漢英

(華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院同濟醫(yī)院血液內(nèi)科，湖北 武漢 430030)

SRSF2基因突變與髓系腫瘤*

苗寧寧， 孟凡凱， 曾 雯， 秦 爽， 羅 丹， 孫漢英△

(華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院同濟醫(yī)院血液內(nèi)科，湖北 武漢 430030)

近年隨著新一代基因組測序技術(shù)的開展，發(fā)現(xiàn)剪接體相關(guān)基因突變在髓系腫瘤中檢出率較高，并且可能與疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。研究這些基因突變前后功能的改變不僅有助于明確疾病的發(fā)病機制，而且對于疾病的診斷、治療及預(yù)后判斷也具有重要意義。富含絲氨酸/精氨酸剪接因子2(serine/arginine-rich splicing factor 2，SRSF2)基因是常見剪接體基因突變之一，對mRNA的剪接、轉(zhuǎn)錄和維持DNA的穩(wěn)定性有重要作用[1]。越來越多的證據(jù)表明SRSF2基因突變可能與髓系腫瘤的表型及預(yù)后有密切關(guān)系，現(xiàn)就這方面進展作一綜述。

1 剪接因子結(jié)構(gòu)及生物學(xué)功能

1.1 SR蛋白家族 真核生物的結(jié)構(gòu)基因轉(zhuǎn)錄時，內(nèi)含子和外顯子一同被轉(zhuǎn)錄，形成前體mRNA，前體mRNA需要經(jīng)過剪接加工，除去內(nèi)含子序列，并將外顯子序列連接才能成為成熟的有功能的mRNA分子，該剪接過程是在剪接體精確調(diào)控下完成的。剪接體由小核糖核酸蛋白(small nuclear ribonucleoprotein particles，snRNPs)和大量非snRNP組成。哺乳動物中存在2種不同的剪接體：主要剪接體(U2型)和次要剪接體(U12型)。兩者snRNP成分不同，主要剪接體包括U1、U2、U4/U6 和U5 snRNP，次要剪接體成分則包括U11/U12 di-snRNP 和U4atac/U6atac·U5 tri-snRNP[2]。

富含絲氨酸/精氨酸(serine/arginine-rich，SR)蛋白家族是常見剪接因子中重要的一類，通過與特定RNA序列結(jié)合，幫助識別并選擇正確的5’及3’剪接位點，與其它剪接因子共同完成剪接過程[3]。SR蛋白以核斑點的形式位于細(xì)胞核亞區(qū)，包含1個或2個N端RNA識別序列(RNA recognition motif ，RRM)和1個C端富含絲氨酸和精氨酸蛋白的區(qū)域，稱為RS區(qū)域。RRM是決定SR蛋白識別特異性前體mRNA并與之結(jié)合的功能單元，可與mRNA的外顯子的增強子結(jié)合，防止剪接過程出現(xiàn)跳躍，保證剪接序列的正確性[4]。RS區(qū)域不僅為剪接體相互之間作用提供作用位點，還作為核定位信號區(qū)影響SR蛋白亞細(xì)胞定位[4]，通過RS區(qū)域的磷酸化/去乙?；饔每烧{(diào)控SR蛋白活性[5]。SR蛋白各有不同的一套表達形式調(diào)節(jié)著剪接位點的選擇，決定組織的特異性[6]。SR蛋白的表達缺失或過度表達均可導(dǎo)致剪切方式的改變和腫瘤的發(fā)生[7]。

1.2 剪接因子SRSF2 SRSF2，又稱SC35 (spliceosomal component 35)，是Fu等[5]最先在HeLa細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的一種非snRNP類蛋白剪接成分，因蛋白質(zhì)分子量35 kD得名。其基因位于染色體17q25.1上，由221個氨基酸構(gòu)成，從果蠅到人具有進化上的高度保守性[8]。SRSF2屬于SR蛋白家族，包含1個經(jīng)典RRM和1個RS區(qū)域，RRM和RS區(qū)域作用與SR蛋白相同。SRSF2在剪接體裝配的早期發(fā)揮作用，主要是調(diào)解U1 snRNPs、U2 snRNPs和3’端剪接位點之間的相互作用[9]。

體外實驗證明SRSF2基因在小鼠垂體細(xì)胞增殖過程有正向調(diào)控作用，但該作用在小鼠心肌細(xì)胞終末分化成熟過程中減弱甚至消失。SR基因敲除小鼠可出現(xiàn)胚胎致死性損害，而敲除小鼠胚胎的纖維母細(xì)胞中SRSF2基因?qū)е翫NA損傷累積、基因組的不穩(wěn)定性、細(xì)胞休眠于G2/M期，這些可能都與RNA的異常剪接有關(guān)[1]。與其它SR蛋白不同，SRSF2的C端部分能發(fā)揮核保留信號作用，使其與胞核結(jié)合更緊密，喪失在胞核和胞漿之間的穿梭能力，從而停滯在胞核內(nèi)[10]。推測該核保留信號與SRSF2依賴的轉(zhuǎn)錄活化有關(guān)。SRSF2基因缺失的小鼠胸腺細(xì)胞模型導(dǎo)致CD45的替換剪接異常，引起T細(xì)胞的成熟分化缺陷[11]。有最新報道闡述了SRSF2在轉(zhuǎn)錄、促進RNA PolⅡ轉(zhuǎn)錄的延長、基因組的穩(wěn)定性和細(xì)胞周期中的功能[12]。以上提示SRSF2基因能以組織細(xì)胞或個體發(fā)育階段特異性的方式調(diào)節(jié)剪接過程。

基因測序發(fā)現(xiàn)SRSF2基因突變多發(fā)生在RRM和RS區(qū)域之間的連接序列，最常見的突變熱點是Pro 95位氨基酸序列，多為雜合錯義突變，P95H、P95R、P95L是常見的突變形式[11, 13-16],極少數(shù)檢測到發(fā)位于RRM區(qū)域(Y44H位點)的突變[16]。而關(guān)于突變后基因功能的基礎(chǔ)研究，尚未見正式報道。

2 SRSF2基因突變在髓系腫瘤中的臨床意義

2.1 骨髓增生異常綜合征 骨髓增生異常綜合征(meylodysplastic syndrome，MDS)是一組以外周血細(xì)胞減少、病態(tài)造血和高風(fēng)險向白血病轉(zhuǎn)化為特征的造血干細(xì)胞異?？寺⌒约膊?。目前該疾病的發(fā)病機制尚未完全明確。

最近發(fā)現(xiàn)SRSF2突變與MDS臨床表型及預(yù)后密切相關(guān)。關(guān)于SRSF2基因在MDS中的突變率各家報道不盡相同，最低突變率為9.6%(22/228)[17]，最高為14.6%(34/233)[18]，樣本數(shù)最多組突變率為14.6%[18]。不同的臨床研究發(fā)現(xiàn)，SRSF2基因突變在RAEB-1/RAEB-2中檢出率分別為72%[16]、35%[19]和25%[20]，顯著高于其它亞型。對MDS患者進行IPSS評分發(fā)現(xiàn)，SRSF2基因突變在中危組的檢出率高于其它預(yù)后組，發(fā)生率分別為84%[16]、68.7%[18]和52%[20]。SRSF2基因突變與性別(男19.9%vs女2.8%)、年齡(突變組74.5歲vs非突變組63.0歲)相關(guān)，其發(fā)生率在男性、老年患者明顯升高[18]。多數(shù)報道認(rèn)為SRSF2基因突變患者的總體生存率下降，白血病轉(zhuǎn)化率升高[16, 19-20]。Wu等[18]報道SRSF2基因突變在低危組(如RA、RARS)和高危組(如RAEB/RAEB-t)發(fā)生率無明顯差異，亞組分析提示低危組SRSF2基因突變患者總體生存率下降[11, 18, 21]，而在高危組突變組與非突變組患者總體生存率無明顯差異[11, 18]。Wu等[18]還指出SRSF2對白血病轉(zhuǎn)化率無影響。SRSF2基因突變與患者血象及輸血依賴關(guān)系在不同臨床試驗結(jié)論各不相同。有報道指出SRSF2基因突變患者平均中性粒細(xì)胞水平和血紅蛋白水平較非突變組明顯升高，兩者血小板水平和輸血依賴無明顯差異[19]。也有報道指出SRSF2基因突變患者中性粒細(xì)胞水平和血小板水平明顯下降，突變組輸血依賴較非突變組明顯減少，血紅蛋白水平無明顯差異[16]。還有報道指出SRSF2基因突變與血象及輸血依賴沒有明顯相關(guān)性[18]。該差異可能與各臨床試驗納入病例性別、年齡、危險分層的構(gòu)成比不同有關(guān)，需更大樣本臨床數(shù)據(jù)分析明確其相關(guān)性。目前尚無對由SRSF2基因突變陽性MDS轉(zhuǎn)化后白血病類型的臨床統(tǒng)計數(shù)據(jù)。

在MDS中，SRSF2基因突變在MDS中多見于非復(fù)雜核型和TP53突變陰性患者，與其它剪接因子相互排斥，且常常合并其它類型基因突變，最常見是RUNX1、ASXL1、IDH2[5,17]，尚無報道明確指出SRSF2聯(lián)合上述基因突變對總體生存率和白血病轉(zhuǎn)化率的影響。

2.2 慢性粒單核細(xì)胞白血病 慢性粒單核細(xì)胞白血病(chronic myelomonocytic leukemia，CMML)以單核細(xì)胞增多伴病態(tài)造血、不同程度的白細(xì)胞增多、貧血和血小板減少為特征的介于骨髓增生異常綜合征和骨髓增殖性疾病之間一組造血干細(xì)胞異?？寺⌒约膊?。根據(jù)骨髓/外周血原始細(xì)胞百分比分為CMML-1(外周原始細(xì)胞<5%，或骨髓原始細(xì)胞<10%)和CMML-2(外周血原始細(xì)胞5%～19%或骨髓原始細(xì)胞10%～19%或Auer小體陽性)。預(yù)后有異質(zhì)性但總體預(yù)后不佳，中位生存期2～3年，有15%～20%白血病轉(zhuǎn)化率[22]。

SRSF2基因突變在CMML檢出率28.4%～47.0%[13-15, 17, 22]，其突變率與CMML-1、CMML-2分組及年齡無關(guān)，但與性別有關(guān)，男性患者多見。SRSF2基因突變與CMML臨床表型無關(guān)[11-12]，對總體生存率和白血病轉(zhuǎn)化率無影響[14-15, 18]。SRSF2基因突變患者平均血紅蛋白水平較非突變患者升高，兩者白細(xì)胞及血小板水平無統(tǒng)計學(xué)差異[15]。關(guān)于SRSF2基因突變與血象相關(guān)性分析較少，可能直接影響其準(zhǔn)確性。

SRSF2基因突變多見于正常核型(71%)，少數(shù)合并異常核型(多為二倍體核型異常，如+8、-7/7q-、-y、20q-等，29%)，但較少見于復(fù)雜核型。在CMML中，SRSF2突變常合并的基因突變有TET2、RUNX1、ASXL1、CBL、KRAS。SRSF2基因突變合并TET2基因突變發(fā)生率高達62%，與單純SRSF2基因突變組總體生存率無明顯差異[15]。ASXL1基因突變是CMML預(yù)后不良的獨立預(yù)后指標(biāo)，當(dāng)SRSF2合并ASXL1突變時，總體生存率明顯降低[15]。SRSF2基因突變合并RUNX1基因突變組與單純SRSF2基因突變組相比，兩者總體生存率和白血病轉(zhuǎn)化率無統(tǒng)計學(xué)差異[14-15, 17]，對RUNX1基因突變患者中的SRSF2基因雜合錯義突變熱點進行分析，發(fā)現(xiàn)P95H突變患者總體生存率較SRSF2基因突變陰性患者稍好，P95L、P95A突變患者總體生存率較SRSF2突變陰性差。SRSF2基因突變與EZH2基因突變幾乎不同時發(fā)生[15]。

2.3 原發(fā)性骨髓纖維化 原發(fā)性骨髓纖維化(primary myelofibrosis, PMF)是pH陰性的慢性骨髓增殖性腫瘤(myeloproliferative neoplasm，MPN)，主要特征為貧血、骨髓纖維組織增生和髓外造血。往往伴隨輸血依賴和一系列并發(fā)癥，外周血可見淚滴樣紅細(xì)胞，存在肝脾腫大[23]。目前評分系統(tǒng)為國際預(yù)后評分系統(tǒng)(international prognostic scoring system，IPSS)[24]和動態(tài)國際預(yù)后評分系統(tǒng)加強版(dynamic international prognostic scoring system-plus， DIPSS-plus)[25]。

在PMF中，SRSF2突變檢出率報道不一，分別為 8.4%(45/537)[26]、 12.4%(32/259)[26]和 17.0%(32/187)[27]，SRSF2突變與PMF患者臨床表型及預(yù)后有密切關(guān)系。對由483名歐洲患者和396名美國Mayo診所登記的PMF患者生存曲線及SRSF2基因突變進行分析，在歐洲組中(該組病人均按IPSS分層)，SRSF2基因突變在高危組發(fā)生率25%，較其它分層發(fā)生率高，與老齡、白細(xì)胞增多、≥1%外周血原始細(xì)胞、全身癥狀有關(guān)，單變量分析提示SRSF2基因突變患者總體生存率明顯下降，亞組分析提示高風(fēng)險組的白血病轉(zhuǎn)化率較低風(fēng)險組明顯升高。在Mayo組中(該組均按DIPSS-plus分層)，SRSF2基因突變在DIPSS-plus高危組發(fā)生率22%，與老齡、貧血、輸血依賴有關(guān)，多變量及單變量分析提示SRSF2基因突變患者總體生存率下降，白血病轉(zhuǎn)化率升高[28]。其它中心臨床試驗數(shù)據(jù)與該結(jié)果一致[27, 29]。SRSF2基因突變陽性患者總體預(yù)后較差，可作為臨床評估預(yù)后風(fēng)險的指標(biāo)之一。

此外，Lehmann等[30]對4例PMF患者發(fā)病早期及晚期的標(biāo)本進行熱點基因突變對比分析，發(fā)現(xiàn)SRSF2在PMF纖維化早期已存在，有35%～45%等位基因發(fā)生突變，在疾病進展過程中突變的等位基因沒有發(fā)生改變，進一步驗證了SRSF2基因突變的穩(wěn)定性。此外，他對80例MPN患者凍存的骨髓標(biāo)本進行熱點基因突變檢測，發(fā)現(xiàn)SRSF2只發(fā)生于PMF(4/24)，在原發(fā)性血小板增多癥(essential thrombocytopenia，ET)中沒有檢測到該基因突變(0/56)，故SRSF2可作為早期PMF和低危ET患者鑒別診斷的重要指標(biāo)。

在PMF患者中，SRSF2基因突變常合并IDH1/2、JAK2V617F基因突變，但三者極少同時發(fā)生，SRSF2基因突變時合并JAK2V617F基因突變見于年齡較輕、高白細(xì)胞計數(shù)、高血紅蛋白水平患者。合并IDH1/2患者總體生存率和白血病無病生存期明顯縮短[27, 29]。

2.4 急性白血病 根據(jù)Yoshida數(shù)據(jù)提示SRSF2突變在原發(fā)性急性白血病中發(fā)生率極低，僅0.7%[17]，最高報道突變率僅5.6%[29]?？赡芘R床意義不如MDS、CMML、MPN大，關(guān)于SRSF2在原發(fā)白血病的研究及報道較少，尚需進一步研究。SRSF2基因突變在由MPN轉(zhuǎn)化而來的急性白血病中陽性率18.9%，較由骨髓增生不良轉(zhuǎn)化的白血病4.8%和直接發(fā)病白血病5.6%明顯增高[29]。推測SRSF2突變可能在MPN向白血病轉(zhuǎn)化程中起一定作用。

有報道對剪接基因在RAEB、原始細(xì)胞比例低的急性白血病和其它類型急性白血病的突變率進行統(tǒng)計，發(fā)現(xiàn)剪接基因在RAEB、原始細(xì)胞比例低的急性白血病中發(fā)生率無明顯差異，均高于其它類型急性白血病[31]。該結(jié)論與前文臨床試驗數(shù)據(jù)一致。

2.5 其它 有臨床試驗對兒童MDS和青少年慢粒單細(xì)胞白血病(juvenile myelomonocytic leukemia, JMML)、急性淋巴細(xì)胞白血病(acute leukomonocytic leukemia，ALL)患者剪接體基因突變檢測，包括SRSF2在內(nèi)的剪接體基因突變發(fā)生率極低，推測這些基因突變尚不足以引起兒童MDS和JMML發(fā)病[32-33]，尚需大樣本臨床試驗證實這一結(jié)論。

3 結(jié)語

SRSF2突變是常見剪接體突變之一，與MDS、CMML、PMF等疾病的臨床表型和預(yù)后密切相關(guān)。文獻中關(guān)于SRSF2與疾病的表型及預(yù)后的觀察較多，而深層次的基礎(chǔ)研究卻鮮有報道。為何SRSF2在MDS及相關(guān)疾病發(fā)生率高，這些疾病是否有某些共同發(fā)病機制？SRSF2可通過多條通路發(fā)揮作用，作用機制復(fù)雜，在這些疾病中具體通過哪條/哪些通路調(diào)控疾病發(fā)生、發(fā)展、進展？在疾病發(fā)病中起到什么作用？仍亟待解決。因此，研究其突變前后功能變化，對于進一步明確剪接體突變在這些發(fā)病中的作用，明確發(fā)病機制，篩選新的治療靶點具有重要意義。

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SRSF2 gene mutation and myeloid malignancies

MIAO Ning-ning, MENG Fan-kai, ZENG Wen, QIN Shuang, LUO Dan, SUN Han-ying

(DepartmentofHematology,TongjiHospital,TongjiMedicalCollege,HuazhongUniversityofScienceandTechnology,Wuhan430030,China.E-mail:sunhanying1015@163.com)

The splicing factors were characterized for their crucial roles in pre-mRNA splicing of eukaryons.SRSF2 is a member of the SR protein family which is one of the most common splicing factors, and it is believed to be a key element in pre-mRNA splicing, mRNA transcription, regulation of the DNA stability and cell proliferation.SRSF2 gene mutation is detected frequently in myeloid malignancies (like MDS and CMML) and may be associated with the phenotype and prognosis of these malignancies. The paper makes a review for the latest research progression onSRSF2 gene mutation and its relationship with myeloid malignancies.

富含絲氨酸/精氨酸剪接因子2； 骨髓增生異常綜合征； 慢性粒單核細(xì)胞白血??； 原發(fā)性骨髓纖維化

Serine/arginine-rich splicing factor 2; Myelodysplastic syndromes; Chronic myelomonocytic leukemia; Primary myelofibrosis

1000- 4718(2014)12- 2289- 05

2014- 06- 10

2014- 07- 11

湖北省自然科學(xué)基金資助項目(No.2013CFB098)

R551.3

A

10.3969/j.issn.1000- 4718.2014.12.032

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