NF-κB在腫瘤中的研究進(jìn)展

1.四川中醫(yī)藥高等專科學(xué)校，四川 綿陽 621000；2.四川省綿陽市中心醫(yī)院腫瘤科，四川 綿陽 621000

NF-κB在腫瘤中的研究進(jìn)展

周衛(wèi)1張羽2

1.四川中醫(yī)藥高等專科學(xué)校，四川 綿陽 621000；2.四川省綿陽市中心醫(yī)院腫瘤科，四川 綿陽 621000

NF-κB廣泛存在于各類細(xì)胞，在許多疾病中發(fā)揮重要作用，尤其是在惡性腫瘤發(fā)病中的作用得到廣泛關(guān)注。已發(fā)現(xiàn)其在大腸癌、肝癌、胰腺癌、腎癌、乳腺癌等惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展及轉(zhuǎn)移中有著重要作用。一些藥物可通過干預(yù)NF-κB發(fā)揮效應(yīng)，抑制惡性腫瘤的發(fā)展，用于部分惡性腫瘤的治療。

NF-κB；腫瘤治療；研究進(jìn)展

核因子-κB(nuclear factor κB ,NF-κB)是一類哺乳動(dòng)物轉(zhuǎn)錄因子家族的總稱，在人類的許多疾病中發(fā)揮重要作用，從發(fā)現(xiàn)至今吸引眾多學(xué)者的目光。它能影響細(xì)胞的去分化和增殖，活化的NF-κB與抑制細(xì)胞凋亡、血管生成蛋白的表達(dá)以及致癌作用密切相關(guān)[1]。隨著研究的深入，人們獲取了大量關(guān)于NF-κB在腫瘤發(fā)病機(jī)理的信息，并運(yùn)用于腫瘤的臨床治療當(dāng)中?，F(xiàn)就該領(lǐng)域的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 NF-κB簡介

研究發(fā)現(xiàn)NF-κB廣泛存在于各類細(xì)胞中，現(xiàn)在已知的NF-κB家族有五個(gè)成員，包括p50/p105 (NF-κB1),p52/100 (NF-κB2), c-Rel, p65 (RelA)和Rel-B，它們能兩兩結(jié)合成同源性或異源性二聚體，以P50/P65異源二聚體最為常見，能迅速被多種刺激激活[1]。一般而言，NF-kB存在于胞漿中，并與抑制性蛋白質(zhì)結(jié)合形成無活性的復(fù)合物，可被多種因素激活。激活過程是通過磷酸化抑制性蛋白使其構(gòu)象改變而從NF-kB脫落，使得NF-kB得以活化?；罨腘F-kB進(jìn)入細(xì)胞核，與DNA接觸，從而調(diào)節(jié)下游基因的表達(dá)。

2 NF-κB與消化系統(tǒng)腫瘤

2.1 NF-κB與結(jié)腸、直腸癌 David等[2]發(fā)現(xiàn)CRC在腫瘤浸潤的前緣、中心和正常的粘膜層中NF-κB基質(zhì)細(xì)胞源性因子1[Chemokine (C-X-C motif) ligand 1,CXCL1]等靶基因的表達(dá)不同，最大的差異是腫瘤浸潤的前緣表達(dá)NF-κB的靶基因上調(diào)，因而他們認(rèn)為NF-κB信號下游的靶點(diǎn)與CRC的浸潤和進(jìn)展有關(guān)，阻斷NF-κB信號通路可能對治療散發(fā)的CRC有效。高表達(dá)于CRC腫瘤細(xì)胞的神經(jīng)細(xì)胞粘附分子L1CAM(L1)能促進(jìn)細(xì)胞的生長、運(yùn)動(dòng)和肝轉(zhuǎn)移。艾茲蛋白是一種細(xì)胞骨架交聯(lián)蛋白，是發(fā)生轉(zhuǎn)移必不可少的蛋白分子。Gavert等[3]發(fā)現(xiàn)，L1與艾茲蛋白結(jié)合并介導(dǎo)IkB的磷酸化，并且在CRC細(xì)胞的近膜區(qū)域存在L1、艾茲蛋白及IkB的復(fù)合物，L1、艾茲蛋白和磷酸化的p65存在于CRC組織浸潤的前緣，說明L1介導(dǎo)的NF-kB的活化和艾茲蛋白是CRC進(jìn)展的主要途徑。

可見，以各種方式抑制NF-kB參與的信號通路可成為治療CRC的重要手段。貝殼杉烷二萜類化合物是一類對多種癌細(xì)胞有細(xì)胞毒性的物質(zhì)，其效應(yīng)的發(fā)揮是通過抑制NF-kB的活化，對癌細(xì)胞的生長有抑制作用。Inflexinol是一種新近發(fā)現(xiàn)的貝殼杉烷二萜類化合物，研究發(fā)現(xiàn)[4]，該藥通過直接對NF-kB p50亞基半胱氨酸殘基的修飾使NF-kB失活，誘導(dǎo)凋亡細(xì)胞，從而抑制了癌細(xì)胞的生長。糖原合酶激酶-3(GSK - 3)是活化NF-kB必不可少的元素。最近的研究[5]表明，曲格列酮正是通過抑制GSK - 3的活化使NF-kB失活，達(dá)到抑制結(jié)腸癌細(xì)胞生長的療效。

2.2 NF-κB與肝胰腫瘤 肝細(xì)胞癌是一種高致命性惡性腫瘤，Ma等[6]研究發(fā)現(xiàn)，天然的Akt/NF-κB的抑制劑染料木黃酮不僅可能有促進(jìn)三氧化二砷(arsenic trioxide, ATO)抑制人類肝癌細(xì)胞株增殖、誘導(dǎo)其凋亡的能力，還能抑制裸鼠模型腫瘤的生長和血管發(fā)生，因而，染料木黃酮聯(lián)合ATO有望成為治療肝細(xì)胞癌的一種新方案。脫羥基環(huán)氧醌霉素(Dehydroxymethylepoxyquinomicin, DHMEQ)這種NF-κB抑制劑能通過活性氧依賴機(jī)制對人類肝癌細(xì)胞產(chǎn)生抗癌效應(yīng)[7]。

胰腺癌是消化系統(tǒng)中又一種侵襲性強(qiáng)、對化療抵抗程度高的惡性腫瘤，NF-κB也已成為治療此類腫瘤的靶點(diǎn)。目前，吉西他濱是治療早期胰腺癌的一線用藥，但由于獲得性抗藥、可激活NF-κB等原因，它所能發(fā)揮的抗癌作用有限。研究發(fā)現(xiàn)，利用微小干擾RNA下調(diào)NF-κB的p56亞基，并與吉西他濱聯(lián)用可抑制胰腺癌細(xì)胞的生長，其機(jī)理是抑制NF-κB的活化，進(jìn)而抑制其下游的bcl2(抗細(xì)胞凋亡)、cyclin D1(腫瘤的誘發(fā)和增殖)、VEGF(血管生成)并激活Caspase-3(促細(xì)胞凋亡)的表達(dá)[8]。Wang等[9]發(fā)現(xiàn)雙氫青篙素也能使NF-κB失活，從而使吉西他濱更好地發(fā)揮作用。同時(shí)有研究發(fā)現(xiàn)[10]，盡管GSK - 3抑制能使NF-κB失活，但并沒有能使胰腺癌對吉西他濱更敏感，因此，人們還需加強(qiáng)對其機(jī)制的研究。

3 NF-κB與泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤

3.1 NF-κB與生殖系統(tǒng)腫瘤 Ras是一種原癌基因，在鳥苷酸置換因子作用下，無活性的ras-GDP可轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘膔as-GTP，通過啟動(dòng)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中的MAP激酶途徑，參與細(xì)胞增殖、分化。該基因在人類癌細(xì)胞中常發(fā)生突變。高度活化的Ras效應(yīng)途徑(ERK 和AKT)促進(jìn)前列腺癌的發(fā)展。DAB2IP參與的癌基因-抑癌基因級聯(lián)能同等激活Ras和NF-κB，促使前列腺癌的轉(zhuǎn)移[11]。

多配體聚糖能參與調(diào)節(jié)細(xì)胞與細(xì)胞、細(xì)胞與基質(zhì)的相互作用、細(xì)胞遷移、生長、新生血管的形成以及腫瘤的形成。金屬基質(zhì)蛋白酶-9(MMP-9)是基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)的主要結(jié)構(gòu)成分，其活性增加與腫瘤細(xì)胞惡性程度相關(guān)。很多研究認(rèn)為NF-κB信號通路激活是MMP-9表達(dá)所必需的[12]。有研究[12]發(fā)現(xiàn)高表達(dá)的多配體聚糖-1可調(diào)節(jié)NF-κB信號來促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的增殖和發(fā)育，還能通過NF-κB介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄激活增加MMP-9的表達(dá)，這都有助于增強(qiáng)子宮內(nèi)膜癌的侵襲性，因此，抑制NF-κB的活化可能有助于抑制降低子宮內(nèi)膜癌的發(fā)展轉(zhuǎn)移。

多藥抗藥是腫瘤性疾病治療失敗的一個(gè)重要原因。在乳腺癌中就存在一種被稱為乳腺癌耐藥蛋白的分子，能減少細(xì)胞內(nèi)藥物的蓄積，從而產(chǎn)生耐藥。Wang[13]等發(fā)現(xiàn)在乳腺癌細(xì)胞株MCF-7中，野生型P53能顯著抑制乳腺癌耐藥蛋白的活性并增加癌細(xì)胞對米托蒽醌的化學(xué)敏感性,但突變型P53僅有很弱的抑制作用。野生型P53的這種效應(yīng)正是通過抑制NF-κB的活性實(shí)現(xiàn)的。另有研究[14]發(fā)現(xiàn)，1α,25-二羥維生素D3能抑制他莫昔芬耐藥的乳腺癌細(xì)胞的生長和NF-κB信號通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)，因而，可能成為治療雌激素抵抗的乳腺癌的新策略。

3.2 NF-κB與泌尿系統(tǒng)腫瘤 透明細(xì)胞癌是一種較常見的泌尿系統(tǒng)腫瘤，患者多死亡于腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。骨橋蛋白這一磷酸糖蛋白參與腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移，NF-κB作為骨橋蛋白下游的靶分子，參與后者轉(zhuǎn)錄的快速啟動(dòng)[15]。有學(xué)者認(rèn)為[16]骨橋蛋白在腎透明細(xì)胞癌中作用的發(fā)揮可能就是通過NF-kB p65參與的信號通路從而保護(hù)癌細(xì)胞免于凋亡，NF-κB p65和骨橋蛋白均可能是治療干預(yù)腎透明細(xì)胞癌的靶點(diǎn)。

NF-κB與膀胱癌也有密切聯(lián)系，高侵襲性的膀胱癌中NF-κB的表達(dá)明顯增高，而低侵襲性的則相對較低[17]。Kodaira等[18]通過對浸潤性膀胱癌的細(xì)胞株KU-19-19細(xì)胞和在無胸腺裸鼠皮下接種KU-19-19細(xì)胞分別給予不同劑量的DHMEQ進(jìn)行干預(yù)，發(fā)現(xiàn)DHMEQ可阻止NF-κB的核轉(zhuǎn)位，KU-19-19細(xì)胞的生存時(shí)間和產(chǎn)生的IL-6、GM-CSF等細(xì)胞因子被DHMEQ呈劑量依賴性抑制，同時(shí)KU-19-19細(xì)胞的凋亡也明顯增加，阻斷NF-κB可能是治療高侵襲性膀胱癌的新的有效靶位。

4 小結(jié)

NF-κB由于其分布及作用廣泛，在炎癥、免疫反應(yīng)、腫瘤中都發(fā)揮著重要的作用，從發(fā)現(xiàn)至今不乏學(xué)者研究其在各類疾病中的效應(yīng)。人們利用已有的研究成果成功地研制了不少治療藥物，亦發(fā)現(xiàn)了一些天然藥物，但具體的作用途徑尚未完全明確，需更加深入地對NF-κB進(jìn)行研究，使其更好地為人類健康服務(wù)。

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1007-8517(2014)15-0026-02

2014.05.26)