外周血中芳香烴受體及芳香烴代謝酶活性與乳腺癌關(guān)系的研究

王天航魯英楊曉燕歐江華

1.新疆醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，新疆 烏魯木齊 833000；

2.新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科，新疆 烏魯木齊 833000

外周血中芳香烴受體及芳香烴代謝酶活性與乳腺癌關(guān)系的研究

王天航1魯英1楊曉燕1歐江華2

1.新疆醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，新疆 烏魯木齊 833000；

2.新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科，新疆 烏魯木齊 833000

背景與目的：大量研究表明，活化的芳香烴受體(aryl hydrocarbon receptor，AhR)可能參與了由多環(huán)芳烴誘導(dǎo)的乳腺癌的發(fā)生，AhR作為公認(rèn)的配體激活的轉(zhuǎn)錄因子，可誘導(dǎo)多種酶表達(dá)。本研究旨在探討芳香烴受體和芳香烴代謝酶在人體內(nèi)蛋白水平與乳腺癌及其病理指標(biāo)間的關(guān)系。方法：以1∶1配對(duì)進(jìn)行病例對(duì)照研究，共收集65對(duì)血樣，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血液中芳香烴受體及芳香烴代謝酶蛋白水平，同時(shí)收集病理資料。計(jì)量資料使用秩和檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，相關(guān)性分析使用Spearman檢驗(yàn)。結(jié)果：秩和檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)對(duì)照組與病例組間醛脫氫酶(aldehyde dehydrogenase，ALDH)、細(xì)胞色素(cytochrome P450，CYP450)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=0.196，P=0.845；Z=0.269，P=0.788)；AhR、醌氧化還原酶(quinone oxido-ereductase 1，NQO1)、谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶(glutatnione-S-transferases，GST)對(duì)照組平均濃度低于病例組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=1.956，P=0.041；Z=2.627，P=0.009；Z=3.272，P=0.001)。相關(guān)性分析結(jié)果顯示，病例組中AhR與GST和NQO1相關(guān)性較高(r=0.665，P＜0.01；r=0.704，P＜0.01)。以病理指標(biāo)(ER、PR、HER-2)-、+、++、+++分組，發(fā)現(xiàn)以雌激素受體ER分組的AhR、GST蛋白表達(dá)水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。結(jié)論：實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示芳香烴受體及芳香烴代謝酶蛋白水平對(duì)乳腺癌發(fā)生可能有重要影響，檢測(cè)酶蛋白水平可能對(duì)乳腺癌的早期發(fā)現(xiàn)有幫助，對(duì)治療方案的選擇及預(yù)后有一定意義。

乳腺癌；芳香烴受體；血清蛋白質(zhì)濃度

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤［1］，其發(fā)病率以每年3%的速度遞增，部分大中城市報(bào)告乳腺癌已占女性惡性腫瘤之首［2］，而新疆女性的乳腺癌發(fā)病率僅次于宮頸癌，位居第二［3］。乳腺癌不僅是一種局限性疾病，更是一種全身性疾病，早期就可發(fā)生全身播散［4］。本研究旨在通過(guò)檢測(cè)芳香烴受體及芳香烴代謝酶在患者組與對(duì)照組之間不同的蛋白水平，討論是否可以通過(guò)血液中酶蛋白濃度的檢測(cè)進(jìn)行乳腺癌的早期提示，增加早期乳腺癌的發(fā)現(xiàn)概率。同時(shí)討論酶蛋白水平與病理指標(biāo)雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)、人類表皮生長(zhǎng)因子受體(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)的關(guān)系；以進(jìn)一步了解酶蛋白水平對(duì)乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展的影響以及提示治療方案與預(yù)后的可能性。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

2011年5月—2012年7月入住新疆醫(yī)科大學(xué)某附屬腫瘤醫(yī)院的新疆常住各族女性已確診的原發(fā)性乳腺癌患者和體檢健康人，各65例，按年齡相差(±2歲)、同民族的原則，1∶1配對(duì)進(jìn)行病例對(duì)照研究，收集其血液標(biāo)本。收集并分析臨床病理資料：患者均為女性，年齡31～74歲，平均年齡50歲，其中31～50歲38例，≥50歲27例；絕經(jīng)后25例，絕經(jīng)前40例；其中哈薩克族1例，維吾爾族15例，漢族49例；患者術(shù)前均未行放化療；組織學(xué)分級(jí)：高分化21例，中分化38例，低分化5例；伴腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移32例，無(wú)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移33例；ER表達(dá)陽(yáng)性43例，陰性22例；PR表達(dá)陽(yáng)性31例，陰性34例；HER-2表達(dá)陽(yáng)性49例，陰性16例；三陰乳腺癌6例，非三陰乳腺癌乳腺癌59例。

1.2 試劑和方法

取血液樣本3 mL，于EDTA抗凝管中，室溫靜置30 min，3 000 r/min，離心10 min后，當(dāng)天取回并離心將剩余血-80 ℃低溫冰箱保存。實(shí)驗(yàn)采用生物素雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測(cè)定樣品，包被抗體：人谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶單克隆抗體，人醌氧化還原酶單克隆抗體，人醛脫羥酶單克隆抗體，人細(xì)胞色素P450氧化酶單克隆抗體，人芳香烴受體單克隆抗體。檢測(cè)抗體為辣根過(guò)氧化物酶(HPB)。所有實(shí)驗(yàn)試劑實(shí)驗(yàn)稀釋濃度均為1∶5。所有試劑均購(gòu)自北京永輝生物科技有限公司。

①加樣：分別設(shè)置空白孔、標(biāo)準(zhǔn)孔、待測(cè)樣品孔?？瞻卓准訕悠废♂屢?00 μL，其余空分別加標(biāo)準(zhǔn)品或待測(cè)樣品，過(guò)程避免產(chǎn)生氣泡，將樣品加于酶標(biāo)板底孔部，盡量不觸及孔壁，輕微晃動(dòng)混勻，酶標(biāo)板加上蓋或覆膜。37 ℃水浴反應(yīng)120 min。②棄去孔內(nèi)溶液：甩干，不用洗滌，每孔加生物素標(biāo)記抗體工作液100 μL，37 ℃靜置60 min。③溫浴60 min后，棄去孔內(nèi)液體，甩干，洗板3次。每次浸泡1 min。④每孔加辣根過(guò)氧化物酶標(biāo)記親和素工作液100 μL，37 ℃，60 min。⑤溫浴60 min后，棄去孔內(nèi)液體，甩干，洗板3次，每次浸泡1 min，甩干。⑥依序每孔底加入底物溶液90 μL，37 ℃避光顯色30 min。⑦依序每孔加終止溶液50 μL，終止反應(yīng)。終止液的加入順序應(yīng)該盡量與底物液的加入順序相同，為了保證實(shí)驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性，第五反應(yīng)時(shí)間到后應(yīng)盡快加入終止液。⑧用酶聯(lián)儀在450 nm波長(zhǎng)依序測(cè)量各孔的光密度(A值)。在加入終止液后10 min內(nèi)進(jìn)行檢測(cè)并打印結(jié)果。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)品測(cè)算出標(biāo)準(zhǔn)曲線，使用Excel表格通過(guò)吸光度換算出酶蛋白濃度；使用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料使用秩和檢驗(yàn)，相關(guān)性分析使用Spearman檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 酶蛋白水平的病例對(duì)照研究

數(shù)據(jù)呈正偏態(tài)分布，秩和檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)對(duì)照組與病例組間醛脫氫酶(aldehyde dehydrogenase， ALDH)、細(xì)胞色素 (cytochrome P450)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。芳香烴受體(aryl hydrocarbon receptor，AhR)、醌氧化還原酶(quinone oxido-ereductase 1，NQO1)、谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶(glutatnione-S-transferases)病例組平均濃度高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05，表1)。

2.2 外周血中AhR與GST，NQO1的相關(guān)性研究

血液中AhR與GST、NQO1的相關(guān)性分析結(jié)果顯示，AhR在病例組中與GST、NQO1相關(guān)性較高(r=0.665，P＜0.01；r=0.704，P＜0.01，表2)。

2.3 病理指標(biāo)分組的酶蛋白秩和檢驗(yàn)

根據(jù)ER、PR、HER-2以陰性(-)，陽(yáng)性(+、++、+++)分為三陰乳腺癌組和非三陰乳腺癌組，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)比較，未發(fā)現(xiàn)三陰乳腺與非三陰乳腺癌蛋白水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，以臨床分期1、2、3級(jí)分組未發(fā)現(xiàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，發(fā)現(xiàn)ER、PR、HER-2以(-、+、++、+++)分組AhR、GST蛋白水平出現(xiàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但NQO1、CYP450、ALDH未發(fā)現(xiàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表3)。

3 討 論

多環(huán)芳香烴類物質(zhì)是環(huán)境中嚴(yán)重危害人類健康的污染物，已有研究表明，此類物質(zhì)對(duì)哺乳動(dòng)物有致癌性、致畸性、致突變性及免疫毒性等［5］。而在對(duì)多環(huán)芳香烴類物質(zhì)的毒性和代謝機(jī)制研究中發(fā)現(xiàn)AhR與其外源性化學(xué)物調(diào)節(jié)元件(xeno-biotic regulative element，XRE)結(jié)合可以引起一系列靶基因的表達(dá)，這些表達(dá)一方面會(huì)起到一定的保護(hù)作用，另一方面可能會(huì)導(dǎo)致一些具有較高致癌性的中間產(chǎn)物產(chǎn)生，從而促使癌癥的發(fā)生［6］。AhR又稱二惡英受體，是一種以多環(huán)芳香烴類化合物為配體的信使蛋白，在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與基因轉(zhuǎn)錄中發(fā)揮作用，也是一種細(xì)胞信號(hào)通路的調(diào)節(jié)因子?？烧T導(dǎo)多種外源化合物代謝酶的表達(dá)，還參與多種毒性反應(yīng)以及其他一些重要的生物學(xué)過(guò)程，如信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞分化、細(xì)胞凋亡等。AhR通過(guò)調(diào)控外源性化合物代謝酶，包括Ⅰ相酶(主要是細(xì)胞色素P450超家族成員，比如CYP1A1/1A2/1B1等)和Ⅱ相酶(如谷光甘肽轉(zhuǎn)移酶，葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶等)的表達(dá)，從而使機(jī)體對(duì)外源性化合物發(fā)生適應(yīng)性及毒性反應(yīng)［7］。這種調(diào)控作用一方面可以加強(qiáng)機(jī)體對(duì)毒物的氧化代謝，起到保護(hù)機(jī)體的作用，但與此同時(shí)在解毒過(guò)程中產(chǎn)生的某些高致癌代謝物將使機(jī)體產(chǎn)生毒性反應(yīng)并促進(jìn)腫瘤的發(fā)生［8］。

大量研究表明，活化的AhR可能參與了由多環(huán)芳烴誘導(dǎo)的乳腺癌的發(fā)生，AhR作為公認(rèn)的配體激活轉(zhuǎn)錄因子，通過(guò)AhR途徑可以誘導(dǎo)多種酶表達(dá)，AhR在乳腺癌組織中的表達(dá)明顯高于正常乳腺肌上皮和導(dǎo)管上皮。芳香烴受體介導(dǎo)的基因表達(dá)過(guò)程可分為以下幾個(gè)基本過(guò)程：①二惡英類化學(xué)物進(jìn)入細(xì)胞；②化合物與芳香烴受體結(jié)合；③配體-受體復(fù)合物與DNA識(shí)別位點(diǎn)結(jié)合；④特異基因的轉(zhuǎn)錄及翻譯；⑤表達(dá)蛋白發(fā)揮作用。二惡英類化學(xué)物質(zhì)(dioxin-type chemicals，DTCs)進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)后即與細(xì)胞質(zhì)中的芳香烴受體結(jié)合，該結(jié)合過(guò)程將導(dǎo)致芳香烴受體激活，配體-受體復(fù)合物進(jìn)入細(xì)胞聚集在細(xì)胞核中，進(jìn)一步激活多種基因的表達(dá)，包括CYP1A1、CYP1A2、GST、醌氧化還原酶(NQO1)和醛脫羥酶等(ALDH)［9］。在此次實(shí)驗(yàn)中，AhR、GST、NQO1病例組蛋白水平升高可能原因是癌細(xì)胞導(dǎo)致正常細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)被破壞，使得酶蛋白大量進(jìn)入血液，這提示將蛋白濃度異常升高當(dāng)作早期乳腺癌的征兆是有意義的。

目前已知的GST中，π型的GST與惡性腫瘤的關(guān)系最密切，有研究報(bào)道胃癌、卵巢癌、尿道癌、結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌和膠質(zhì)細(xì)胞瘤等惡性腫瘤中GST-π水平顯著比對(duì)照組高［10］，NQO1又稱DT一硫辛酰胺脫氫酶，為機(jī)體一重要的雙相解毒酶，有研究［11］表明NQO1專性催化醌兩電子還原反應(yīng)，具有化學(xué)保護(hù)和生物激活作用，在多種腫瘤細(xì)胞特別是肺癌、結(jié)腸癌、乳腺癌細(xì)胞中的表達(dá)遠(yuǎn)高于正常組織，其對(duì)醌及其衍生物有解毒作用，另一方面還可活化一些確定的抗癌藥物，NQO1既可誘導(dǎo)一些前致癌物成為終致癌物，同時(shí)也可降解一些致癌物［12］。實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者外周血中AhR與GST、NQO1相關(guān)系數(shù)表達(dá)較高，但是對(duì)照組中AhR與GST、NQO1也是有相關(guān)性，但是相關(guān)系數(shù)表達(dá)較低，這提示相關(guān)系數(shù)的高低可能與蛋白濃度有關(guān)，AhR濃度升高，對(duì)外源性化合物代謝酶的調(diào)控能力就越強(qiáng)，從而對(duì)乳腺癌的發(fā)生產(chǎn)生一定影響。

雌激素在乳腺癌發(fā)生過(guò)程中扮演了一個(gè)重要角色［13］，雌激素可以與ER結(jié)合，引起ER構(gòu)象的發(fā)生改變，然后與雌激素反應(yīng)元件(estrogen response elements，ERE)相互作用，與轉(zhuǎn)錄因子和輔助激活子的多蛋白復(fù)合體一起激活轉(zhuǎn)錄。這形成了在致癌過(guò)程中起重要作用的E2-ER-ERE通路。AhR-ER抑制性交互應(yīng)答可能表現(xiàn)為對(duì)E2-ER-ERE通路的某些環(huán)節(jié)的抑制，其中AhR 配體誘導(dǎo)雌激素受體降解可能是機(jī)制之一［14］。大量研究指出AhR能促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)、抑制凋亡等，如AhR表達(dá)與epiregulin、Wnt信號(hào)通路和NF-KB激活有關(guān)，這3種信號(hào)通路與乳腺癌細(xì)胞的浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移及惡性轉(zhuǎn)化密切相關(guān)［15］，提示AhR高表達(dá)對(duì)乳腺癌的發(fā)展有重要影響，與ER的關(guān)聯(lián)密切。乳腺癌的化療治療是綜合治療的重要措施，然而許多患者會(huì)因?yàn)榘┘?xì)胞的耐藥性，導(dǎo)致化療效果達(dá)不到理論效果，如果想提高化療效果，首先應(yīng)當(dāng)了解各個(gè)患者癌組織中多藥耐藥相關(guān)基因蛋白的表達(dá)狀況，研究表明GST-π是乳腺癌中陽(yáng)性表達(dá)率較高的耐藥相關(guān)基因蛋白，因此GST-π在乳腺癌細(xì)胞中表達(dá)的高低，會(huì)直接影響化療方案的選擇，而合理地用藥能為患者節(jié)約大量開支以及減少痛苦和不良反應(yīng)［4］。在本次研究中未發(fā)現(xiàn)ER陰性組和陽(yáng)性組病例對(duì)照研究有差異，但是以ER(-、+、++、+++)4個(gè)水平檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)AhR，GST蛋白水平(P＜0.05)有差異，提示在ER陽(yáng)性的患者中，蛋白水平的高低也許會(huì)影響到治療方案的選擇以及預(yù)后。

目前國(guó)內(nèi)多數(shù)研究都是檢測(cè)乳腺癌中芳香烴受體及芳香烴代謝酶類的陽(yáng)性率，罕見外周血芳香烴受體檢測(cè)的研究，但是采用免疫組化的檢測(cè)方式對(duì)癌癥的早期發(fā)現(xiàn)和早期預(yù)防的意義不大，在乳腺癌發(fā)生早期如能在外周血中檢測(cè)蛋白濃度提示癌癥的發(fā)生是非常有意義的，本次研究就此作出嘗試。同時(shí)討論酶蛋白濃度與ER的關(guān)系，提示蛋白濃度會(huì)影響乳腺癌的治療及預(yù)后。當(dāng)然，還需要擴(kuò)大樣本量，進(jìn)行多因素的相關(guān)性分析來(lái)進(jìn)一步研究。

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A study on the relationship of the activity of aryl hydrocarbon receptor and aryl hydrocarbon metabolic enzymes in peripheral blood and breast cancer

WANG Tian-hang1, LU Ying1, YANG Xiao-

yan1, OU Jiang-hua2(1.The Public Health College of Xinjiang Medical University, Urumqi Xinjiang 833000,China; 2. Department of Breast Surgery, Af fi liated Cancer Hospital of XinJiang Medical University, Urumqi Xinjiang 833000, China)

YANG Xiao-yan E-mail: 390068143@qq.com

Background and purpose: Previous studies showed activated aryl hydrocarbon receptor (AhR) might be involved in the development of breast cancer induced by polycyclic aromatic hydrocarbons (PHAs) and AhR which was regarded as transcription factors activated by ligand could induced many enzymes expression. Therefore, this study aimed to explore the protein level of AhR and aryl hydrocarbon metabolic enzymes in vivo with a relationship of the breast cancer and pathology indicators. Methods: A case-control study was 1∶1 matched and 65 pairs blood samples were collected, the ELISA was used in testing blood protein levels of the aromatic hydrocarbon receptor and aryl hydrocarbon metabolic enzymes. Meanwhile pathological data was collected. The Rank sum test statistical analysis was used in analyzing measurement data, Spearman test was used in correlation analysis. Results: Statistical analysis revealed that there was no statistical difference in aldehyde dehydrogenase(ALDH), cytochrome P450(CYP450) between the case group and the control group (Z=0.196,P=0.845;Z=0.269,P=0.788);and the AhR, NQO1, GST control group concentrations were lower than that in the case group. There were statistical differences of AhR, quinone oxido-ereductase 1(NQO1), glutatnione-S-transferases(GST) between the control group and the casegroup(Z=1.956, P=0.041; Z=2.627, P=0.009; Z=3.272, P=0.001). Correlation analysis showed that AhR has a higher correlation in case group with GST, NQO1 (r=0.665, P＜0.01; r=0.704, P＜0.01). Grouping with the pathology indicators (ER, PR, HER-2) -,+,++,+++, found that the level of grouping by ER, AhR protein levels and GST protein levels have a discrepancies(P＜0.05). Conclusion: These results might suggest that the protein levels of AhR and aryl hydrocarbon metabolic enzymes have a signi fi cant impact on breast cancer. Detection of enzyme protein levels may be helpful for early detection of breast cancer, prompt treatment options and prognosis are meaningful.

Breast cancer; Aryl hydrocarbon receptor; Plasma protein concentration

10.3969/j.issn.1007-3969.2014.07.006

R737.9

A

1007-3639(2014)07-0512-05

2014-04-10

2014-05-30）

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No: 81160337)；新疆青年教師科研培訓(xùn)項(xiàng)目(No: XJEDU2011S23)。

楊曉燕 E-mail:390068143@qq.com