結(jié)腸癌造模實(shí)驗(yàn)及中西醫(yī)結(jié)合治療研究進(jìn)展

韓 力

(華東醫(yī)院中醫(yī)科，上海 200040)

隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，居民生活水平的日益提升，加之飲食結(jié)構(gòu)及飲食習(xí)慣的改變，結(jié)腸癌發(fā)病率呈現(xiàn)出逐年上升趨勢(shì)。郭蒙[1]等所組織的1項(xiàng)專(zhuān)項(xiàng)調(diào)查結(jié)果表明，我國(guó)結(jié)腸癌發(fā)病率約為28.08/10萬(wàn)，死亡率13.41/10萬(wàn)，已經(jīng)對(duì)人類(lèi)健康及生命構(gòu)成極大威脅。結(jié)腸癌是一種消化道惡性腫瘤，通過(guò)結(jié)腸癌造模方法可以對(duì)結(jié)腸癌發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移及藥物治療效果等有更加全面的認(rèn)識(shí)和了解。近些年來(lái)，有關(guān)結(jié)腸癌中西藥結(jié)合治療的研究日益深入，并取得了階段性進(jìn)展。本文將對(duì)結(jié)腸癌造模實(shí)驗(yàn)及中西醫(yī)結(jié)合治療的研究情況進(jìn)行綜述。

1 結(jié)腸癌造模實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展

當(dāng)前在結(jié)腸癌造模實(shí)驗(yàn)室研究方法中，應(yīng)用最為普遍的當(dāng)屬移植瘤模型，具體以無(wú)胸腺裸鼠為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，通過(guò)皮下移植或原位移植等方法，對(duì)腫瘤細(xì)胞或者腫瘤組織進(jìn)行移植。張勝行[2]等對(duì)移植瘤模型造模方法的優(yōu)勢(shì)進(jìn)行總結(jié)，主要認(rèn)為這種方法便于操作、實(shí)驗(yàn)周期短、成功率較高，但也存在一定的不足，主要是無(wú)法對(duì)結(jié)腸癌的發(fā)生發(fā)展及轉(zhuǎn)移等過(guò)程進(jìn)行實(shí)時(shí)觀察。

人類(lèi)癌癥流行病學(xué)及實(shí)驗(yàn)室癌癥動(dòng)物模型的相關(guān)研究均證實(shí)，化學(xué)致癌劑是癌癥的主要誘導(dǎo)因素[3]，再加上結(jié)腸癌化學(xué)造模方法能夠有效彌補(bǔ)移植瘤模型造模實(shí)驗(yàn)的缺陷及不足，因此腸癌化學(xué)造模方法逐漸成為界內(nèi)探討的焦點(diǎn)，結(jié)腸癌化學(xué)造模方法也成為對(duì)結(jié)腸癌的發(fā)生及發(fā)展過(guò)程、轉(zhuǎn)移類(lèi)型以及抗腫瘤藥物臨床效果進(jìn)行研究的首選工具，具有重要的研究?jī)r(jià)值。

在動(dòng)物上利用化學(xué)致癌劑構(gòu)建結(jié)腸癌模型的研究濫觴于上世紀(jì)中期，Stewart HL[4]等實(shí)施給實(shí)驗(yàn)鼠喂食甲基膽蒽的實(shí)驗(yàn)，這是一種多環(huán)芳香烴化合物，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)鼠胃賁門(mén)及腸道位置出現(xiàn)了腫瘤；Williams MH[5]等于1952年對(duì)實(shí)驗(yàn)鼠進(jìn)行4-氨基聯(lián)苯和3，2-二甲基-4-氨基聯(lián)苯注射，實(shí)驗(yàn)鼠發(fā)生大腸癌；1967年P(guān)reussmann R[6]等對(duì)實(shí)驗(yàn)鼠進(jìn)行1，2-二甲肼注射，實(shí)驗(yàn)鼠發(fā)生大腸癌；此類(lèi)的實(shí)驗(yàn)還有很多，但所構(gòu)建的模型成熟度有限，造模結(jié)果距離預(yù)期尚存在一定差距。

隨著研究的日益深入，大腸癌造模實(shí)驗(yàn)致癌劑種類(lèi)也越來(lái)越多。司君利[7]等報(bào)道，二甲肼和氧化偶氮甲烷及其代謝物甲基偶氮甲烷等作為結(jié)腸癌造模方法致癌劑已經(jīng)得到普遍應(yīng)用。楊揚(yáng)[8]等報(bào)道，如2-氨基-1-甲基-6-苯基咪唑[4，5-b]嘧啶等雜環(huán)胺類(lèi)化合物以及3，2'-二甲基-4-氨基聯(lián)苯等芳香胺類(lèi)化合物作為結(jié)腸癌造模實(shí)驗(yàn)致癌劑同樣可以收到較好的效果；張敏[9]在實(shí)施光鏡分析后提出，上述致癌物所引發(fā)的上皮病變?cè)诤艽蟪潭壬项?lèi)似于人類(lèi)結(jié)腸癌病變。

孫紅亞[10]等通過(guò)大量的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，偶氮甲烷和二甲肼是一種極好的結(jié)腸癌造模實(shí)驗(yàn)致癌劑選擇，不但可以獲取滿(mǎn)意的致癌效果，而且具有較為優(yōu)越的器官選擇性;鄭海明[11]等也通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，偶氮甲烷和二甲肼在大鼠上造成的結(jié)腸癌與人類(lèi)結(jié)腸癌基本吻合，前者與后者最明顯的區(qū)別在于，偶氮甲烷和二甲肼所引發(fā)的大鼠結(jié)腸癌沒(méi)有人類(lèi)結(jié)腸癌的前期腺瘤，同時(shí)在癌癥后期也不易發(fā)生轉(zhuǎn)移現(xiàn)象；魏勤[12]等報(bào)道，以二甲肼作為結(jié)腸癌誘導(dǎo)致癌劑，會(huì)經(jīng)肝代謝生成DNA 烷化劑氧化偶氮甲烷，具有良好的重復(fù)性；Bissahoyo A[13]等報(bào)道，不論是二甲肼還是氧化偶氮甲烷均屬于間接致癌劑，自身不具有致癌效果，只有借助代謝氧化脫氨基成甲基偶氮甲烷才能夠收到致癌效果。

2 結(jié)腸癌中西藥治療研究進(jìn)展

隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷進(jìn)步，有關(guān)結(jié)腸癌臨床治療研究的日益深入，對(duì)結(jié)腸癌患者實(shí)施輔助化療方案，對(duì)于患者預(yù)后可以起到良好改善效果。與此同時(shí)，中醫(yī)藥治療方案憑借其自身毒副作用小以及作用緩和等優(yōu)勢(shì)，在腫瘤臨床治療中的應(yīng)用也越來(lái)越廣泛，作為結(jié)腸癌患者預(yù)后的治療方案得到普遍認(rèn)可。任錫祥[14]等也報(bào)道，對(duì)于結(jié)腸癌患者而言，在接受手術(shù)治療方案之后，圍術(shù)期配合實(shí)施中醫(yī)藥治療方案收效顯著。目前有關(guān)結(jié)腸癌中西醫(yī)結(jié)合治療的研究，主要圍繞患者圍術(shù)期中醫(yī)藥的應(yīng)用以及與化療相配合以起到減毒增效效果方面[15]。

2.1 中藥制劑配合化療

在臨床治療實(shí)踐中，結(jié)腸癌患者在接受化療治療方案的同時(shí)所配合使用的中藥制劑主要有艾迪注射液、復(fù)方苦參注射液、參麥注射液、中藥扶正膠囊、祛邪膠囊以及復(fù)方丹參滴丸等。

2.1.1 艾迪注射液 黃芪、刺五加、人參以及去甲斑螯素是艾迪注射液的主要成分。曾海[16]等報(bào)道，艾迪注射液的功效主要有健脾和胃，提高NK細(xì)胞活性和補(bǔ)氣養(yǎng)血，此外對(duì)于T淋巴細(xì)胞還具有一定的刺激作用，引發(fā)其生成干擾素及腫瘤壞死因子等，這對(duì)于患者免疫力的提升具有重要意義，并對(duì)于由化療所導(dǎo)致的毒副作用還可以起到一定的抑制作用。

賈丹[17]選取接受結(jié)腸癌根治性手術(shù)的患者103例隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，其中對(duì)照組50例采取HLF化療方案，治療組53例采用艾迪注射液配合HLF方案，并分別從體質(zhì)量、體力、睡眠、飲食以及精神狀態(tài)等方面對(duì)2組患者治療效果進(jìn)行對(duì)比分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療組與對(duì)照組患者在接受化療方案后，生存質(zhì)量均有一定程度提升，其中對(duì)照組有效率28.1%，治療組有效率54.8%，白細(xì)胞計(jì)數(shù)未出現(xiàn)顯著變化，不良反應(yīng)輕微，2組患者療效比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此可以推導(dǎo)出結(jié)論，對(duì)于結(jié)腸癌患者在接受放療方案的同時(shí)配合使用艾迪注射液效果極為顯著，該方案具有極大的臨床應(yīng)用及推廣價(jià)值。

2.1.2 參芪扶正注射液 其主要成分是黨參及黃芪提取物，具有健脾、補(bǔ)氣、益腎以及增強(qiáng)骨髓造血功能等功效。張彥表[18]等報(bào)道，對(duì)結(jié)腸癌患者進(jìn)行化療的同時(shí)配合使用參芪扶正注射液，能夠有效的控制化療導(dǎo)致的毒副作用及胃腸道不良反應(yīng)，患者由于骨髓抑制所導(dǎo)致的白細(xì)胞數(shù)量降低的癥狀也會(huì)有明顯好轉(zhuǎn)。

齊擁軍[19]等報(bào)道，采用單盲法將結(jié)腸癌患者劃分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，其中實(shí)驗(yàn)組采用化療配合參芪扶正注射液方案，對(duì)照組單純進(jìn)行化療。對(duì)2組患者的臨床治療效果進(jìn)行對(duì)比分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組總有效率58.12%，對(duì)照組總有效率54.14%，2組在治療有效率方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；在骨髓抑制、惡心嘔吐等不良反應(yīng)方面，實(shí)驗(yàn)組明顯輕于對(duì)照組；2組在CD3、CD4/CD8以及NK細(xì)胞等方面差異顯著，對(duì)照組顯著低于實(shí)驗(yàn)組。孫書(shū)賢[20]等也通過(guò)對(duì)單純進(jìn)行化療以及化療配合參芪扶正注射液的2組患者進(jìn)行對(duì)比分析發(fā)現(xiàn)，2組患者在胃腸道反應(yīng)以及白細(xì)胞數(shù)量等方面存在顯著差異，后者好于前者。此外，化療配合參芪扶正注射液使患者的化療完成率顯著高于單純化療患者。

2.2 中藥方劑配合化療

在臨床治療實(shí)踐中，配合化療使用的中藥方劑主要有腸復(fù)方、扶正祛邪湯、復(fù)方四物湯以及健脾消積湯等。

2.2.1 腸復(fù)方 主要成分有黨參、黃芪、白術(shù)、陳皮、廣香、云苓、蘇木、花粉、蒲公英、制鱉甲以及甘草等，主要具有健脾益氣、活血散結(jié)以及解毒抗癌等治療效果。陳歆妮[21]報(bào)道，按療程使用腸復(fù)方對(duì)于癌細(xì)胞的增殖活性具有顯著的抑制效果，同時(shí)對(duì)多種腫瘤均具有顯著殺傷效果。張娟[22]等報(bào)道，化療配合腸復(fù)方的患者前3年生存率分別為79%、61%及44%，單純進(jìn)行化療的患者前3年生存率分別為49%、41%和19%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；在CEA檢測(cè)轉(zhuǎn)陰率方面，實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組分別為71%和40%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此推導(dǎo)出結(jié)論，對(duì)于結(jié)腸癌患者在化療的同時(shí)配合使用腸復(fù)方效果十分顯著。

2.2.2 復(fù)方四物湯 主要成分有當(dāng)歸、生地、白芍、川芎、藤梨根、水楊梅根、野葡萄根以及黃芪。孫在典[23]等報(bào)道，復(fù)方四物湯對(duì)于結(jié)腸癌化療藥物的敏感性具有一定的增強(qiáng)效果，同時(shí)還可以在一定程度上降低化療藥物的毒副作用，對(duì)于癌細(xì)胞具有直接殺傷性，對(duì)骨髓具有一定的保護(hù)性，并可以有效避免癌細(xì)胞的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。

連紅琴[24]等報(bào)道，針對(duì)50例結(jié)腸癌患者使用復(fù)方四物湯加5-FU及四氫葉酸鈣進(jìn)行為期3個(gè)療程的治療，通過(guò)對(duì)治療效果進(jìn)行分析，治療有效率45.9%，其中8例患者出現(xiàn)白細(xì)胞數(shù)量輕微降低的癥狀，7例患者出現(xiàn)惡心嘔吐等不良反應(yīng)，4例患者出現(xiàn)腹瀉反應(yīng)。治療前后患者的癌胚抗原及糖類(lèi)抗原等存在明顯不同。

2.2.3 益氣活血中藥 主要含有生黃芪、太子參、生白術(shù)、茯苓、法半夏、當(dāng)歸、雞血藤、赤芍、生薏苡仁、土茯苓以及藤梨根等。王愛(ài)麗[25]等報(bào)道，益氣活血中藥對(duì)于血液高凝狀態(tài)具有顯著改善作用，有助于提升細(xì)胞免疫性，此外對(duì)由于化療藥物所導(dǎo)致的不良反應(yīng)還具有顯著抑制作用。于明薇[26]等選取結(jié)腸癌患者60例隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，分別采取益氣活血中藥配合化療及單純化療方案，臨床受益率分別為79.4%和54.2%，1年生存率分別為74.2%和45.8%，效果差異明顯，證實(shí)了益氣活血中藥在結(jié)腸癌治療中的價(jià)值。

2.3 中醫(yī)辨證施治配合化療

根據(jù)中醫(yī)辨證施治原理，結(jié)腸癌基本病機(jī)為正氣不足、濕毒瘀滯，二者互相影響。有學(xué)者報(bào)道[27～29]結(jié)腸癌初期主要是濕熱及瘀毒，后期則脾腎陰陽(yáng)氣血俱虛。李曉輝等報(bào)道[30]，對(duì)于結(jié)腸癌患者而言，中西醫(yī)配合治療方案與單純西醫(yī)治療方案比較，前者在提升患者生活質(zhì)量以及控制化療毒副作用方面具有明顯優(yōu)勢(shì)。

3 結(jié)語(yǔ)

從當(dāng)前來(lái)看，關(guān)于結(jié)腸癌造模的研究以及中西醫(yī)結(jié)合治療結(jié)腸癌的研究相對(duì)較多，尤其是在結(jié)腸癌造模的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方面已經(jīng)有了不少的研究成果，積累了不少的經(jīng)驗(yàn)，對(duì)于我們了解結(jié)腸癌的發(fā)生發(fā)展以及轉(zhuǎn)移能夠起到非常重要的參考作用。而在中西醫(yī)結(jié)合治療方法的研究方面，當(dāng)前的臨床研究樣本數(shù)據(jù)還較少，還有待進(jìn)一步的加強(qiáng)，尤其是在中西醫(yī)結(jié)合治療結(jié)腸癌的機(jī)理方面，隨著研究技術(shù)的進(jìn)步，在未來(lái)的研究中可能會(huì)有更大的突破。

[1] 郭蒙,葉華,朱宇珍,等.結(jié)腸癌化學(xué)造模方法研究進(jìn)展[J].中國(guó)藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志，2013，27(2)：303-306.

[2] 張勝行,張?jiān)娞m,蘭小鵬.人結(jié)腸癌SW480細(xì)胞裸鼠皮下移植瘤模型的建立[J].東南國(guó)防醫(yī)藥,2012,14(2):108-111.

[3] 楊揚(yáng),李乃卿,李蘭芳,等.兩種小鼠結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移造模方法的比較[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2008(4):53-55.

[4] Stewart HL,Lorenz E. Intestinal carcinoma and other lesions in mice following oral administration of 1,2,5,6-dibenzanthracene and 20-methylcholanthrene[J].J Natl Cancer Inst,1941,1(2): 17-40．

[5] Williams MH,WalpoleAL,RobertsDC.The carcinogenic action of 4-aminodiphenyl and 3:2’-dimethyl-4-amino-diphenyl[J].Br J Ind Med,1952,9(4)：．

[6] PreussmannR,DruckreyH,MatzkiesF,IvankovicS.Selective production of intestinal cancer in rats by 1,2-dimethylhydrazine[J].Naturwissenschaften,1967,54(11).

[7] 司君利,亓玉琴,王賀,等.結(jié)腸癌組織中Cyr61和HPA-1的表達(dá)水平及其與侵襲轉(zhuǎn)移的研究[C].2012山東省第十次消化病學(xué)會(huì)議暨第七次消化內(nèi)鏡學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編，2012(10)：22.

[8] 楊揚(yáng),李乃卿.小鼠結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移模型的構(gòu)建[J].中國(guó)醫(yī)藥指南，2010，8(17)：53-54.

[9] 張敏.Ⅰ、CD133在人直結(jié)腸癌腫瘤細(xì)胞體外增殖和侵襲能力中的作用及機(jī)制Ⅱ、外源綠色熒光蛋白表達(dá)對(duì)腫瘤細(xì)胞體外生物學(xué)行為的影響[J].北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院,2012(5):16-60.

[10] 孫紅亞,唐軍民,唐巖,等.硒對(duì)AOM所致結(jié)腸癌模型大鼠腎上腺皮質(zhì)束狀帶細(xì)胞組織化學(xué)的影響[J].中國(guó)組織化學(xué)與細(xì)胞化學(xué)雜志，2009,18(2):84-88.

[11] 鄭海明,趙航,鄭萍.炎癥性腸病化學(xué)致癌動(dòng)物模型的研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述，2010，16(7)：1005-1008.

[12] 魏勤,高翔,徐平.小鼠模型在藥物致癌性評(píng)價(jià)中的應(yīng)用及研發(fā)人源化模型的意義[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物學(xué)報(bào)，2013(4).

[13] Bissahoyo A，Pearsall RS，Hanlon K，Amann V，Hicks D，Godfrey VL，et al．Azoxymethane is a genetic background dependent colorectal tumor initiator and promoter in mice: effects of dose，route，and diet[J]．ToxicolSci，2005，88(2): 340-345．

[14] 任錫祥,周雍明,侯煒.103例大腸癌中西醫(yī)結(jié)合治療療效分析[J].世界中西醫(yī)結(jié)合雜志，2010(8):703-705.

[15] 王笑民.大腸癌中西醫(yī)治療進(jìn)展[C].中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)脾胃病分會(huì)第二十次全國(guó)脾胃病學(xué)術(shù)交流會(huì)論文匯編，2008(9)

[16] 曾海,魯?shù)?高鸞,等.中西醫(yī)結(jié)合治療結(jié)腸癌合并2型糖尿病臨床觀察[J].新中醫(yī)，2013(7):125-126.

[17] 賈丹.艾迪注射液中人參、黃芪、刺五加提取物對(duì)斑蝥增效減毒的作用及其機(jī)制研究[D].蘇州大學(xué)，2012(3):1-38.

[18] 張彥表,韓成冰,胥欣,等.參芪扶正注射液對(duì)RAU大鼠TNF-α、NF-κB p65表達(dá)影響[J].中國(guó)醫(yī)藥指南，2008(3).

[19] 齊擁軍.參芪扶正注射液對(duì)肺癌術(shù)后化療患者生存質(zhì)量的影響[J].中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析，2012(11).

[20] 孫書(shū)賢.參芪扶正注射液對(duì)結(jié)腸癌化療患者生活質(zhì)量影響研究[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2012(9).

[21] 陳歆妮,王瑞平.大腸癌中醫(yī)藥臨床研究進(jìn)展[J].遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2011(3).

[22] 張娟,朱惠蓉,張怡,等.中醫(yī)藥治療晚期大腸癌研究進(jìn)展[J].上海中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2013(2):93-96.

[23] 孫在典,張愛(ài)琴.復(fù)方四物湯配合化療治療晚期大腸癌48例[J].中國(guó)中醫(yī)藥科技，2008(3):183.

[24] 連紅琴,秦錚然,張?jiān)潞?等.桃紅四物湯對(duì)實(shí)驗(yàn)性大腸癌Bcl-2/Bax蛋白及Casepase-3mRNA表達(dá)的影響[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2011,29(10):2240-2242.

[25] 王愛(ài)麗.免疫三氧聯(lián)合益氣活血中藥治療惡性腫瘤化療患者的臨床療效觀察[D].北京中醫(yī)藥大學(xué)，2011(5):1-46.

[26] 于明薇.活血藥、益氣活血藥對(duì)腫瘤生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移過(guò)程中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫逃逸影響研究[J].中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院，2009(5):

[27] 葉曄,阮善明,沈敏鶴,等.中醫(yī)補(bǔ)益法優(yōu)化干預(yù)結(jié)腸癌輔助治療階段的實(shí)驗(yàn)研究[J].世界中醫(yī)藥，2011(5):440-443.

[28] 許云.大腸癌根治術(shù)后中醫(yī)辨證規(guī)律及祛邪膠囊減少其復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的RCT研究[D].中國(guó)中醫(yī)研究院，2007(4):1-15.

[29] 林勝友,沈敏鶴,舒靜娜,等.780例大腸癌中醫(yī)證型分類(lèi)特征的回顧性分析[J].浙江中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2011(3):322-324.

[30] 李曉輝,張新曉,王濤.中西醫(yī)結(jié)合治療消化性潰瘍病的相關(guān)性研究[J]. 中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2010(25):69-70.