動脈型肺動脈高壓靶向藥物治療的中國證據(jù)

羅鵬綜述，黃石安、何建國審校

動脈型肺動脈高壓（pulmonary arterial hypertension,PAH）屬于肺動脈高壓（pulmonary hypertension, PH）第一大類，患病率大概為15～50例/百萬人口[1]。PAH可特發(fā)或由其它的疾病引起。PAH的特征為肺動脈內(nèi)皮細胞功能失調(diào)，內(nèi)皮和平滑肌細胞增殖，肺血管收縮和原位血栓形成，導(dǎo)致肺血管阻力和壓力持續(xù)上升，最后右心室功能衰竭和死亡[2]。PAH診斷的金標準為右心導(dǎo)管檢查：靜息時肺動脈平均壓≥ 25 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和正常的肺毛細血管楔壓（≤15 mmHg）[3]。隨著對PAH發(fā)病機制認識的不斷深入，已出現(xiàn)了多種針對發(fā)病機制的靶向藥物，如前列環(huán)素類、磷酸二酯酶-5抑制劑、內(nèi)皮素受體拮抗劑，使得PAH的治療能夠在傳統(tǒng)的吸氧、強心、利尿、鈣通道阻滯劑和抗凝治療的基礎(chǔ)上，有了新的突破。在國外，許多臨床試驗研究證實了上述靶向藥物治療PAH患者的安全性和有效性，并在臨床上推廣使用，明顯提高了PAH患者的生活質(zhì)量和存活時間，被多國 PH診斷和治療指南推薦應(yīng)用[2,4]。近年隨著專家的呼吁和衛(wèi)生行政管理部門的重視，我國PAH的研究也蓬勃興起。國內(nèi)多項臨床試驗研究表明靶向藥物對中國PAH患者安全有效，現(xiàn)將PAH靶向藥物治療的中國證據(jù)概述如下。

1 前列環(huán)素類

內(nèi)皮源性前列環(huán)素是強有力的肺血管擴張劑，發(fā)揮著抗血栓形成，抗增殖，抗有絲分裂作用并具有免疫調(diào)節(jié)活性。在PAH患者肺血管和血清中，前列環(huán)素合酶和前列環(huán)素代謝物顯著減少或者缺失[5,6]。前列環(huán)素類藥物是一類穩(wěn)定的前列環(huán)素類似物，以不同劑型存在，被用來治療PAH。依前列醇是第一個證實可改善特發(fā)性肺動脈高壓（IPAH）患者生存率的前列環(huán)素類藥物，尚未進入中國市場。目前中國市場使用的前列環(huán)素類藥物主要為吸入用伊洛前列素?；贏IR研究[7]的結(jié)果，吸入用伊洛前列素分別于2003年在歐洲上市和2004年底在美國上市。國內(nèi)Sun 等[8]前瞻性、多中心、開放研究報告顯示吸入低劑量（正常劑量為0.5 μg/次）伊洛前列素在節(jié)省費用的同時，且對患者安全有效。來自中國13個臨床醫(yī)學(xué)研究中心的62例PH患者。男性13例，女性49例；其中IPAH 24例，先天性心臟病相關(guān)性PAH （APAH-CHD）18例，結(jié)締組織相關(guān)性PAH（APAH-CTD） 13例，慢性血栓栓塞性PH（CTEPH） 7例。吸入低劑量的伊洛前列素，一次吸入2.5 μg，每天6次，共24周。最后48例患者（14例患者提前退出研究，其中8例因臨床癥狀惡化退出，4例因不遵守既定給藥方案，2例失訪）24周后6分鐘步行距離（6MWD）從基線的（356±98）m增加到（414±99）m（P＜0.001），同時世界衛(wèi)生組織（WHO）心功能分級顯著改善（P=0.006）。文章還特別指出，WHO心功能分級 II級患者（而不是III/IV級患者）的血流動力學(xué)參數(shù)得到顯著改善（P＜0.05）。相對嚴重的副作用為厭食、腹脹、胸悶，但患者都能耐受，沒有因此而中斷試驗。阜外心血管病醫(yī)院顧晴等[9]還探討靜脈使用依洛前列素對晚期急危重PH患者（IPAH5例、CTEPH3例、家族性PAH1例）的有效性，并摸索適合國人的治療方案。方案顯示靜脈注射伊洛前列素起始劑量0.40～0.50 ng/（kg·min），根據(jù)病情可上調(diào)至 0.75～0.80 ng/（kg·min），每天給藥6～8小時，維持注射7～15天，可改善患者血流動力學(xué)狀態(tài)，改善心功能，降低肺動脈壓力。

2 5-磷酸二酯酶抑制劑

一氧化氮（NO）是強有力的肺血管平滑肌細胞弛緩劑，通過上調(diào)下游信號分子環(huán)-磷酸鳥苷（cGMP）產(chǎn)生擴血管作用，cGMP的代謝依賴磷酸二酯酶（PDE）。在肺循環(huán)中，PDE-5是表達最豐富的亞型。PAH與肺內(nèi)皮細胞異常低水平的NO有關(guān)，這部分歸因于肺微循環(huán)NO合成酶的減少[10]。因此，在治療策略上，限制cGMP的代謝，有利于維持NO的血管舒張作用，這被認為是治療PAH的方向。PDE-5抑制劑應(yīng)運而生。目前主要運用的PDE-5抑制劑為西地那非和伐地那非。

2.1 西地那非

國外第一次評價西地那非療效的大規(guī)模、隨機、安慰劑對照試驗為Super-1研究[11]。美國和加拿大，西地那非批準用于紐約心功能分級（NYHA）Ⅱ～Ⅳ級的患者，而歐洲僅批準用于NYHA心功能Ⅱ～Ⅲ級患者。西地那非因價格上的優(yōu)勢，在中國患者中運用最廣泛，目前已有多個西地那非治療PAH的臨床醫(yī)學(xué)證據(jù)，其中治療APAHCHD證據(jù)最多。國內(nèi)Xiong等[12]多中心臨床研究結(jié)果顯示14個中心的90例PH患者 （IPAH患者15例，APAHCHD患者60例，APAH-CTD患者9例，CTEPH患者6例）口服枸櫞酸西地那非25 mg，tid，共12周。6MWD由基線（342±93） m 增加到（403±88） m（P＜0.001）；Borg呼吸困難指數(shù)由基線（2.9±2.6）降至（2.4±2.0）（P=0.0046）；肺動脈平均壓由（73±21） mmHg降至（67±19）mmHg（P＜0.0001）；心臟指數(shù)由（2.6±1.3）L/（min·m2）增加至（3.2 ±1.5）L/（min·m2）（P＜0.0001）；肺血管阻力由（1744 ±908） dys·s·cm-5降至（1334 ±657 ）dys·s·cm-5（P＜0.0001）；而且WHO心功能分級明顯改善；口服西地那非副作用輕微（臉紅、可忍受的頭痛）。其中亞組APAH-CHD組口服西地那非12周后6MWD由基線 的（371.99 ± 78.73）m 增 加 到（422.94 ± 76.95） m（P＜0.0001）；Borg呼吸困難指數(shù)、WHD心功能分級和心肺血流動力學(xué)參數(shù)也有顯著改善。該數(shù)據(jù)由Lu等[13]發(fā)表在Cardiovascular Therapeutics。西地那非對APAH-CHD患者安全有效并不完全等同于對各類APAH-CHD患者都安全有效，因此，Zeng等[14]比較了西地那非對不同類型APAH-CHD患者的有效性及安全性。入選的15例房間隔缺損（ASD）患者，24例室間隔缺損（VSD）患者，16例動脈導(dǎo)管未閉（PDA）患者。給予西地那非25mg（飯前1小時空腹服用），tid。12周后ASD組中6MWD從（377.2 ±68.7）m 提高到（436.0 ± 70.4 ）m，VSD 組中從（371.2± 66.0） m 提高到（413.7 ± 83.1）m，PDA 組從（384.3± 90.2） m 提高到（440.9 ± 71.8）m，（P均 ＜0.01）。此外，3組患者肺血管阻力和肺血流指數(shù)均有改善，且體循環(huán)血管阻力和壓力沒有改變。另Zhang等[15]的研究報道西地那非對先心病晚期即艾森曼格患者亦安全有效。84例未手術(shù)修復(fù)的WHO心功能Ⅱ～Ⅳ級艾森曼格患者（大于14歲）口服西地那非 20mg，tid，12 周后 6MWD 從（430 ±101） m增加到（486± 94） m，（P＜0.0001）。動脈血氧分壓、肺動脈平均壓、肺血管阻力均有改善。且副作用輕微、一過性。

2.2 伐地那非

藥效學(xué)研究顯示伐地那非在抑制PDE-5的能力比西地那非強[16]。故伐地那非在治療PAH患者亦可能有良好效果。國外僅有小型開放試驗說明伐地那非有良好的效果[17]。國內(nèi)Jing等[18]等的隨機、雙盲、安慰劑對照研究顯示伐地那非安全有效。中國大陸9個中心的66例患者按2：1隨機分為伐地那非組和安慰劑對照組。PAH的病因包括IPAH、APAHCTD、手術(shù)修復(fù)3年后APAH-CHD。伐地那非組前4個星期服用該藥5 mg, qd，若無嚴重藥物相關(guān)副作用，加量至5 mg，bid。安慰劑對照組按相同劑量服用安慰劑，共12周。第一臨床終點為6MWD改變，次要臨床終點為心肺血流動力學(xué)、Brog呼吸困難指數(shù)、WHO心功能等級、臨床惡化事件發(fā)生率。所有的患者完成第一階段試驗后，全部有機會進入下12周的擴展試驗，口服伐地那非5 mg，bid。12周后，第一階段結(jié)束后，伐地那非組，安慰劑矯正后6MWD 增加了 69 m（P＜0.001），其中 WHO 心功能等級II級患者安慰劑矯正后6MWD增加了32 m（P=0.017），III級患者 6MWD 增加了 83 m（P＜0.001），而安慰劑對照組減少了10 m。24周后，即擴展試驗后，伐地那非組6MWD維持穩(wěn)定，安慰劑對照組6MWD較基線顯著提高了49 m（P＜0.001）。其他評價指標，伐地那非組及安慰劑對照組均有改善。伐地那非治療發(fā)生率最高的副作用為頭痛或臉紅，但輕微，且一過性。

3 內(nèi)皮素受體拮抗劑

內(nèi)皮素-1是強有力的血管收縮劑和肺血管平滑肌細胞絲裂原，在PAH發(fā)病中發(fā)揮重要的作用[19]。內(nèi)皮素-1各種生物作用是通過激活內(nèi)皮素A和內(nèi)皮素B受體產(chǎn)生的。在肺血管中，內(nèi)皮素A受體主要在肺血管平滑肌細胞中表達，而內(nèi)皮素B受體主要位于血管內(nèi)皮細胞，在肺血管平滑肌細胞中表達相對較少。肺血管平滑肌中內(nèi)皮素-1與內(nèi)皮素A和內(nèi)皮素B受體的結(jié)合可促使血管收縮，而內(nèi)皮細胞中內(nèi)皮素-1與內(nèi)皮素B受體的結(jié)合通過增加前列環(huán)素和NO水平促使血管舒張[20,21]。

3.1 波生坦

波生坦是非肽類嘧啶衍生物。能同時結(jié)合內(nèi)皮素A和內(nèi)皮素B，從而阻斷內(nèi)皮素-1作用途徑。國內(nèi)Jing等[22]總結(jié)了92例PAH患者服用波生坦的療效。其中37例（40%）為IPAH，34例（37%）為APAH-CHD ，21例 （23%）APAH-CTD，并且66例（72%）患者處于WHO心功能III級，進行24周藥物試驗，前12周藥物免費，后12周自費。所有患者先服用波生坦62.5 mg，bid，4周后，體重＜ 40 kg 者繼續(xù)服用波生坦 62.5 mg，bid，體重 ＞40 kg 者服用125 mg，bid。主要終點是運動量的改變（6MWD）。次要終點包括WHO心功能分級和心肺血流動力學(xué)改變。12周后，87例患者（5例退出，其中3例死亡、1例癥狀惡化、1例失訪 ）6WMD 提高 67.8 m（P＜0.001）；24周后，72例患者（15例患者因經(jīng)濟原因退出）6MWD提高 92.6 m（P＜0.001），WHO 心功能等級下降（0.8±0.6，P＜0.001），肺動脈平均壓和肺血管阻力下降、心輸入量增加。13%患者出現(xiàn)1種以上不良反應(yīng)，其中5例患者血轉(zhuǎn)氨酶升高，但減少藥物劑量和隨著時間推移，轉(zhuǎn)氨酶濃度均下降。充分說明波生坦有效，且能很好耐受。另外基于BREATHE-3和FUTURE-1研究，波生坦治療兒童PAH的適應(yīng)證已得到歐洲藥品管理局的批準。中國亦有兩個波生坦治療兒童PAH報道。阜外心血管病醫(yī)院張雅娟等[23]單中心前瞻隨機對照研究顯示術(shù)前合并PAH且手術(shù)治療后仍有PAH的先天性心臟病患兒給予波生坦治療，心功能改善、肺動脈收縮壓降低、血漿內(nèi)皮素水平降低。另上海兒童醫(yī)學(xué)中心也對波生坦在兒童中應(yīng)用進行長期隨訪，發(fā)現(xiàn)其也安全有效[24]。

3.2 安立生坦

理論上一般認為選擇性內(nèi)皮素A受體拮抗劑優(yōu)于非選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑。前者可以阻斷肺血管收縮劑的釋放，同時保留了內(nèi)皮素-1通過內(nèi)皮素B受體介導(dǎo)血管擴張和抗分裂活性[25]。這種設(shè)想導(dǎo)致了選擇性內(nèi)皮素A受體拮抗劑作為PAH治療藥物的開發(fā)和臨床研究。

安立生坦是一種口服給藥，高選擇性內(nèi)皮素A受體拮抗劑。國外最開始的Dose-Ranging研究[26]初步顯示安立生坦治療PAH是安全、有效的。而后的幾個隨機、雙盲、安慰劑對照研究ARIES-1和ARIES-2[27]及ARIES-E[28]都證明安立生坦能提高PAH患者運動耐量，且更可喜的是，參與研究的患者中，肝轉(zhuǎn)氨酶水平?jīng)]有顯著提高。安立生坦于2011-07在中國上市，安全性及初步療效已有報道。何晶等[29]的單中心研究結(jié)果顯示15例PAH患者（其中 IPAH 10例，APAH-CTD 5例）口服安立生坦 2.5 mg或 5mg，qd，6MWD由（376.5 ±108.2）m增加至（460.3±95.7）m（P=0.021），且患者都未出現(xiàn)肝功能異常，僅僅出現(xiàn)頭痛，下肢水腫等副作用，繼續(xù)治療后自行消失。

4 總結(jié)

雖然近幾年來中國在PAH領(lǐng)域，包括靶向藥物治療研究，取得一些成績，但與歐美國家相比，差距仍然顯著。我國靶向藥物的治療研究，由于種種原因，還有待進一步提高證據(jù)水平，主要表現(xiàn)不足之處在于，目前我國PAH靶向藥物研究極少為安慰劑對照，雙盲研究，也沒有做不同劑量相應(yīng)的對比研究，更沒有做聯(lián)合治療研究，需要我們在PAH的研究道路上繼續(xù)孜孜不倦地探索下去。

[1]Peacock AJ, Murphy NF, McMurray JJ，et al. An epidemiological study of pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J, 2007, 30: 104-109.

[2]Galie N, Hoeper MM, Humbert M, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society(ERS), endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Heart J, 2009, 30: 2493-2537.

[3]楊濤，何建國. 對肺動脈高壓患者的管理應(yīng)有一套完整的策略——2009 年歐洲肺動脈高壓診斷和治療指南解讀. 中國循環(huán)雜志,2012, 27: 81-86.

[4]Mclaughlin VV, Archer SL, Badesch DB, et al. ACCF/AHA 2009 expert consensus document on pulmonary hypertension: a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Expert Consensus Documents and the American Heart Association: developed in collaboration with the American College of Chest Physicians,American Thoracic Society, Inc. , and the Pulmonary Hypertension Association. Circulation, 2009, 119: 2250-2294.

[5]Christman BW, Mcpherson CD, Newman JH, et al. An imbalance between the excretion of thromboxane and prostacyclin metabolites in pulmonary hypertension. N Engl J Med, 1992 , 327: 70-75.

[6]Tuder RM, Cool CD, Geraci MW, et al. Prostacyclin synthase expression is decreased in lungs from patients with severe pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med, 1999, 159: 1925-1932.

[7]Olschewski H, Simonneau G, Galie N, et al. Inhaled iloprost for severe pulmonary hypertension. N Engl J Med, 2002, 347: 322-329.

[8]Sun YJ, Xiong CM, Shan GL, et al. Inhaled Low-Dose Iloprost for Pulmonary Hypertension: A Prospective, Multicenter, Open-Label Study. Clin Cardiol, 2012, 35: 365-370.

[9]顧晴，趙智慧，熊長明，等. 靜脈注射依洛前列素救治肺動脈高壓瀕危患者的臨床觀察 . 中國循環(huán)雜志 , 2012, 27: 53-56.

[10]Giaid A, Saleh D. Reduced expression of endothelial nitric oxide synthase in the lungs of patients with pulmonary hypertension. N Engl J Med, 1995, 333: 214-221.

[11]Galie N, Ghofrani HA, Torbicki A, et al. Sildenafil citrate therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med, 2005, 353: 2148-2157.

[12]Xiong CM, Lu XL, Shan GL, et al. Oral sildenafil therapy for Chinese patients with pulmonary arterial hypertension: a multicenter study. J Clin Pharmacol, 2012, 52: 425-431.

[13]Lu XL, Xiong CM, Shan GL, et al. Impact of sildenafil therapy on pulmonary arterial hypertension in adults with congenital heart disease. Cardiovasc Ther, 2010, 28: 350-355.

[14]Zeng WJ, Lu XL, Xiong CM, et al. The efficacy and safety of sildenafil in patients with pulmonary arterial hypertension associated with the different types of congenital heart disease. Clin Cardiol, 2011, 34:513-518.

[15]Zhang ZN, Jiang X, Zhang R, et al. Oral sildenafil treatment for Eisenmenger syndrome: a prospective, open-label, multicentre study.Heart, 2011, 97: 1876-1881.

[16]Corbin JD, Beasley A, Blount MA, et al. Vardenafil: structural basis for higher potency over sildenafil in inhibiting cGMP-specific phosphodiesterase-5 (PDE5). Neurochem Int, 2004, 45: 859-863.

[17]Ghofrani HA, Voswinckel R, Reichenberger F, et al. Differences in hemodynamic and oxygenation responses to three different phosphodiesterase-5 inhibitors in patients with pulmonary arterial hypertension: a randomized prospective study. J Am Coll Cardiol,2004, 44: 1488-1496.

[18]Jing ZC, Yu ZX, Shen JY, et al. Vardenafil in pulmonary arterial hypertension: a randomized, double-blind, placebo-controlled study.Am J Respir Crit Care Med, 2011, 183: 1723-1729.

[19]Giaid A, Yanagisawa M, Langleben D, et al. Expression of endothelin-1 in the lungs of patients with pulmonary hypertension. N Engl J Med, 1993, 328: 1732-1739.

[20]Seo B, Oemar BS, Siebenmann R, et al. Both ETA and ETB receptors mediate contraction to endothelin-1 in human blood vessels.Circulation, 1994, 89: 1203-1208.

[21]Hirata Y, Emori T, Eguchi S, et al. Endothelin receptor subtype B mediates synthesis of nitric oxide by cultured bovine endothelial cells.J Clin Invest, 1993, 91: 1367-1373.

[22]Jing ZC, Strange G, Zhu XY, et al. Efficacy, safety and tolerability of bosentan in Chinese patients with pulmonary arterial hypertension. J Heart Lung Transplant, 2010, 29: 150-156.

[23]張雅娟，胡盛壽，李守軍，等. 波生坦治療先天性心臟病術(shù)后肺動脈高壓的前瞻性隨機對照研究. 中華胸心血管外科雜志, 2010 ,26: 380-384.

[24]徐卓明，朱麗敏，蔡小滿，等. 波生坦治療兒童先天性心臟病相關(guān)肺動脈高壓的療效觀察 . 中華醫(yī)學(xué)雜志 , 2009, 89: 2106-2109.

[25]Opitz CF, Ewert R, Kirch W, et al. Inhibition of endothelin receptors in the treatment of pulmonary arterial hypertension: does selectivity matter? Eur Heart J, 2008, 29: 1936-1948.

[26]Galie N, Badesch D, Oudiz R, et al. Ambrisentan therapy for pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol, 2005, 46: 529-535.

[27]Galie N, Olschewski H, Oudiz RJ, et al. Ambrisentan for the treatment of pulmonary arterial hypertension: results of the ambrisentan in pulmonary arterial hypertension, randomized, double-blind, placebocontrolled, multicenter, efficacy (ARIES) study 1 and 2. Circulation,2008, 117: 3010-3019.

[28]Oudiz RJ, Galie N, Olschewski H, et al. Long-term ambrisentan therapy for the treatment of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol, 2009, 54: 1971-1981.

[29]何晶，文莉，姜蓉，等. 安立生坦治療肺動脈高壓患者的初步觀察.中華心血管病雜志 , 2013, 41: 493-496.