不同時段支架血栓的風險預測及應對策略*

許晶晶綜述，袁晉青審校

不同時段支架血栓的風險預測及應對策略*

許晶晶綜述，袁晉青審校

隨著冠狀動脈介入治療的廣泛應用，支架內血栓等并發(fā)癥逐漸增多，對患者預后造成不良影響。不同時段支架內血栓的發(fā)生機制不同，對其進行風險預測及制定應對策略時也應區(qū)別對待。現根據已有的臨床數據，對不同時段支架血栓的風險預測及應對策略進行討論。

冠狀動脈；介入治療；支架血栓；風險預測；應對策略

冠狀動脈（冠脈） 粥樣硬化性心臟病具有高患病率、高致殘率及高死亡率等特點，如何對其進行快速診斷、有效治療以及減少并發(fā)癥成為心內科醫(yī)師面對的重要課題。隨著1977年全世界第一例經皮冠狀動脈腔內成形術（PTCA）的成功開展，冠脈介入治療經歷了單純PTCA、裸金屬支架（BMS）以及藥物洗脫支架（DES）三個重要階段，介入心臟病學取得了巨大成就。但隨著冠脈介入治療的廣泛應用，其產生的不良事件及需要面對的問題逐漸增多。特別是當介入治療進入到藥物洗脫支架時代后，支架內血栓形成造成的不良臨床后果逐漸引起廣大心內科醫(yī)師的重視。本文將根據現有臨床數據，對不同時段支架血栓的風險預測及應對策略作一綜述。

1 支架內血栓的定義

2007年，學術研究聯合會（ARC）將支架內血栓（ST）定義為：支架置入后，由于綜合因素的作用，在支架置入處形成血栓，并由此造成冠脈完全或不完全閉塞，臨床上表現為不穩(wěn)定性心絞痛、心肌梗死或猝死[1]。根據冠脈造影結果將支架內血栓分為三類：①肯定的支架內血栓（Definite stent thrombosis）：即急性冠脈綜合征（ACS）并經冠脈造影（CAG）證實存在血流受阻的血栓形成或病理尸檢證實的血栓形成；②可能的支架內血栓（Probable stent thrombosis）：支架置入術后30天內發(fā)生的不明原因死亡，或無論時間早晚發(fā)生在支架置入血管供血區(qū)域的心肌梗死或其他急性心肌缺血事件，但未經冠脈造影證實支架內血栓的存在；③不能排除的支架內血栓（Possible stent thrombosis）：發(fā)生在術后30天直至隨訪結束的任何無法解釋的死亡。

根據介入術后支架內血栓形成的時間，可將支架內血栓分為四類：①急性支架內血栓：發(fā)生于冠脈介入治療術后24小時內；②亞急性支架內血栓：發(fā)生于冠脈介入治療術后1～30天內；③晚期支架內血栓：發(fā)生于冠脈介入治療術后30天～1年；④極晚期支架內血栓：發(fā)生于冠脈介入治療術后1年以上。一般將急性及亞急性支架內血栓統(tǒng)稱為早期支架內血栓。

2 冠狀動脈支架血栓形成的風險預測

2.1冠脈支架血栓形成的風險因素

冠脈支架血栓形成與多種因素相關，主要包括支架自身因素、患者因素、病變因素、操作因素四方面：①支架自身因素：支架藥物涂層或多聚物過敏、支架引起血管局部炎癥反應、支架斷裂、血管內皮化延遲、支架設計問題、覆膜支架、支架置入過程中導致新的斑塊破裂；② 患者因素：急性冠脈綜合征或ST段抬高型急性心肌梗死行經皮冠脈介入治療（PCI）術、糖尿病、腎功能不全、左心室功能不全、易栓體質、過早停用雙聯抗血小板治療、阿司匹林無應答、氯吡格雷無應答、糖蛋白IIb/IIIa抑制劑、先前接受過放療、惡性腫瘤等；③病變因素：小血管、彌漫病變，支架過長或多個支架重疊、血管或支架的直徑不匹配、復雜病變（分支病變、慢性完全閉塞病變）、血管瘤樣擴張、大隱靜脈移植血管、血栓、潰瘍病變等；④操作因素：支架膨脹不足、支架貼壁不良、殘余邊緣夾層等。雖然支架內血栓形成的風險因素較為明確，對這些影響因素進行充分的分析及合理處理，也將有利于支架內血栓的預防，改善患者預后，但目前尚缺乏理想的預測模型。

有研究發(fā)現，隨著支架置入時間延長，支架內血栓的發(fā)生幾率逐漸下降， Wenaweser 等對1995年～2002年間的6 058名接受PCI及BMS置入術的患者進行隨訪發(fā)現，早期支架內血栓的發(fā)生率約為1.2%，晚期支架內血栓的發(fā)生率約為0.4%[2、3]。因此對不同時段的支架內血栓，在進行風險評估時應區(qū)別對待。

2.2早期支架內血栓的風險因素

早期支架內血栓形成多源于操作相關的風險因素。FujiiK等[4]對2 575名患者進行為期一年的研究，患者共接受4 722個西羅莫司DES置入，其中319名患者是在血管內超聲（IVUS）引導下進行的。該研究發(fā)現：早期支架內血栓形成的患者中，存在支架膨脹不全和殘余狹窄的比例更高。另一項研究[5]，共納入2 418名患者（4 630個病變），在77例（1.7%）存在終末夾層的患者中有67例發(fā)生了血栓事件（2.8%）。研究者指出，發(fā)生早期支架內血栓的患者中，殘留夾層的比例更高，且出現殘留夾層的患者其嚴重心血管事件發(fā)生率亦更高。

1.3晚期/極晚期支架內血栓的風險因素

DES置入后發(fā)生的內膜修復障礙可能參與了晚期/極晚期支架血栓的發(fā)生。Joner等[6]對40例尸檢患者進行研究發(fā)現：DES置入后內皮化較BMS延遲，甚至在置入后40天以上仍未能完全內皮化。SIRTAX-LATE研究入組1 012名患者，隨機接受西羅莫司或紫杉醇DES置入，研究結果顯示：DES置入后5年，其血管內膜修復仍不十分完全[7]。

晚期支架貼壁不良是晚期支架血栓發(fā)生的另一危險因素。Cook等[8]通過血管內超聲研究發(fā)現：19例置入DES后發(fā)生極晚期（＞1年）支架血栓的患者中，晚期貼壁不良的發(fā)生率較對照組明顯增加。SIRIUS研究是對比西羅莫司（SES）藥物洗脫支架與BMS的多中心隨機對照試驗，共入組141例患者，其中80例置入SES，結果發(fā)現：8.7%的患者出現獲得性晚期支架貼壁不良。研究者認為：導致支架晚期貼壁不良的機制可能包括：正性血管重塑、血栓溶解、支架膨脹不全等，故需要嚴密監(jiān)測[9]。

3 支架血栓相關風險預測因子

隨著冠脈介入技術應用范圍的擴展及手術數量的增加，研究者們逐步總結出支架內血栓形成的多種風險預測因子。Dutch支架血栓登記研究，共入組21 009例接受BMS或DES置入的患者，其中437例（2.1%）診斷為肯定的支架血栓。血栓組與對照組相比：冠脈介入術后早期停用抗血小板藥物氯吡格雷（尤其是30天內停用）、未堅持服用阿司匹林、支架過小、介入術中出現夾層、分叉病變雙支架、心功能不全、合并糖尿病、惡性腫瘤等疾病均為支架內血栓形成的獨立風險預測因子[10]。

3.1早期支架血栓的風險預測因子

早期支架內血栓形成的風險預測因子主要包括以下幾個方面：①病變或操作相關的風險預測因子：總支架長度、多支架、支架膨脹不全、血流緩慢或基線期血流異常、明顯的流出或流入型病變、血管造影顯示為潰瘍、夾層或血栓病變；②患者自身相關的風險預測因子：急性冠脈綜合征或ST段抬高型心肌梗死、過早中斷或停用雙聯抗血小板治療、腎功能不全、糖尿病、收縮期左心室功能不全等[10、11]。其中支架長度、分叉病變是早期支架血栓的獨立風險預測因子。多項研究指出，支架長度每增加1 mm，早期支架血栓發(fā)生風險可增加1%～8%[12、13]。Schulz等[14]研究發(fā)現，中斷氯吡格雷治療是6個月內發(fā)生支架血栓強有力的預測因子。最新的瑞典SWEDEHEART研究顯示，已接受介入治療的急性冠脈綜合征患者，雙聯抗血小板藥物應用6個月以上，全因死亡、卒中及再次心梗發(fā)生率最低。

3.2晚期/極晚期支架血栓的風險預測因子

晚期/極晚期支架內血栓的原因包括：血管內皮延遲愈合、支架晚期貼壁不良和新生動脈粥樣硬化斑塊破裂。獨立風險預測因子主要包括：支架過小、病變 近端殘留＞50%狹窄病變、分叉病變、外周血管病變、合并糖尿病、惡性腫瘤等疾病、支架長度增加等[15]。其中抗血小板藥物治療不充分也是晚期/極晚期支架血栓發(fā)生的獨立風險預測因子[16]。

4 不同時間段支架血栓的應對策略

不同時間段支架內血栓的臨床表現有所不同，早期支架內血栓院內死亡、卒中、72小時出血風險更高，且罪犯血管完全閉塞性血栓發(fā)生率更高。此外，支架內血栓病例中70%～80% 表現為ST段抬高型心肌梗死（STEMI），且院內死亡率高達9.15%，遠高于新生病變引起的STEMI[4]，早期血栓形成的易感性增加可能與支架置入相關的機械并發(fā)癥增加相關，而晚期/極晚期支架血栓在冠脈造影時則常表現為心肌梗死溶栓臨床實驗（TIMI）血流2～3級[17]。

由于冠脈介入治療并出現早期、晚期、極晚期支架內血栓的患者在基線特征及臨床表現方面存在明顯差異，不同時段支架內血栓發(fā)生原因也存在差異性，提示不同時段支架血栓形成的機制可能有所不同，因此，對待不同時段支架內血栓應采取不同的應對策略。

4.1早期支架血栓的應對策略

早期支架血栓的院內死亡風險較高，積極預防極為重要，重點應對策略包括：①嚴格規(guī)范抗血小板治療，避免過早停用氯吡格雷，推薦支架置入術后應持續(xù)雙聯抗血小板治療（DAPT）治療12個月[18]；② 優(yōu)化介入手術操作的準確性，如合理選擇支架類型，避免過度支架（長支架、分叉支架、支架重疊）等；③積極圍手術期處理和改善支架置入技術等。理想的支架置入結果應該是無殘留夾層、支架膨脹良好。CRUISE研究2顯示：血管內超聲指導下置入支架，可明顯改善支架膨脹和貼壁效果，使靶血管重建率降低44%。

中國冠脈介入治療指南提出DES和BMS選擇原則[19]：① 若無雙聯抗血小板治療禁忌癥，推薦采用DES以降低再狹窄和再閉塞的發(fā)生率；②若置入BMS后出現再狹窄，可再考慮使用DES。

4.2晚期/極晚期支架血栓的應對策略

為預防晚期或極晚期支架血栓的發(fā)生，在臨床工作中可采用如下具體措施：①在實施PCI之前應嘗試對支架內血栓形成的風險進行評估；②嚴格規(guī)范抗血小板治療，增加抗血小板治療的有效性；③優(yōu)化介入手術操作：根據患者具體情況，參考學術指南建議，合理選擇支架類型，積極圍手術期處理、改善支架置入技術，提高支架理想置入率等。

由于第一代DES存在內皮愈合延遲，高敏感性反應及晚期支架貼壁不良，進而導致晚期支架血栓形成，因此，研發(fā)具備相同抗再狹窄能力，且安全性得到改進的新型藥物洗脫支架，可能是預防晚期/極晚期支架血栓的手段之一。目前已廣泛用于臨床的第二代DES，如Endeavor ZES藥物洗脫支架等，通過對多聚物涂層和藥物的改進，以期減少支架內血栓形成和縮短雙聯抗血小板治療時間。RESET研究證實[20]，ZES藥物洗脫支架DAPT 3個月，其支架內血栓形成風險與常規(guī)治療組（DAPT 12個月）相比并未增加，且死亡、心肌梗死等主要終點及次要終點與常規(guī)治療組相比無明顯差異。Resolute DAPT中斷薈萃分析[21]顯示：應用Endeavor ZES藥物洗脫支架1個月后中斷DAPT，3年內血栓發(fā)生的風險沒有顯著增加。OPTIMIZE研究[22]入選置入Endeavor ZES藥物洗脫支架的患者3 120例，比較3個月與12個月DAPT的有效性和安全性，研究結果發(fā)現：1年內嚴重不良心腦血管事件發(fā)生率（死亡/心肌梗死/卒中/嚴重出血事件）兩組無明顯差異（6.0% vs 5.8%，P=0.84），且1年內血栓發(fā)生率也無顯著差異（1.84% vs 1.19%，P=0.88）。在糖尿病亞組分析也顯示[23]：選用Endeavor ZES藥物洗脫支架的糖尿病患者DAPT 3個月與12個月相比1年內嚴重不良心腦血管事件發(fā)生率（死亡、心肌梗死、出血、血栓，中風等）無顯著差異（6.3% vs 6.9%，P=0.65）。早期支架血栓（分別為0.92% vs 0.56%，P=0.73）和晚期支架血栓的發(fā)生率（0.74% vs 0.56%，P＞0.99） 兩組差異均無統(tǒng)計學意義。

ZEUS 研究首次入選不適宜置入DES的高出血[24]，高血栓風險的高?；颊?，兩組患者分別置入Endeavor藥物洗脫支架和金屬裸支架，研究結果顯示：1年隨訪時嚴重不良心血管事件發(fā)生率（心梗，靶血管重建，支架血栓）在藥物洗脫支架組明顯低于裸金屬支架組（17.5% vs 22.1%，P=0.011），該研究提示：對于不能耐受或不能依從雙聯抗血小板治療，預期12個月內外科手術需中斷雙聯抗血小板治療，以及高出血風險患者，新型藥物洗脫支架具有良好的可靠性及安全性，有廣泛的應用前景。

5 總結

支架血栓的發(fā)生率相對偏低，但可能致命，須引起高度重視。支架血栓的發(fā)病機制尚未完全明確，不同時段支架內血栓應區(qū)別對待。術后規(guī)范抗血小板治療仍是預防支架血栓形成的重要手段，積極優(yōu)化介入操作亦是預防支架血栓形成的主要應對策略。此外，開發(fā)更有效和安全的藥物洗脫支架也是預防支架血栓策略方向。

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2014-07-09）

（編輯：常文靜）

國家“十二五”科技支撐計劃（2011BAI11B07）

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許晶晶 主治醫(yī)師 碩士研究生 主要研究方向為冠心病的抗血小板藥物治療 Email：jjxu1984@aliyun.com 通訊作者：袁晉青Email:jqyuan29007@sina.com

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