糖尿病周?chē)窠?jīng)病變的病因機(jī)制研究探討

彭園國(guó)

（湖南邵陽(yáng)隆回中醫(yī)醫(yī)院，湖南 隆回 422200）

糖尿病周?chē)窠?jīng)病變的病因機(jī)制研究探討

彭園國(guó)

（湖南邵陽(yáng)隆回中醫(yī)醫(yī)院，湖南 隆回 422200）

DPN是DM常見(jiàn)的并發(fā)癥，高血糖所引起的代謝紊亂、血管病變、免疫因素、氧化應(yīng)激和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子缺乏等是DPN的主要發(fā)病機(jī)制，治療上不但要對(duì)癥治療，還應(yīng)從病因著手，尋求治愈疾病更有效、更徹底的新方式。本文主要從代謝因素方面研究探討DPN的病因機(jī)制。

糖尿??；周?chē)窠?jīng)病變；病因機(jī)制

糖尿?。╠iabetic mellitus，DM）是一種常見(jiàn)的代謝內(nèi)分泌疾病，其并發(fā)癥復(fù)雜且多樣，其中糖尿病周?chē)窠?jīng)病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是最常見(jiàn)、最復(fù)雜的慢性并發(fā)癥之一，病變主要累及的神經(jīng)包括感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)與自主神經(jīng)，當(dāng)感覺(jué)神經(jīng)受累時(shí)，可致肢體感覺(jué)減退或消失，肢體感染及壞疽，嚴(yán)重者有截肢風(fēng)險(xiǎn)。DPN的病因復(fù)雜，其中高血糖是病因的重要環(huán)節(jié)，其發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚，與多種因素的作用有關(guān)，本文就代謝、血管、免疫、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)等方面的因素對(duì)DPN的病因機(jī)制進(jìn)行研究探討如下。

1 代謝因素

1.1 多元醇代謝異常：葡萄糖在神經(jīng)組織中主要經(jīng)糖酵解和有氧氧化兩個(gè)途徑代謝。糖尿病患者因長(zhǎng)期處于高血糖狀態(tài)，可激活葡萄糖的多元醇代謝途徑。山梨醇脫氫酶（sorbitol dehydrogenase，SDH）和醛糖還原酶（aldose reductase，ALR）是多元醇代謝的兩個(gè)關(guān)鍵限速酶。葡萄糖在細(xì)胞內(nèi)經(jīng)ALR還原成山梨醇，SDH將山梨醇氧化生成果糖。一方面，由于神經(jīng)組織內(nèi)缺乏分解果糖的果糖激酶，導(dǎo)致果糖與山梨醇大量聚集，造成神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的高滲環(huán)境，導(dǎo)致細(xì)胞水腫、變性及壞死[1]。另一方面，有國(guó)外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，ALR將葡萄糖還原成山梨醇的過(guò)程中需要途徑需消耗大量還原型輔酶Ⅱ（NADPH），由于NADPH是合成谷胱甘肽的原料，NADPH的消耗使得谷胱苷肽合成減少，導(dǎo)致大量氧自由基產(chǎn)生，從而誘發(fā)氧化應(yīng)激，造成神經(jīng)細(xì)胞的損傷[2]。

1.2 肌醇代謝異常：肌醇是神經(jīng)髓鞘和磷脂酰肌醇組織的重要組成部分，其結(jié)構(gòu)與葡萄糖十分近似，在高血糖時(shí)，神經(jīng)組織攝取肌醇受到抑制，使得肌醇在神經(jīng)組織中的濃度下降，磷酸肌醇的濃度也隨之下降，導(dǎo)致神經(jīng)信息的合成傳遞減少，傳導(dǎo)障礙。另外由于Na+-K+-ATP酶的活性受肌醇的調(diào)節(jié)，肌醇濃度的下降使得該酶的活性降低，Na+、K+梯度的轉(zhuǎn)運(yùn)受影響，導(dǎo)致神經(jīng)傳導(dǎo)障礙或減慢[3]。

2 血管因素

目前研究的與DPN相關(guān)的主要血管活性因子是內(nèi)皮素（ET）、一氧化氮（NO）及前列環(huán)素（PGI2）。NO與PGI2屬舒血管活性因子，糖尿病患者的NO合成少而滅活多，不利于血管的舒張，且神經(jīng)內(nèi)血管的功能的改變，可導(dǎo)致神經(jīng)功能異常，從而可減少血清中的NO，可見(jiàn)糖尿病周?chē)窠?jīng)病變的發(fā)病與血清中一氧化氮的水平關(guān)系密切[4]。ET屬縮血管活性因子，可引起血管的強(qiáng)烈收縮而導(dǎo)致血液流速減緩，神經(jīng)組織血氧供應(yīng)缺乏。

3 免疫因素

一些研究表明自身免疫也是導(dǎo)致DPN發(fā)病的原因之一。在糖尿病患者血清中存在著抗神經(jīng)組織的自身抗體，這些抗體可引起神經(jīng)組織的自身免疫性損傷。有學(xué)者對(duì)68例NIDDM患者進(jìn)行研究，結(jié)果顯示輕度、中度、重度神經(jīng)病變患者PL、As、Ab的陽(yáng)性率分別為0、36%、30%，中、重度患者的陽(yáng)性率明顯高于與輕度患者，可見(jiàn)NIDDM神經(jīng)病變與自身免疫反應(yīng)有關(guān)。通過(guò)研究DPN患者的腓腸神經(jīng)，并觀察神經(jīng)內(nèi)膜與神經(jīng)束膜，發(fā)現(xiàn)有免疫球蛋白的沉積，主要包括IgM、IgG及C3，可見(jiàn)由于高血糖引起血管屏障破壞，導(dǎo)致機(jī)體對(duì)某些神經(jīng)組織產(chǎn)生免疫反應(yīng)這一過(guò)程與自身免疫性損傷有關(guān)[5]。

4 氧化應(yīng)激

內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定需要氧化系統(tǒng)與抗氧化系統(tǒng)的平衡維持，DM導(dǎo)致的持續(xù)高血糖狀態(tài)時(shí)，由于游離自由基的大量產(chǎn)生和機(jī)體清除自由基下降，導(dǎo)致氧化系統(tǒng)與抗氧化系統(tǒng)的失衡，從而形成了氧化應(yīng)激的狀態(tài)。氧化應(yīng)激能使生長(zhǎng)因子細(xì)胞凋亡，同時(shí)可抑制一些葡萄糖代謝過(guò)程的中細(xì)胞色素和細(xì)胞因子氧化酶，從而使突觸傳至細(xì)胞的遞質(zhì)和生長(zhǎng)因子減少，導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生凋亡，氧化應(yīng)激亦可使信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)和軸索的運(yùn)輸受阻。此外氧化應(yīng)激又通過(guò)與其他導(dǎo)致DPN發(fā)病的因子相互作用，在多方面引起DPN的發(fā)病。有研究證明[6]，大劑量口服強(qiáng)抗氧化劑α-硫辛酸，可有效緩解DPN的癥狀，亦提示DPN的發(fā)病與氧化應(yīng)激有關(guān)。

5 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因素

神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子主要為神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）和胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGFs）。NGF是維持神經(jīng)元的正常功能的必需營(yíng)養(yǎng)因子[7]，同時(shí)也參與雪旺細(xì)胞的調(diào)節(jié)，可維持神經(jīng)的結(jié)構(gòu)與功能的完整，并參與成年神經(jīng)損傷后的修復(fù)與再生。NGF存在低親和力p75型和高親和力TrkA型兩種受體。有研究證明[8]，胰島的發(fā)育成熟受TrkA受體阻斷劑的影響，提示NGF參與胰腺的發(fā)育成熟。IGFs組份中的IGF1具有刺激神經(jīng)再生及促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞發(fā)育等功能。有國(guó)外學(xué)者發(fā)現(xiàn)[9]，無(wú)DPN者血清IGF1高于DPN患者，且IGF1具有保護(hù)DPN受累神經(jīng)的作用，可見(jiàn)DPN的發(fā)病與IGF1水平有關(guān)。

綜上所述，糖尿病周?chē)窠?jīng)病變的病因機(jī)制復(fù)雜且多樣，治療上不但要對(duì)癥治療，還應(yīng)從病因著手，尋求治愈疾病更有效、更徹底的新方式。

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