以言語(yǔ)障礙和幻嗅為首發(fā)癥狀的左額葉罕見(jiàn)多發(fā)間變性星形細(xì)胞瘤一例

孔祥溢，劉 帥，高 俊，楊 義，王任直，馬文斌

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科，北京100730

顱內(nèi)多發(fā)性膠質(zhì)瘤 (multiple cerebral glioma，MCG)較少見(jiàn)，國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道MCG發(fā)病率占膠質(zhì)瘤的10%［1］，占所有神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤的4%［2］。多發(fā)性星形細(xì)胞瘤 (naplastic astrocytoma，AA)是MCG的一種，在MCG中的發(fā)病率次于多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，在臨床上更為罕見(jiàn)。北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科于2013年6月至2013年7月收治了1例以言語(yǔ)障礙和幻嗅為首發(fā)癥狀的左額葉罕見(jiàn)多發(fā)間變性星形細(xì)胞瘤，現(xiàn)報(bào)告如下。

臨床資料

患者，女，57歲，因“言語(yǔ)障礙、反應(yīng)遲鈍1月余，幻嗅、頭痛、頭暈20 d”入院。自覺(jué)說(shuō)話滯后于思維，對(duì)答極不流利，且伴有嗅覺(jué)過(guò)敏，常莫名聞到刺鼻、惡心的氣味。家屬訴數(shù)月來(lái)患者記憶力明顯下降?；颊邿o(wú)意識(shí)障礙、癲癇、認(rèn)知障礙和肢體抽搐。查體:神志清，精神淡漠。生命體征平穩(wěn)，雙瞳孔等大等圓，直徑約2.5 mm，對(duì)光反射靈敏。四肢肌力、肌張力、感覺(jué)功能檢查均未見(jiàn)明顯異常。雙側(cè)Hoffmann征陰性，雙側(cè) Babinski征可疑 (-)，踝陣攣(-)，戈登征 (-)，共濟(jì)試驗(yàn) (-)，腦膜刺激征(-)。入院后行腰椎穿刺術(shù)，腦脊液呈無(wú)色透明，壓力為225 mmH2O(1 mmH2O=0.0098 kPa)，細(xì)胞總數(shù)80×106/L，白細(xì)胞總數(shù)為0，蛋白質(zhì)濃度 0.50 g/L，氯離子濃度119 mmol/L，葡萄糖濃度5.2 mmol/L。血液學(xué)檢測(cè)結(jié)果顯示:TB細(xì)胞亞群4項(xiàng) (CD3/4/8/19):T%81.3%，T4%40.3%，T8%32.1%，T4/T8 1.26，B%10.2%;嗜酸性粒細(xì)胞百分比0.3%，紅細(xì)胞5.03×1012/L，紅細(xì)胞體積分布寬度-標(biāo)準(zhǔn)差37.1fl，白細(xì)胞 6.54×109/L，中性粒細(xì)胞百分比68.4%，血紅蛋白150 g/L，血小板 230×109/L。術(shù)前頭部CT平掃和增強(qiáng)MRI:雙側(cè)大腦半球?qū)ΨQ(chēng)，中線結(jié)構(gòu)居中;雙側(cè)額葉，左側(cè)頂、顳葉可見(jiàn)片狀稍長(zhǎng)T2影，以沿皮層及皮層下分布為主，左側(cè)基底節(jié)區(qū)亦受累。其中，左額葉可見(jiàn)片狀等或長(zhǎng)T1長(zhǎng)T2信號(hào)影，增強(qiáng)后呈不規(guī)則環(huán)狀強(qiáng)化，累及大腦鐮，對(duì)應(yīng)區(qū)域腦溝回結(jié)構(gòu)不清。增強(qiáng)后可見(jiàn)左側(cè)軟腦膜強(qiáng)化較對(duì)側(cè)明顯，考慮惡性占位，感染性病變可能性亦不除外。右眶內(nèi)亦見(jiàn)環(huán)形強(qiáng)化。左側(cè)腦室前角呈受壓改變。雙側(cè)半卵圓中心尚可見(jiàn)多發(fā)點(diǎn)狀長(zhǎng)T2信號(hào)影，增強(qiáng)后未見(jiàn)明顯強(qiáng)化。腦干及小腦形態(tài)結(jié)構(gòu)如常。垂體大小形態(tài)未見(jiàn)明顯異常。雙側(cè)乳突區(qū)、鼻竇區(qū)未見(jiàn)明顯異常。術(shù)前頭部+軀干PET/CT(示蹤劑:18FFDG):腦顯像示左側(cè)額葉近中線白質(zhì)見(jiàn)斑片狀放射性攝取不均勻增高灶，考慮顱內(nèi)原發(fā)惡性病變可能。部分可見(jiàn)放射性攝取缺損區(qū)。相鄰左側(cè)額葉、部分顳頂葉見(jiàn)放射性攝取減低區(qū)。左側(cè)基底節(jié)及丘腦、右側(cè)小腦放射性攝取較對(duì)側(cè)減低?？紤]水腫引起的功能改變。部分腰椎骨質(zhì)增生。頭、頸、胸、腹部和盆部其余部位未見(jiàn)明確代謝異常增高病灶。

在矢狀竇上鉆孔后鋸開(kāi)行左額過(guò)中線骨瓣，處理矢狀竇表面蛛網(wǎng)膜顆粒滲血后，行U形切開(kāi)硬膜翻向矢狀竇側(cè)。左側(cè)額極腦表面色澤稍蒼白，腦張力稍高。核對(duì)MRI影像，對(duì)位于額上回前部病灶進(jìn)行切除活檢，快速病理報(bào)告為星形細(xì)胞瘤WHOⅡ～Ⅲ級(jí)。病灶侵襲左側(cè)額葉皮層及白質(zhì)，皮層呈灰白色，核對(duì)影像學(xué)所示腫瘤范圍后，首先進(jìn)行左額切除活檢，快速冰凍病理報(bào)告為膠質(zhì)瘤WHOⅢ級(jí)。病灶位于白質(zhì)內(nèi)，質(zhì)地不均，部分稍韌，部分有囊性變。色澤淺灰紅色，邊界不清。根據(jù)影像學(xué)表現(xiàn)及顯微鏡下所見(jiàn)確定切除邊界，主要切除范圍為額上回前、中部及中后部，切除外界距中線3.0～4.0 cm，深度約4.0～5.5 cm，可見(jiàn)胼周動(dòng)脈并保護(hù)完好。腫瘤切除完畢后徹底止血關(guān)顱。術(shù)后病理診斷為間變性星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤 (WHOⅢ級(jí))。

討 論

AA主要見(jiàn)于大腦內(nèi)，瘤體往往較大，有時(shí)侵犯幾個(gè)腦葉或跨中線侵襲對(duì)側(cè)半球，多發(fā)者極為罕見(jiàn)。瘤組織多呈現(xiàn)灰紅色，質(zhì)地較軟，在腦內(nèi)呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，有時(shí)有囊性變和小灶性出血壞死灶。瘤細(xì)胞常較密集，核形態(tài)不同，染色質(zhì)深染，核分裂較為多見(jiàn)。可見(jiàn)單核或多核巨細(xì)胞。纖維型、原漿型及肥胖型星形細(xì)胞瘤可在若干年后變?yōu)閻盒?。本例患者，病灶位于左額葉白質(zhì)內(nèi)，質(zhì)地不甚均勻，少部分稍韌，并有囊性變，色澤淺灰紅色，邊界不清，與既往報(bào)道相符。

在MRI上，AA多呈混雜的T1信號(hào)，以低信號(hào)為主，間以更低信號(hào)或高信號(hào)，體現(xiàn)了腫瘤內(nèi)壞死或出血。T2加權(quán)相呈高信號(hào)，信號(hào)強(qiáng)度不均勻，可見(jiàn)腫瘤血管造成的曲線狀或圓點(diǎn)狀低信號(hào)區(qū)。在質(zhì)子密度加權(quán)相 (長(zhǎng)TR短TE)上，腫瘤信號(hào)低于周?chē)[信號(hào)，而腫瘤內(nèi)部壞死信號(hào)卻高于周?chē)[信號(hào);在長(zhǎng)TR長(zhǎng)TE圖像上，腫瘤內(nèi)部壞死區(qū)信號(hào)強(qiáng)度近似于周?chē)[信號(hào)強(qiáng)度，瘤體信號(hào)強(qiáng)度相對(duì)減低。由于瘤周組織的神經(jīng)膠質(zhì)增生，有時(shí)在瘤周可見(jiàn)1圈低信號(hào)暈環(huán)繞，介于腫瘤和水腫之間，這在惡性程度較高的腫瘤多見(jiàn)。后者常有顯著的異常對(duì)比增強(qiáng)，增強(qiáng)持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，增強(qiáng)部分呈斑塊狀、線條狀、花環(huán)狀或結(jié)節(jié)狀，但腫瘤壞死或出血區(qū)不發(fā)生對(duì)比增強(qiáng)。多發(fā)性AA極為罕見(jiàn)，本例患者表現(xiàn)為多個(gè)界限不清的病灶累及雙側(cè)額葉，左側(cè)頂、顳葉，以沿皮層及皮層下分布為主，左側(cè)基底節(jié)區(qū)亦受累。其中，左額葉可見(jiàn)片狀等或長(zhǎng)T1長(zhǎng)T2信號(hào)影，增強(qiáng)后呈不規(guī)則環(huán)狀強(qiáng)化，累及大腦鐮，對(duì)應(yīng)區(qū)域腦溝回結(jié)構(gòu)不清。與單發(fā)AA的MRI表現(xiàn)類(lèi)似。

多發(fā)性AA包括一般癥狀和局部癥狀，前者主要取決于顱內(nèi)壓增高，后者則取決于病變的部位和腫瘤的生物學(xué)特性。腫瘤不斷生長(zhǎng)占據(jù)顱腔內(nèi)空間，腫瘤阻塞腦脊液循環(huán)通路造成腦內(nèi)積水和腦水腫，腦脊液吸收障礙等均可造成顱內(nèi)壓增高，以致頭痛、頭暈、惡心、嘔吐等顱高壓癥狀。術(shù)前行腰椎穿刺術(shù)，多有不同程度的顱內(nèi)壓增高，腦脊液檢查白細(xì)胞多數(shù)正常而蛋白含量增高，這在腫瘤接近腦室或蛛網(wǎng)膜下腔時(shí)尤為明顯，但腦脊液蛋白含量正常也不能排除腫瘤的存在。本例患者術(shù)前腦脊液壓力為225 mmH2O，白細(xì)胞總數(shù)為0，蛋白質(zhì)濃度為0.50 g/L，與既往報(bào)道相符。

大腦半球的AA約有60%發(fā)生癲癇，腫瘤接近腦表面者更易出現(xiàn)，約1/3患者可以癲癇為首發(fā)癥狀或主要癥狀。額葉AA多為癲癇大發(fā)作，中央?yún)^(qū)和頂葉多為局灶性發(fā)作，顳葉腫瘤則表現(xiàn)為精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作。廣泛侵犯額葉的腫瘤，尤其在侵犯胼胝體至對(duì)側(cè)半球的患者常常出現(xiàn)精神障礙，包括注意力渙散、反應(yīng)遲鈍、情感異常、記憶力減退、定向力及計(jì)算力的下降等。額葉中央前回附近受累時(shí)尚可出現(xiàn)偏癱。本例患者則出現(xiàn)明顯記憶力下降和反應(yīng)遲鈍癥狀，但尚未發(fā)生癲癇。

在長(zhǎng)期的進(jìn)化和發(fā)育過(guò)程中，大腦皮質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能都得到了高度分化，而且左、右大腦半球的發(fā)育情況呈不對(duì)稱(chēng)性。左側(cè)大腦半球與語(yǔ)言、意識(shí)、數(shù)學(xué)分析等密切相關(guān)，因此語(yǔ)言中樞主要在左側(cè)大腦半球。額下回后部 (44、45區(qū))，即三角部的后部和島蓋部，又稱(chēng)Broca區(qū)，為多數(shù)人運(yùn)動(dòng)性語(yǔ)言中樞所在區(qū)，如果此中樞受損，患者雖能發(fā)音，卻不能說(shuō)出具有意義的語(yǔ)言，稱(chēng)為運(yùn)動(dòng)性失語(yǔ)癥。本例患者AA灶主要位于左額葉，有部分病灶鄰近Broca區(qū)，可能使運(yùn)動(dòng)性語(yǔ)言中樞輕微受壓，引起患者出現(xiàn)以言語(yǔ)不利為主要表現(xiàn)的亞運(yùn)動(dòng)性失語(yǔ)癥狀。

在人類(lèi)的5種主要感覺(jué)中，嗅覺(jué)是最廣泛、古老、直接和內(nèi)在的感覺(jué)。有學(xué)者通過(guò)腦功能MRI技術(shù)發(fā)現(xiàn)嗅覺(jué)實(shí)驗(yàn)激活腦區(qū) (雙側(cè)皆有)為海馬，眶額回，丘腦背內(nèi)側(cè)核，扣帶回的背側(cè)、喙、杏仁核、前額葉，額內(nèi)側(cè)回、顳葉、島葉、枕葉，腦干，小腦。其中，顳葉下部側(cè)副溝以里的海馬旁回鉤的內(nèi)側(cè)部及其附近區(qū)被認(rèn)為是嗅覺(jué)中樞的中心地帶。本例患者有明顯的幻嗅表現(xiàn)，可能系嗅絲、嗅球、嗅束、嗅三角、嗅神經(jīng)或嗅覺(jué)中樞受到AA病灶的壓迫或刺激所致。

AA治療以手術(shù)切除為主，但很難做到真正的完全切除，應(yīng)盡量多切除腫瘤并同時(shí)做內(nèi)外減壓術(shù)。對(duì)于邊界較為清楚的AA，手術(shù)可以做到肉眼全切除。而大部分AA呈明顯浸潤(rùn)性，與正常腦組織分界不明顯，如果位于額葉前部、顳葉前部或枕葉者，可將腫瘤連同腦葉一并切除，使術(shù)后有一個(gè)比較大的空間。如果腫瘤侵犯重要的腦功能區(qū)，為了不加重腦功能障礙，則僅能部分切除，術(shù)后可做外減壓術(shù)。有研究表明，AA患者中，根治性切除和部分切除兩組的5年腫瘤無(wú)進(jìn)展生存率分別為 (44±11)%和 (22±6)%［3］，因此手術(shù)應(yīng)當(dāng)爭(zhēng)取全切除。本例患者的主要切除范圍為額上回前、中部及中后部，切除外界距中線3.0～4.0 cm，深度約4.0～5.5 cm，接近完全切除。

關(guān)于術(shù)后是否需輔助必要的放化療或免疫治療，以及輔助放化療的具體方式，目前仍存在爭(zhēng)議。對(duì)163例術(shù)后輔以同步放化療 (替莫唑胺)(concurrent chemoradiation，CRT)、單純放療 (radiation therapy alone，RT)和放療后化療 (替莫唑胺)(radiation therapy followed by chemotherapy，RT-C)患者的回顧性分析結(jié)果顯示，RT的中位腫瘤無(wú)進(jìn)展生存期 (progression free survival，PFS)(尚未達(dá)到)明顯高于CRT組(1.5年)和RT-C組 (3.6年)，但3組患者的總體生存期差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［4］。

關(guān)于AA的分子生物學(xué)標(biāo)記如p53、鼠雙微體2、p16或表皮生長(zhǎng)因子受體 (epidermal growth factor receptor，EGFR)的變異對(duì)AA或GBM患者預(yù)后的影響，目前尚存在爭(zhēng)議，各項(xiàng)研究結(jié)果不盡一致。較被認(rèn)可的是10號(hào)染色體上磷酸酶張力蛋白的改變、p16基因突變和EGFR相應(yīng)基因片段的擴(kuò)增提示預(yù)后不良。AA預(yù)后尚與發(fā)病年齡有關(guān)。Roazzi等［5］研究發(fā)現(xiàn)，15～45歲年齡組AA患者的5年生存率為33%，而≥65歲年齡組則直降至2%。

［1］Tanaka S，Meyer FB，Buckner JC，et al.Presentation，management，and outcome of elderly patients with newly-diagnosed anaplastic astrocytoma ［J］.J Neurooncol，2012，110(2):227-235.

［2］Stup PR，Reni M，Gatta G，et al.Anaplastic astrocytoma in adults ［J］.Crit Rev Oncol Hematol，2007，63(1):72-80.

［3］Nomiya T，Nemoto K，Kumabe T，et al.Prognostic significance of surgery and radiation therapy in cases of anaplastic astrocytoma:retrospective analysis of 170 cases ［J］.J Neurosurg，2007，106(4):575-581.

［4］Shonka NA，Theeler B，Cahill D，et al.Outcomes for patients with anaplastic astrocytoma treated with chemoradiation，radiation therapy alone or radiation therapy followed by chemotherapy:a retrospective review within the era of temozolomide ［J］.J Neurooncol，2013，113(2):305-311.

［5］Roazzi P，Capocaccia R，Santaquilani M，et al.Electronic availability of EUROCARE-3 data:a tool for further analysis［J］.Ann Oncol，2003，14 Suppl 5:v150-v155.