利奈唑胺治療脊柱術(shù)后感染一例

周 炯，馬小軍

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 1感染管理辦公室 2感染內(nèi)科，北京100730

手術(shù)部位感染 (surgical site infection，SSI)是脊柱術(shù)后常見并發(fā)癥之一，發(fā)生率在0.2%～11.9%之間［1-4］，一旦發(fā)生，往往需要再次手術(shù)，顯著延長住院時間，增加醫(yī)療支出［5］，甚至可能造成局部愈合不良、神經(jīng)損傷乃至患者死亡等嚴(yán)重后果。同時，與其他內(nèi)植物相關(guān)骨、關(guān)節(jié)感染類似，有內(nèi)植物的脊柱感染也屬于難治性感染，常需在充分評估患者基本情況、內(nèi)植物狀況、臨床表現(xiàn)、病原菌類型及耐藥譜基礎(chǔ)上，綜合抗感染藥物和手術(shù)方法進行治療。北京協(xié)和醫(yī)院于2012年10月至2013年8月門診隨診1例脊柱術(shù)后感染患者，現(xiàn)報告如下。

臨床資料

患者，男，61歲，無吸煙、飲酒史及糖尿病史。2012年6月8日因腰腿痛在某三級甲等醫(yī)院診斷為“腰椎管狹窄癥”，給予腰椎后路減壓固定植骨融合術(shù)。術(shù)前1 d預(yù)防使用頭孢呋辛 (1.5 g每12 h靜脈注射1次)，麻醉誘導(dǎo)期1.5 g靜脈注射，給予術(shù)后繼續(xù)原方案使用48 h。切口愈合后出院。2012年6月24日，患者體溫升高，在某醫(yī)院給予抗菌藥物治療 (具體不詳)5 d后好轉(zhuǎn)，體溫恢復(fù)正常，停藥4 d后體溫再次升高，給予美洛西林治療 (具體不詳)，體溫漸降，但出現(xiàn)腰部疼痛及雙大腿后外側(cè)放射性疼痛。

2012年7月10日，患者再次住院治療。期間經(jīng)B超引導(dǎo)下行傷口穿刺，抽出液培養(yǎng)提示:金黃色葡萄球菌感染，對頭孢菌素等多種藥物敏感。給予頭孢呋辛治療，患者體溫降至正常，腰腿痛緩解，各項檢查指標(biāo)正常后出院，出院后繼續(xù)使用抗菌藥物:頭孢呋辛靜脈輸液共1個月，口服頭孢呋辛1個月，停藥3 d后再次出現(xiàn)發(fā)熱，體溫高達39℃并伴有腰腿痛、排尿無力等馬尾神經(jīng)損傷癥狀，手術(shù)疤痕處無紅腫及滲液。于2012年9月20日以“腰椎術(shù)后感染”再次住院，次日行清創(chuàng)術(shù)。術(shù)中見硬膜囊兩側(cè)包裹性膿液3處，之間分隔，每處膿液1～2 ml，黃白色，濃稠，術(shù)后給予沖洗引流。膿液細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果回報:苯唑西林敏感金黃色葡萄球菌 (methicillin sensitive staphylococcus aureus，MSSA)，9月27日開始給予萬古霉素1.0 g，靜滴，每12 h 1次，輔以莫西沙星0.4 g，口服，每日1次。11 d后，將莫西沙星改為頭孢哌酮/舒巴坦 (3 g，靜滴，每8 h 1次)，繼續(xù)萬古霉素治療。持續(xù)傷口沖洗14 d，后因引流管不通暢予以拔除，即刻留取引流液和導(dǎo)管尖端培養(yǎng)，結(jié)果為苯唑西林耐藥金黃色葡萄球菌 (methicillin resistant staphylococcus aureus，MRSA)和黃單孢菌;引流管尖端細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果亦為MRSA。2012年10月8日復(fù)查MRI顯示硬膜外仍有占位，提示腰椎術(shù)后感染。至此患者癥狀部分緩解，腰部活動受限，夜間體溫仍可達38.4℃。多次外周血白細(xì)胞、紅細(xì)胞沉降率 (erythrocyte sedimentation rate，ESR)及C反應(yīng)蛋白 (C-reactive protein，CRP)檢測均高于正常值。

經(jīng)我院感染內(nèi)科會診，考慮MRSA為致病菌、單孢菌或為引流液污染或細(xì)菌局部定植;療效欠佳與局部藥物濃度不足可能有關(guān)。改用利奈唑胺 (斯沃600 mg靜脈點滴，每12 h 1次)，配伍利福平600 mg，每日1次?；颊唧w溫于治療1周后恢復(fù)正常。利福平1個月后停藥，繼續(xù)應(yīng)用利奈唑胺，總療程15周。此后根據(jù)住院期間藥敏結(jié)果，改用米諾環(huán)素 (100mg，每12 h 1次)，總療程6個月，復(fù)查白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞百分?jǐn)?shù)、血小板、ESR、CRP均降至正常范圍。患者痊愈，未再復(fù)發(fā)。

討 論

各種手術(shù)操作均存在SSI風(fēng)險，脊柱術(shù)后SSI是其中后果較為嚴(yán)重且治療難度較大者［6］。不同文獻報道脊柱手術(shù)后感染發(fā)生率因監(jiān)測方法、人群、手術(shù)類型等不同而存在較大差異，在＜1%到11.9%之間［1-4］。手術(shù)部位感染發(fā)生與手術(shù)時間和復(fù)雜性密切相關(guān)，而固定融合術(shù)較單純?nèi)诤闲g(shù)具有更高的感染率［7］，肥胖、吸煙、糖尿病、營養(yǎng)不良、高齡 (＞60歲)、之前曾進行過脊柱手術(shù)、急性脊柱損傷等患者也是脊柱術(shù)后 SSI的高危因素［4，8］。

手術(shù)部位感染多需長時間靜脈抗菌藥物治療或手術(shù)干預(yù)，可造成住院時間延長、醫(yī)療支出增加［9］。而脊柱術(shù)后感染，更因其部位特殊且常需保留內(nèi)固定，療程更久且判斷困難，也更有可能導(dǎo)致假關(guān)節(jié)形成、內(nèi)植物松動、神經(jīng)損傷等一系列災(zāi)難性后果。

脊柱術(shù)后SSI的診斷較為復(fù)雜，難以憑借簡單檢測作出診斷，須綜合臨床表現(xiàn)和實驗室檢查結(jié)果。最常見的主訴是手術(shù)局部疼痛加劇，查體可見切口周圍紅腫、觸痛、硬結(jié)和滲出，而某些深部切口感染因筋膜包裹而表皮不會出現(xiàn)異常，部分患者會出現(xiàn)發(fā)熱等全身癥狀。另一方面，脊柱手術(shù)后一些患者出現(xiàn)發(fā)熱，但多數(shù)并非感染所致，這也是導(dǎo)致脊柱手術(shù)后感染早期診斷較為困難的原因。一項2319例脊柱手術(shù)的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，約1/3感染者出現(xiàn)不同程度發(fā)熱［10］;而大部分術(shù)后發(fā)熱患者未能發(fā)現(xiàn)明確感染灶［11］。實驗室檢查:白細(xì)胞計數(shù)在脊柱感染時可能升高，也可能維持在正常水平，故不能作為診斷的敏感指標(biāo)。ESR和CRP更為有效，但與手術(shù)本身影響很難區(qū)分。不過有研究顯示，未發(fā)生感染時，CRP在術(shù)后2周內(nèi)應(yīng)降至正常水平，因此已被證明是診斷脊柱術(shù)后感染更為敏感的標(biāo)志物［12］。而且，CRP還可用于療效評估，如CRP值持續(xù)在3～5 mg/dl的高水平或呈上升趨勢，則治療失敗可能性較大［13］。本例患者在治療過程中多次復(fù)查CRP均異常，最高達17.6 mg/dl，直至改用有效抗菌藥物后才逐漸降至正常。

此外，影像學(xué)檢查在診斷脊柱術(shù)后感染中也發(fā)揮著重要作用。MRI與X線片和CT相比，組織分辨力更高，對顯示椎間盤病變、椎管內(nèi)病變和椎旁軟組織改變具有明顯優(yōu)勢，其診斷的靈敏度和特異度達90%［14］，可在早期評估感染情況。

明確致病菌對感染的診斷和治療都至關(guān)重要。皮膚拭子或引流液等培養(yǎng)物因有污染可能，不能用來作為診斷和治療依據(jù)，應(yīng)避免上述方法送檢。本例也曾在引流液中發(fā)現(xiàn)黃單孢菌，但并未進行針對性治療，患者仍獲得治愈，說明其為引流液污染或細(xì)菌局部定植而并非致病菌。一些學(xué)者發(fā)現(xiàn)，傷口穿刺抽吸送檢標(biāo)本進行革蘭染色和培養(yǎng)有助于早期診斷［15］，尤其是革蘭染色在盡早開始經(jīng)驗性抗感染治療方面具有較高的價值。如再次手術(shù)，則術(shù)中組織培養(yǎng)仍然是鑒定SSI致病菌的金標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)患者出現(xiàn)發(fā)熱等全身癥狀時，可進行血培養(yǎng)。綜上，為避免浪費醫(yī)療資源、防止誤導(dǎo)臨床診療方案的制定，脊柱手術(shù)后出現(xiàn)疑似感染跡象時，送檢合適的標(biāo)本至關(guān)重要。

導(dǎo)致脊柱術(shù)后感染最主要的致病菌是革蘭陽性球菌，其中最常見的是金黃色葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌［10］，約占60%，這些數(shù)據(jù)在臨床中對疑似術(shù)后感染者經(jīng)驗性抗感染治療是重要的參考。尤其是當(dāng)判斷以上細(xì)菌對于意向選擇抗菌藥物的耐藥率不超過20%時，可在完成標(biāo)本送檢后盡快開始抗感染治療。但應(yīng)特別注意的是，近年來MRSA感染率日益增加，據(jù)Koutsoumbelis等［16］報道，MRSA甚至可高達34%，我國學(xué)者報道的數(shù)據(jù)差距較大，但MRSA所占比例似乎更高。這些對SSI的預(yù)防和初始經(jīng)驗性治療都是嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。其他致病菌還包括腸桿菌科的大腸埃希菌、肺炎克雷伯桿菌和陰溝腸桿菌、腸球菌屬的糞腸球菌和屎腸球菌、假單胞菌屬以及奇異變形桿菌等［17］。

雖然脊柱感染的診治水平已經(jīng)有了長足進步，特別是MRI能幫助醫(yī)生更早發(fā)現(xiàn)感染;抗菌藥物聯(lián)合清創(chuàng)術(shù)的內(nèi)外科結(jié)合治療，也使得死亡率大大降低［18］;但是，內(nèi)植物相關(guān)的脊柱感染至今依然是臨床頑癥之一［6］，常需要多學(xué)科共同參與制定有效治療方案，外科醫(yī)生、微生物學(xué)家、感染科醫(yī)生的作用尤為重要?？傮w原則是，當(dāng)有證據(jù)支持可能為SSI時，應(yīng)盡可能進行手術(shù)探查、采樣和清創(chuàng)以明確診斷、減少細(xì)菌負(fù)荷;之后應(yīng)立即開始經(jīng)驗性治療，主要針對金黃色葡萄球菌和腸桿菌。如果標(biāo)本培養(yǎng)明確了病原菌，可轉(zhuǎn)換為目標(biāo)性治療。

目前在脊柱術(shù)后感染的抗菌藥物選擇上還沒有成熟的指南可以參考。本例患者借鑒美國感染性疾病學(xué)會 (Infectious Diseases Society of America，IDSA)治療人工關(guān)節(jié)感染的指南［19］進行抗菌藥物選擇，取得了很好療效。按照抗菌藥物合理應(yīng)用的普適原則，選擇的抗菌藥物應(yīng)能殺滅緩慢生長并形成生物膜的微生物，有較好的口服生物利用度 (有利于后期序貫治療達到療程需要)和骨關(guān)節(jié)組織穿透性。利福平、克林霉素、復(fù)方新諾明、喹諾酮類、四環(huán)素類的米諾環(huán)素及多西環(huán)素在口服給藥時均能在骨、關(guān)節(jié)感染處有良好的濃度。MRSA感染時，萬古霉素 (或利奈唑胺)±利福平可取得良好治療效果。長期治療的情況下，利福平的作用非常重要，其可口服、有抗金黃色葡萄球菌和MRSA活性，有很好的生物利用度和耐受性。其有效性已在體外實驗中得到證實。在動物模型和臨床研究中，治愈率也超過50%［20］。但因其易發(fā)生點突變而快速耐藥，需配伍其他具有相似藥代動力學(xué)特征的抗球菌藥物使用。利奈唑胺是新型唑烷酮類藥物，作用于細(xì)菌核糖體50S亞基，抑制mRNA與核糖體連接，從而抑制細(xì)菌蛋白合成，因作用位點與其他抗生素不同，故不易發(fā)生交叉耐藥現(xiàn)象。其具有良好的藥物動力學(xué)特征，在骨關(guān)節(jié)組織中保持高濃度，可口服給藥并能因此而降低抗感染治療成本［21］。因此在IDSA關(guān)于假體關(guān)節(jié)感染的診療指南中，對于金黃色葡萄球菌 (甲氧西林敏感株及耐藥株)均推薦萬古霉素、利奈唑胺、達托霉素作為治療選擇;三者中，僅利奈唑胺有口服劑型且生物利用度接近100%，其作為金黃色葡萄球菌 (特別是耐藥株)骨關(guān)節(jié)感染的治療選擇值得廣泛推薦。另外有研究顯示，利奈唑胺與利福平聯(lián)合應(yīng)用可保護后者避免出現(xiàn)耐藥，療效優(yōu)于利奈唑胺單獨使用。本例根據(jù)藥敏結(jié)果，聯(lián)合利奈唑胺和利福平進行治療，最終治愈患者。

要達到最佳治療效果，除選擇有效抗菌藥物外，藥物劑量、給藥方式和療程也同樣重要。目前，在脊柱手術(shù)后感染的治療實踐中，較為普遍存在的困惑是療程判斷，本例即是療程判斷困難導(dǎo)致感染遷延不愈的典型之一。療程長短常與以下因素有關(guān):(1)有無并發(fā)癥 (是否形成骨髓炎);(2)植入物類型;(3)臨床表現(xiàn);(4)病原菌和耐藥譜;(5)綜合治療策略。大多數(shù)內(nèi)植物相關(guān)感染需要在靜脈抗菌藥物治療后序貫口服抗菌藥物治療。但無論是靜脈用藥還是口服用藥，療程都存在一定爭議。一般情況下，建議至少4～6周靜脈抗菌藥物治療，而對于MRSA等耐藥菌感染，最新建議是靜脈抗菌藥物治療時間至少2～6周，甚至可延長至8周［6］。后序貫口服抗菌藥物治療，總療程至少3～6個月［19，22-23］。對于有復(fù)發(fā)風(fēng)險的患者，治療時間可延長至6個月［21，24］。對于手術(shù)90d后發(fā)生感染的患者 (遲發(fā)性感染)，通常需去除內(nèi)植物才可最終治愈;對于不能去除者，很多學(xué)者認(rèn)為患者長期、甚至終生都應(yīng)給予“抑菌性”抗菌藥物治療維持，但患者仍有復(fù)發(fā)風(fēng)險［24-25］。本例患者在治療過程中，多次出現(xiàn)停藥后復(fù)發(fā)，與其內(nèi)固定不能去除、療程判斷困難導(dǎo)致治療不足有關(guān)。因此，在借鑒國外研究和指南基礎(chǔ)上［19］，在患者臨床癥狀全部消失、CRP和ESR以及血象完全正常后停藥是值得臨床借鑒的。本例也是在這樣的原則下最終治愈，其總療程歷時9個月。

鑒于脊柱術(shù)后感染后果嚴(yán)重、費用高昂，SSI的預(yù)防顯得尤為重要。有文獻證實，至少26%～54%的SSI可以預(yù)防。在系列措施中，預(yù)防性抗菌藥物使用已證明可以顯著降低脊柱手術(shù)SSI的發(fā)生率［26］。一代頭孢菌素 (如頭孢唑啉)因其對金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌 (非產(chǎn)酶)有效且可快速達到血藥濃度而被臨床廣泛使用。對青霉素或頭孢菌素過敏的患者可使用萬古霉素或克林霉素。有MRSA定值較高風(fēng)險患者，建議使用萬古霉素。最近有文獻報道，頸椎后路切口關(guān)閉前，在切口深部給予萬古霉素粉劑1g能有效降低SSI發(fā)生［27］。此外有研究證明，開展SSI監(jiān)測可有效降低SSI發(fā)生率。美國70年代一項研究中建立一個感染控制項目，SSI發(fā)生率降低了19% ～41%［28］。歐洲監(jiān)測網(wǎng)一項涉及4個國家、數(shù)十家醫(yī)院的研究證實:在法國、德國、英國和荷蘭的醫(yī)療機構(gòu)中分別開展4～8年SSI監(jiān)測與控制工作，最終將SSI降低了25% ～69%［29］。鑒于SSI的后果和其對醫(yī)療資源的額外占用，預(yù)防和控制SSI的發(fā)生是外科醫(yī)生今后需要更多予以關(guān)注的領(lǐng)域。如何借鑒國外的成功模式和指南在我國推進SSI的預(yù)防，值得廣大同行共同探討、實踐。

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