老年腫瘤患者化療風(fēng)險評估

高鶴麗，白春梅

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，北京100032

惡性腫瘤患者中大于70歲的患者超過50%，與65歲以下人群相比，70歲以上人群發(fā)生腫瘤的風(fēng)險增加11倍，腫瘤相關(guān)死亡風(fēng)險增加16倍［1］。大多數(shù)老年腫瘤患者會選擇化療，而化療不良反應(yīng)在老年患者中很常見，約53%的老年患者在化療過程中可發(fā)生3～5級不良反應(yīng)，其中化療相關(guān)死亡率達2%［2］。一項包含1371例晚期非小細胞肺癌 (non-small cell lung cancer，NSCLC)患者的前瞻性研究比較了老年患者化療不良反應(yīng)的程度，結(jié)果顯示65～74歲患者出現(xiàn)化療不良反應(yīng)的比例為42%，而55歲以下患者僅為30.6%［3］。因此，預(yù)測老年腫瘤患者的化療不良反應(yīng)非常重要，這有助于對老年患者開展個體化治療。本文深入探討了老年腫瘤患者化療不良反應(yīng)的預(yù)測，總結(jié)了老年腫瘤患者化療不良反應(yīng)的評估方法。

老年人藥物代謝的特點

由于實際年齡不等于生理年齡，即使同一年齡層中不同個體之間的健康儲備功能也有很大差異。隨著年齡增長，身體總水分含量下降，水溶性藥物的分布體積下降，尤其在低白蛋白血癥和貧血時，這種影響更加明顯。同時在衰老過程中，器官的儲備功能降低，造成心功能、肝腎功能下降，經(jīng)肝腎代謝的藥物不良反應(yīng)也增加。另外老年腫瘤患者多伴有慢性合并癥，因合并癥服用的多種藥物也可引起藥物之間的相互作用，從而對化療藥物的代謝產(chǎn)生影響［4］。例如，抗生素引起的腹瀉、阿片類藥物引起的便秘，可干擾口服化療藥物的吸收;許多藥物通過細胞色素P-450酶代謝，如阿片類、抗精神病藥物及某些抗腫瘤藥物，這些藥物的相互作用也影響抗腫瘤藥物在體內(nèi)的代謝。此外，老年人干細胞儲備量減少，正常組織也更容易受到化療不良反應(yīng)的影響，使機體對全身化療的不良反應(yīng)更加敏感。除生理因素的影響外，老年患者還面臨著心理、社會和衛(wèi)生保健等多方面的復(fù)雜問題，這些均可影響患者對化療的反應(yīng)和預(yù)期壽命。

化療藥物不良反應(yīng)的分類

血液系統(tǒng)不良反應(yīng)骨髓抑制是化療最常見的不良反應(yīng)，包括:白細胞減少、中性粒細胞減少，血小板減少和貧血。老年腫瘤患者的血液不良反應(yīng)風(fēng)險更大。前瞻性臨床試驗顯示，淋巴瘤患者應(yīng)用CHOP方案 (環(huán)磷酰胺CTX+多柔比星ADM+長春新堿VCR+潑尼松PDN)或不良反應(yīng)等效方案治療時，年齡≥60歲是中性粒細胞減少的獨立危險因素;年齡與4級中性粒細胞減少、中性粒細胞減少相關(guān)感染和死亡的風(fēng)險增加明確相關(guān)［5］。65歲以上乳腺癌患者應(yīng)用CMF方案 (環(huán)磷酰胺CTX+甲氨喋呤MTX+氟脲嘧啶5-FU)或70歲以上NSCLC患者應(yīng)用吉西他濱聯(lián)合長春瑞濱方案的研究發(fā)現(xiàn)，年齡是骨髓抑制的危險因素［6-7］?；熥畛鯉讉€周期出現(xiàn)中性粒細胞減少及相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險最高，所以老年患者在第1個化療周期就需考慮預(yù)防性使用集落刺激因子［8］。

非血液系統(tǒng)不良反應(yīng)化療相關(guān)的非血液系統(tǒng)不良反應(yīng)表現(xiàn)有以下幾類:(1)全身癥狀:如疲乏、發(fā)熱、過敏反應(yīng)、局部血管刺激、出汗、體重改變、脫發(fā);(2)心臟不良反應(yīng):如心律失常、心肌缺血/梗死、心肌酶升高、心跳驟停、高/低血壓、左心室舒張功能障礙、心肌炎;(3)胃腸道不良反應(yīng):胃腸炎、惡心、嘔吐、口腔黏膜炎、厭食癥、腹瀉、便秘;(4)肝臟不良反應(yīng):轉(zhuǎn)氨酶升高、膽囊炎、胰腺炎、肝功能衰竭;(5)感染;(6)神經(jīng)不良反應(yīng):外周神經(jīng)炎、耳鳴、耳聾、嗜睡、幻覺、假性腦膜炎、認知障礙、中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管缺血、癲癇;(7)腎臟不良反應(yīng):腎小管壞死、膀胱炎、腎功能衰竭、電解質(zhì)紊亂;(8)肺不良反應(yīng):肺纖維化、肺間質(zhì)改變;(9)性腺損害:不孕不育、卵巢功能衰竭;(10)第二原發(fā)腫瘤。老年患者化療更易出現(xiàn)黏膜不良，如:膀胱炎、胃炎、口腔炎等［9］。在含氟脲嘧啶方案治療大腸癌的研究中，高齡對于頻繁嚴重的腹瀉和口腔炎有預(yù)測作用［10］。阿霉素累積劑量≥450 mg/m2時，蒽環(huán)類藥物的心臟不良反應(yīng)風(fēng)險隨著年齡的增加而增加［11］。

預(yù)測老年患者化療不良反應(yīng)的評估模型

預(yù)測老年患者化療相關(guān)不良反應(yīng)的風(fēng)險對指導(dǎo)臨床治療有重要意義。藥代動力學(xué)模型可有效評估藥物不良反應(yīng)，但臨床實踐可行性低。通過臨床癥狀、體征和輔助檢查量化其化療不良反應(yīng)風(fēng)險，成為預(yù)測老年患者化療不良反應(yīng)評估模型的研究方向。卡氏性能狀態(tài) (Karnofsky performance status，KPS)，美國東部腫瘤協(xié)作組簡化活動狀態(tài)評分 (Eastern Cooperative Oncology Group performance status，ECOG PS)是常用的評估患者功能狀態(tài)、預(yù)測化療耐受性的工具，但KPS、ECOG PS等不能綜合評估老年患者。Repetto等［12］研究發(fā)現(xiàn)，在ECOG PS評分好的老年腫瘤患者中，仍有37.7%有日常活動功能受限。以下為幾種較成熟的老年患者化療不良反應(yīng)評估新工具。

老年病學(xué)評估工具老年病學(xué)評估工具 (comprehensive geriatric assessment，CGA)是預(yù)測老年人群疾病發(fā)生率和死亡率的系列評估工具，同樣可以預(yù)測老年腫瘤患者的預(yù)后，指導(dǎo)臨床治療。CGA從社會、身體、心理等多方面對老年患者進行綜合評價。該工具包含體力功能狀態(tài) ［測評工具:ECOG PS、日?；顒幽芰α勘?(activities of daily living，ADL)、日常生活工具使用量表 (instrumental activities of daily living，IADL)［13］、簡易體能狀況量表 (short physical performance battery，SPPB)］、心理狀態(tài) ［測評工具:老年抑郁量表 (geriatric depression scale，GDS)、住院焦慮與抑郁量表 (hospitalanxietyand depression scale，HADS)］、社會經(jīng)濟狀況 ［測評工具:經(jīng)濟、交通及照顧的需求評估、醫(yī)學(xué)預(yù)后調(diào)查-社會支持 (medical outcomes survey social support，MOS-SS)］、用 藥 史［測評工具:用藥量和藥物相互作用、Beer’s標準］、認知情況［測評工具:簡易智能精神狀態(tài)檢查量表(mini-mental status examination，MMSE)、簡易心理狀況問卷 (short portable mental status questionnaire，SPMSQ)、Montreal認知評估 (Montreal cognitive assessment，MoCA)］、營養(yǎng)狀況［測評工具:體重下降、體重指數(shù)、簡易營養(yǎng)評估表 (mini-nutritional assessment，MNA)［14］］和合并癥 ［測評工具:Charlson合并癥指數(shù)量表、老年人疾病累計評分量表 (cumulative illness rating scalegeriatrics，CIRS-G)］等多個評價項目［15］。綜合各部分結(jié)果可預(yù)測化療風(fēng)險，判斷患者預(yù)后。但CGA內(nèi)容復(fù)雜，評價耗時費力。目前更希望簡化評估手段，提高陽性預(yù)測值。Overcash等［16］通過老年腫瘤患者CGA評估數(shù)據(jù)庫設(shè)計了簡化版CGA(aCGA)，包括ADL的3個問題、IADL的4個問題、MMSE的4個問題和GDS的4個問題。如果aCGA評估結(jié)果中患者有任何ADL或IADL的異常，則需評估完整版ADL和IADL;如果有2項抑郁指標改變，需評估完整版GDS;如果認知方面得分≤6，則行完整版 MMS評估。Kellen等［17］驗證了aCGA的敏感性，認為aCGA在功能評估中的敏感性很高。

目前還需更多研究明確CGA評估系統(tǒng)中的最佳工具模型，達到提前干預(yù)改善預(yù)后的目標。Kanesvaran等［18］評價了CGA對總生存率的影響，最后確定獨立影響總生存率的CGA因素:低白蛋白、ECOG PS≥2、積極的老年抑郁癥檢查、進展期疾病、營養(yǎng)不良和高齡。一項前瞻性研究對老年腫瘤患者進行CGA評估，并依此制定化療方案，結(jié)果顯示20.8%的原始腫瘤治療方案在CGA評估后修改了其治療強度［19］。另一多中心前瞻性研究評估了CGA參數(shù)對預(yù)測化療嚴重不良反應(yīng)發(fā)生的準確性，結(jié)果顯示與總生存期密切相關(guān)的獨立危險因素為抑郁、國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟 (International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO)分期Ⅳ期及同時服用6種不同藥物。該研究認為在評估老年患者預(yù)后因素時應(yīng)包括CGA［20］。

化療方案已知毒性指數(shù)化療方案已知毒性(published toxicity，MAX2)指數(shù)能夠比較不同化療方案的不良反應(yīng)，該指數(shù)是通過包含至少20例使用同一方案化療患者的已發(fā)表文章算出。MAX2=［最頻發(fā)的4級血液學(xué)不良反應(yīng)%+最頻發(fā)的3/4級非血液學(xué)不良反應(yīng) (脫發(fā)除外)%］/2，其結(jié)果在0～1之間，可判斷化療方案的不良反應(yīng)［21］。MAX2評分與化療不良反應(yīng)風(fēng)險有較高的關(guān)聯(lián)性。Janssen-Heijnen等［22］研究顯示，患者使用MAX2指數(shù)＜0.20的化療方案后，若第1周期未發(fā)生中性粒細胞減少，患者在隨后的化療中出現(xiàn)4級中性粒細胞減少的風(fēng)險小于5%，出現(xiàn)中性粒細胞減少相關(guān)發(fā)熱或感染的風(fēng)險小于1.5%。MAX2指數(shù)、年齡和第1程化療后出現(xiàn)中性粒細胞減少是隨后化療周期中出現(xiàn)4級中性粒細胞減少的獨立危險因素。不同標準化療方案的MAX2指數(shù)如下:5-FU/LV q4-5w(Mayo)(0.166)、AC(0.223)、CAF(0.291)、卡培他濱2500(0.121)、CHOP(0.341)、順鉑/多西他賽 75/75(0.251)、順鉑/依托泊苷75-80/100 q3w(0.337)、順鉑/吉 西 他 濱 d1，8 q3w(0.117)、順鉑/培美曲塞 (0.079)、順鉑/紫杉醇75/135-24 h(0.477)、CMF po(0.207)、多西他賽weekly(0.041)、ECF(0.149)、FOLFIRI(0.075)、FOLFOX 4(0.119)、FOLFOX 6(0.172)、吉西他濱1 g 3/4 weeks(0.077)、吉西他濱 FDR 1.5 g 3/4 weeks(0.193)、吉西他濱/依立替康 (0.125)、吉西他濱/培美曲塞d8(0.239)、依立替康q3w(0.226)、培美曲塞(0.042)、紫杉醇80 weekly(0.08)、XELOX(0.134)，MAX2指數(shù)可有效評價不同方案化療不良反應(yīng)。

高齡患者化療風(fēng)險評估量表評分由Martine等［23］開發(fā)的高齡患者化療風(fēng)險評估量表 (chemotherapy risk assessment score for high-agepatients，CRASH)，是第1個針對老年腫瘤患者的化療不良反應(yīng)預(yù)測評估工具。該研究顯示預(yù)測血液學(xué)不良反應(yīng)的指標包括IADL得分、乳酸脫氫酶 (lactate dehydrogenase，LDH)水平、舒張壓、化療不良反應(yīng) (Chemotox)。預(yù)測非血液學(xué)不良反應(yīng)的指標包括ECOG評分、MMSE評分、MNA評分和Chemotox。CRASH得分將化療風(fēng)險的等級分為4類，通過上述各指標累積數(shù)值可分別評價血液學(xué)不良反應(yīng)評分 (H評分):低 (0～1)分、中低 (2～3分)、中高 (4～5分)、高(6分);或非血液學(xué)不良反應(yīng) (NH):低 (0～2分)、中低 (3～4分)、中高 (5～6分)、高 (7～8分);也可將兩部分結(jié)果相加 (Chemotox只加1次)評估總體化療不良反應(yīng):低 (0～3分)、中低 (4～6分)、中高 (7～9分)、高 (＞9分)。作為針對化療不良反應(yīng)預(yù)測的新工具，CRASH評分為個體化治療提供客觀評估依據(jù)。當然該評分系統(tǒng)還需要在不同人群中反復(fù)評價，加以驗證和改進。

癌癥與衰老研究組化療不良反應(yīng)評估工具癌癥與衰老研究組 (Cancer and Aging Research Group，CARG)化療不良反應(yīng)評估工具是由Hurria等［2］進行的多中心前瞻性研究制定的，其預(yù)測不良反應(yīng)風(fēng)險增加的基線因素包括:年齡≥72歲、癌癥類型、化療藥物、實驗室檢測和身體功能狀態(tài)。根據(jù)CARG結(jié)果將化療不良反應(yīng)風(fēng)險程度分為低危 (0～5)、中危 (6～9)、高危 (10～19)3類。同時CARG研究還得出與傳統(tǒng)臨床評估完全不同的結(jié)論:KPS水平與化療不良反應(yīng)的風(fēng)險預(yù)測無關(guān)。CARG結(jié)果對于干預(yù)性研究有很大幫助，可保護老年癌癥患者的基礎(chǔ)功能和健康狀況。但CARG評分同樣有其局限性:它主要用于預(yù)測3～5級化療不良反應(yīng)風(fēng)險，而臨床發(fā)現(xiàn)2級不良反應(yīng)對老年患者也有很大影響。此外不同腫瘤類型可能有不同的不良反應(yīng)預(yù)測因子，所以針對特定腫瘤類型的具體治療方案還需要更深入的研究。目前尚缺乏前瞻性研究驗證CARG的不良反應(yīng)預(yù)測能力。

上述預(yù)測化療不良反應(yīng)風(fēng)險的評估工具為老年腫瘤患者化療方案選擇和劑量調(diào)整提供參考依據(jù)。目前CGA系統(tǒng)應(yīng)用最多，它從多個角度對老年患者進行綜合評估，掌握患者的全面情況，有助于在多學(xué)科綜合治療討論中協(xié)助制定治療方案的選擇，同時多個研究也證實了CGA在評估患者預(yù)后中的重要地位。但由于評估內(nèi)容復(fù)雜，費時費力，目前研究多建議采用CGA中的部分項目對老年患者進行評估。CRASH評分是繼CGA后建立的評估工具，它不但結(jié)合了評價化療方案不良反應(yīng)的MAX2指數(shù)，同時其評估項目簡單易行，通過量化結(jié)果預(yù)測老年腫瘤患者化療不良反應(yīng)并可指導(dǎo)治療。CARG評估工具是在CGA基礎(chǔ)上總結(jié)提煉而成，同CRASH一樣，CARG評估工具簡單明了、易于臨床應(yīng)用。但目前CRASH和CARG評分缺乏相關(guān)臨床驗證研究，故尚需研究證實其可靠性。

衰老增加腫瘤患者對化療不良反應(yīng)的易感性。根據(jù)化療風(fēng)險評估工具指導(dǎo)臨床治療，預(yù)測患者化療風(fēng)險，對老年腫瘤患者至關(guān)重要。選取低毒高效化療方案，是老年腫瘤研究的一個重要方向。在評估化療相關(guān)的個人風(fēng)險和獲益時，對老年腫瘤患者需要考慮更多因素，其評估過程也更復(fù)雜。臨床醫(yī)生應(yīng)對老年患者的功能和治療情況進行更全面的評估。

［1］Smith BD，Smith GL，Hurria A，et al.Future of cancer incidence in the United States:burdens upon an aging，changing nation ［J］.J Clin Oncol，2009，27(17):2758-2765.

［2］Hurria A，Togawa K，Mohile SG，et al.Predicting chemotherapy toxicity in older adults with cancer:a prospective multicenter study ［J］.J Clin Oncol，2011，29(25):3457-3465.

［3］Chrischilles EA，Pendergast JF，Kahn KL，et al.Adverse events among the elderly receiving chemotherapy for advanced non-small-cell lung cancer ［J］.J Clin Oncol，2010，28(4):620-627.

［4］Mancini I，Bruera E.Constipation in advanced cancer patients［J］.Support Care Cancer，1998，6(4):356-364.

［5］Zinzani PL，Storti S，Zaccaria A，et al.Elderly aggressivehistology non-Hodgkin’s lymphoma:first-line VNCOP-B regimen experience on 350 patients ［J］.Blood，1999，94(1):33-38.

［6］Crivellari D，Bonetti M，Castiglione-Gertsch M，et al.Burdens and benefits of adjuvant cyclophosphamide，methotrexate and fluorouracil and tamoxifen for elderly patients with breast cancer:the International Breast Cancer Study Group trialⅦ ［J］.J Clin Oncol，2000，18(7):1412-1422.

［7］Feliu J，López Gómez L，Madro?al C，et al.Gemcitabine plus vinorelbine in non-small cell lung carcinoma patients age 70 years or older or patients who cannot receive cisplatin［J］.Cancer，1999，86(8):1463-1469.

［8］Kuderer NM，Cosler L，Crawford J，et al.Mortality and economic impact of hospitalization with febrile neutropenia in patients with breast cancer:analysis of a nationwide database［J］.Proc Am Soc Clin Oncol，2003，22:27.

［9］Balducci L，Corcoran MB.Antineoplastic chemotherapy of the older cancer patient［J］.Hematol Oncol Clin North Am，2000，14(1):193-212.

［10］Jacobson SD，Cha S，Sargent DJ，et al.Tolerability，dose intensity and benefit of 5FU based chemotherapy for advanced colorectal cancer(CRC)in the elderly:a North Central Cancer Treatment Group study ［J］.Proc Am Soc Clin Oncol，2001，20:587.

［11］Balducci L，Extermann M.Management of cancer in the older person:a practical approach ［J］.Oncologist，2000，5(3):224-237.

［12］Repetto L，F(xiàn)ratino L，Audisio RA，et al.Comprehensive geriatric assessment adds information to Eastern Cooperative Oncology Group performance status in elderly cancer patients:an Italian Group for Geriatric Oncology Study ［J］.J Clin Oncol，2002，20(2):494-502.

［13］Graf C.The Lawton Instrumental Activities of Daily Living(IADL)Scale ［J］.Medsurg Nurs，2009，18(5):315-316.

［14］Guigoz Y.The Mini Nutritional Assessment(MNA)review of the literature-What does it tell us ［J］.J Nutr Health Aging，2006，10(6):466-487.

［15］Mohile SG，Magnuson A.Comprehensive geriatric assessment in oncology ［J］.Interdiscip Top Gerontol，2013，38:85-103.

［16］Overcash JA，Beckstead J，Extermann M，et al.The abbreviated comprehensive geriatric assessment(aCGA):a retrospective analysis ［J］.Crit Rev Oncol Hematol，2005，54(2):129-136.

［17］Kellen E，Bulens P，Deckx L，et al.Identifying an accurate pre-screening tool in geriatric oncology ［J］.Crit Rev Oncol Hematol，2010，75(3):243-248.

［18］Kanesvaran R，Li H，Koo KN，et al.Analysis of prognostic factors of comprehensive geriatric assessment and development of a clinical scoring system in elderly Asian patients with cancer［J］.J Clin Oncol，2011，29(27):3620-3627.

［19］Caillet P，Canoui-Poitrine F，Vouriot J，et al.Comprehensive geriatric assessment in the decision-making process in elderly patients with cancer:ELCAPA study ［J］.J Clin Oncol，2011，29(27):3636-3642.

［20］Freyer G，Geay JF，Touzet S，et al.Comprehensive geriatric assessment predicts tolerance to chemotherapy and survival in elderly patients with advanced ovarian carcinoma:a GINECO study ［J］.Ann Oncol，2005，16(11):1795-1800.

［21］Extermann M，Chen H，Cantor AB，et al.Predictors of tolerance to chemotherapy in older cancer patients:a prospective pilot study ［J］.Eur J Cancer，2002，38(11):1466-1473.

［22］Janssen-Heijnen ML，Extermann M，Boler IE.Can first cycle CBCs predict older patients at very low risk of neutropenia during further chemotherapy ［J］.Crit Rev Oncol Hematol，2011，79(1):43-50.

［23］Extermann M，Boler I，Reich RR，et al.Predicting the risk of chemotherapy toxicity in older patients:the Chemotherapy Risk Assessment Scale for High-Age Patients(CRASH)score ［J］.Cancer，2012，118(13):3377-3386.