從應用角度看稀土元素及其化合物對細胞的影響

付 茜 席天陽

（中國醫(yī)科大學七年制臨床醫(yī)學系，沈陽 110001）

?綜述?

從應用角度看稀土元素及其化合物對細胞的影響

付 茜 席天陽

（中國醫(yī)科大學七年制臨床醫(yī)學系，沈陽 110001）

隨著科技的發(fā)展，稀土元素成為新材料、新資源，相關研究也進展迅猛。本文就近年來眾多領域對于稀土元素及其化合物對細胞的影響的研究進展做一綜述，同時簡單探討稀土鎂合金在骨組織工程學中應用前景及注意事項。

稀土元素；細胞；應用

骨組織工程學越來越成為組織工程學研究的熱點。Crane等[1]于1995年系統(tǒng)地提出了骨組織工程的概念、研究方法、研究現(xiàn)狀以及發(fā)展前景，引起了廣大學者的關注。其中可降解支架材料有著廣闊的發(fā)展前景，對于解除骨折患者二次手術的痛苦和提高病人生活質量將起到很大作用。Tormala等[2]首先將可降解材料應用于臨床，得到了良好的治療效果。其中含有稀土元素的鎂合金是不錯的材料，具有很高的科研價值。稀土就是化學元素周期表中鑭系元素——鑭(La)、鈰(Ce)、鐠(Pr)、釹(Nd)、钷(Pm)、釤(Sm)、銪(Eu)、釓(Gd)、鋱(Tb)、鏑(Dy)、鈥(Ho)、鉺(Er)、銩(Tm)、鐿(Yb)、镥(Lu)，以及與鑭系的15個元素密切相關的兩個元素——鈧(Sc)和釔(Y)，共17種元素。本文就近年來眾多領域對于稀土元素及其化合物對細胞的影響的研究進展做一綜述，同時簡單探討稀土鎂合金應用前景及注意事項。

1 對癌組織的影響

很多研究稀土元素生物學效應的研究關注與稀土元素化合物的抗癌效應?？傮w來看，稀土元素化合物體現(xiàn)出對細胞生長低促高抑效應，對癌細胞的抑制更為明顯。紅楓等[3]首先發(fā)現(xiàn)Gd3+可能在作用后期使癌細胞損傷，活性降低。1年后，車軍等[4]驗證了(C10H10N2S)3La、(C10H10N2S)3Nd、C19H18N4SLa、(C10H10N2S)3NaSmCl3四種化合物對人肝癌細胞均具有明顯的抑制作用，其中(C10H10N2S)3La、C19H18N4SLa效果明顯好于(C10H10N2S)3Nd、(C10H10N2S)3NaSmCl3；而(C10H10N2S)3Nd又好于(C10H10N2S)3NaSmCl3。后來蘇湘鄂等[5]又證實，在失巢條件下，檸檬酸鑭能促進HepG2細胞失巢凋亡，降低線粒體膜電位，并推測稀土元素可能具有作為新的抗癌藥物的潛力。紅楓等[6]的實驗進一步證明了起作用的主要是非蛋白質結合稀土。安宜等[7]用MTT法研究了14種稀土元素(La、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb和Lu)對人肝癌細胞SMMC27721增殖的影響，發(fā)現(xiàn)它們對肝癌細胞的相對增殖率隨著原子序數(shù)的增加呈現(xiàn)出一定的規(guī)律性，推測14種稀土元素作用方式的不同與他們的原子結構有一定的關系。劉會雪等[8]考察了16種稀土元素對體外培養(yǎng)的人正常肝細胞株7701細胞和宮頸癌Hela細胞的生長的影響，得出結論稀土對細胞生長的影響存在濃度依賴性；低濃度促進細胞增殖，高濃度抑制細胞生長；不同稀土離子對細胞作用強弱不同，稀土間存在輕重分組效應；不同細胞對稀土的響應不同，表現(xiàn)出稀土對正常細胞和癌細胞作用的某種選擇性，且稀土表現(xiàn)出的細胞毒性作用，其本質是誘導細胞發(fā)生凋亡。姜文華等[9-11]先后證實了LaCl3可通過下調CyclinD1和CDK4，使腫瘤細胞從G1期進入S期受阻，從而抑制CBRH-7919細胞的生長；LaCl3可通過下調CyclinD1的轉錄和蛋白表達，使腫瘤細胞從G1期進入S期受阻，從而抑制CBRH27919細胞的生長；LaCl3可通過上調p16和p21，使腫瘤細胞從G1期進入S期受阻，從而抑制CBRH27919細胞生長。同時，肖白等[12]也證實，氯化鑭、氯化鈰和混合氯化稀土在15～115 mmol/L濃度下可顯著抑制癌細胞生長，并使PAMC82細胞形態(tài)、微管結構發(fā)生類似正常細胞的轉變，在軟瓊脂中的生長能力下降，抑癌基因p53、p16和p21

表達水平上升，nm23基因表達水平下降。但陳凱等[13]通過測定CeCl3和PrCl3在不同濃度和不同培養(yǎng)基下對L02細胞和SMMC7721細胞增殖的影響差異得出，高濃度稀土離子對正常肝細胞的毒害作用要比對肝癌細胞大。

綜上，當稀土鎂合金應用于骨組織工程時，稀土合金化合物可對腫瘤患者產生附加的好處，但也應注意稀土化合物對正常組織細胞的毒害作用。

2 對骨的影響

稀土元素經(jīng)不同途徑進入動物機體，通過血液輸導而在各臟器組織中滯留或蓄積。因不同臟器組織對RE吸收的差異而呈不均勻分布，對RE具有選擇性吸收的臟器組織可蓄積、富集RE。有關RE在動物體內的分布，尤其是骨骼內蓄積性的報道比較多[14]。現(xiàn)有的研究結果表明，稀土離子能夠干預骨代謝已經(jīng)成為不爭的事實，其干預作用主要通過以下兩個方面進行，一方面因為其類鈣性直接影響鈣磷酸鹽的組成，另一方面通過影響骨中的各種細胞而影響骨的礦化[15]。早在1994年，Quarles等[16]就發(fā)現(xiàn)，Gd3+子能劑量依賴性地促進成骨細胞MC3T32E1的DNA合成，同時激活成骨細胞膜上的G蛋白。劉紅梅等[17]的實驗結果提示，La3+對骨髓基質細胞向成骨細胞分化的影響依賴于細胞所處的分化時相，La3+可能通過MAPK信號途徑抑制培養(yǎng)早、中期骨髓基質細胞向成骨細胞分化，但對最終的基質鈣化成骨無明顯影響。張金超等[18-20]由實驗結果先后推測，稀土離子Ln3+對體外成骨細胞的增殖、分化和功能表達，以及體外破骨細胞性骨吸收的影響呈現(xiàn)出濃度依賴的兩面性，并與稀土物種有關；Gd3+可能通過促進骨髓基質細胞的成骨分化、抑制其成脂分化途徑，起到對骨的保護作用。屈艾等[21]運用單細胞凝膠電泳研究出，稀土元素鈥能對小鼠骨髓細胞DNA造成損傷。還有研究表明，稀土元素具有骨髓毒性，且可能引發(fā)骨質疏松癥。

現(xiàn)階段對于稀土元素對骨組織的影響的研究還比較有限，研究的進展對稀土鎂合金的骨組織工程學應用具有決定性意義，有必要開發(fā)新型藥物解決稀土元素化合物對骨組織的副作用。

3 對免疫系統(tǒng)的影響

稀土元素及其化合物還會對免疫系統(tǒng)產生作用。范廣勤等[22]發(fā)現(xiàn)，稀土暴露可對兒童免疫系統(tǒng)功能產生影響。羅佛全等[23]證實，稀土暴露對人體細胞免疫功能和體液免疫功能均有一定的影響作用，從而推論稀土暴露對人體的免疫系統(tǒng)功能有一定促進作用。后來，申世剛等[24]又發(fā)現(xiàn)，LaCl3和GdCl3對小鼠免疫細胞的影響模式與其作用濃度、作用時間以及稀土元素的種類都是密切相關的。

應繼續(xù)研究探討稀土鎂合金的應用是否會對受體免疫系統(tǒng)產生較大促進作用，產生不良影響。

4 對腦組織的影響

稀土元素對人體主要器官心，腦的影響決定了稀土元素鎂合金應用的可能性。陳祖義[25]72-73證明了大腦對Ce3+和Nd3+具有蓄積性。稀土元素對腦的毒性早有報道，楊頻等[26]引自Lottvin的報道稱，La3+具有神經(jīng)阻滯劑功能；申治國[27]引自Verstraeten的報道認為，稀土元素的神經(jīng)毒性與Al3+相似；丁桂樹等[28]引自Haley的報道表明，釹和其他稀土元素在臨床上可用作中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑。魯帥等[29]研究結論顯示，LaCl3體外染毒可降低星形膠質細胞的增殖能力，其機制可能與其所致的細胞內Ca2+濃度超載有關。研究表明，大腦對稀土元素甚為敏感，一定劑量稀土元素染毒可誘發(fā)毒性效應，對神經(jīng)產生抑制作用，其原因與腦內化合物的含量或活性降低等密切相關[25]80。

5 對細胞代謝的影響

劉會雪等[30]研究發(fā)現(xiàn)，稀土離子在較低濃度時都能抑制活性氧自由基的生成，較高濃度時，作用相反。同時，黃沛力等[31]研究發(fā)現(xiàn)，低劑量稀土離子對生物體脂質過氧化有較強的抑制作用，但其作用也具有復雜性，在不同的條件下表現(xiàn)出不同的效果。

應繼續(xù)探討稀土鎂合金的應用是否會干擾局部組織細胞的正常代謝活動。

6 其他

除了上述作用，稀土元素還具有以下作用：Briner等[32]在長期低劑量YbC1暴露的神經(jīng)毒性評價研究中提出，稀土元素鑭可能是一種潛在的致畸劑；稀土元素還會引起細胞內蛋白構象的改變[33-35]。

綜上，稀土元素及其化合物會對生物體諸多組織細胞和系統(tǒng)產生影響，有廣闊的材料學，藥學應用前景，但是，在應用前一定要對稀土化合物的作用做更深入細致的研究。

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