雌激素與乳腺癌關(guān)系的研究進展

廣東省河源市婦幼保健院病理科，廣東 河源 517000

雌激素與乳腺癌關(guān)系的研究進展

胡蕾蕾吳東恩

廣東省河源市婦幼保健院病理科，廣東 河源 517000

雌激素是一種甾體激素，具有廣泛的組織分布，包括生殖系統(tǒng)、骨骼、心血管系統(tǒng)等，可誘導(dǎo)乳腺腫瘤的發(fā)生。雌激素導(dǎo)致乳腺癌的完全機制仍不明確，但已知其中重要的機制之一就是刺激乳腺癌組織的生長和抑制凋亡。本文就雌激素，雌激素受體與乳腺癌的關(guān)系進行綜述。

雌激素；雌激素受體；乳腺癌

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，全世界每年約有100萬新發(fā)乳腺癌患者，50萬例患者因乳腺癌而死亡[1]。而在我國乳腺癌的發(fā)病率呈明顯上升趨勢,且年齡趨于年輕化[2]。大量研究證實，雌激素暴露是乳腺癌的重要影響因素，因此對雌激素的研究為探討乳腺癌的致病機制及靶向治療提供了有力的依據(jù)。

1 ER的結(jié)構(gòu)

雌激素是一種甾體激素，在人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的有三種:雌二醇、雌酮和雌三醇。ER 基因位于第6號染色體, 編碼595個氨基酸, 是分子量為66KD 的蛋白質(zhì)。

ER有ERα、ERβ兩種亞型, ERα基因主要在子宮內(nèi)膜、子宮平滑肌、附睪中表達；ERβ基因僅表達于卵巢，睪丸，前列腺和腦、骨等組織。兩者均包含有A～F6個區(qū),分4個功能域。分別為① 轉(zhuǎn)錄激活功能域：對應(yīng)A/B段及E/F段，兩處分別命名為配體獨立(AF-1)和配體依賴(AF-2)，配體依賴性的AF-1 和配體非依賴性的AF-2 各自獨立或相互協(xié)同發(fā)揮激活作用。在AF-1區(qū)當雌二醇(E2)缺乏或選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑存在時仍能激活基因轉(zhuǎn)錄，稱為配體獨立，而AF-2區(qū)的基因激活與應(yīng)答功能，受雌激素制約，故稱為配體依賴。ER也可不與DNA直接作用而通過與AP-1、AP-2 或其他的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合而調(diào)節(jié)基因的表達。②DNA結(jié)合域(DBD)：也稱C區(qū)域，含兩個鋅指結(jié)構(gòu)，每個鋅指結(jié)構(gòu)包含4個半胱氨酸與鋅離子組成，形成一個指狀突起。③配體結(jié)合域(LBD)：對應(yīng)E/F段，含有與雌激素類化合物結(jié)合的袋狀區(qū)域，該功能區(qū)主要是調(diào)節(jié)配體與ER 的結(jié)合、受體的二聚化和應(yīng)答基因表達的激活。④ 受體變構(gòu)過程中的鉸鏈區(qū)：對應(yīng)D段，可穩(wěn)定DNA 結(jié)合功能。

AF-2遇到不同的雌激素會呈現(xiàn)出不同的構(gòu)像，并決定轉(zhuǎn)錄靶基因所需要結(jié)合的輔助激活因子和輔助抑制因子。ERβ的AF-1功能微弱而AF-2與ERα的AF-2相似，提示它們在轉(zhuǎn)錄水平對不同的雌激素反應(yīng)性基因作用不同，即轉(zhuǎn)錄基因需要AF-1和AF-2時，ERβ的功能較ERα弱；在不需要AF-1時，兩種ER的功能相當[3]。

2 二噁英誘導(dǎo)雌激素受體(ER)降解

二噁英類物質(zhì)干擾雌激素受體主要有兩種方式：一種是在雌激素缺失的情況下，ER形成ER-AhR-ARNT復(fù)合物， 再招募輔激活因子p300，激活ER下游的靶基因。此外，ER-AhR-ARNT復(fù)合物能招募泛素連接酶E3復(fù)合物(CUL4BAhR)，包括：CUL4B蛋白和 RBX1/ROC1蛋白。RBX1/ROC1蛋白能招募泛素結(jié)合酶E2，包括TBL3蛋白、DDB1蛋白，以及ARNT和AhR。ER發(fā)生泛素化修飾，該過程需要一系列泛素化酶的催化，最終與靶蛋白底物偶聯(lián)并被蛋白酶體識別而降解；另一種方式是：ER-AhR-ARNT復(fù)合物中的ER能被二噁英類物質(zhì)誘導(dǎo)，發(fā)生泛素化修飾， 形成泛素鏈， 從而被26S的蛋白酶體識別而降解，導(dǎo)致在需要雌激素的組織中，雌激素依賴性的基因轉(zhuǎn)錄不能正常進行而發(fā)生失衡[4,5]。

3 雌激素在乳腺癌發(fā)生發(fā)展中的作用

以往研究表明，在內(nèi)源性或外源性雌激素誘導(dǎo)下，細胞增殖得越快，發(fā)生錯誤復(fù)制的幾率也隨之增加。而其中重要的機制之一就是刺激乳腺癌組織的生長和抑制凋亡[6]，表現(xiàn)為：

3.1 雌激素誘發(fā)乳腺癌 雌激素與乳腺癌細胞增殖試驗的體外研究顯示[7],當體內(nèi)的E2水平持續(xù)≥103pmol/L時，雌激素促進乳腺正常和新生上皮細胞的增殖，從而增加乳腺癌的發(fā)病率及復(fù)發(fā)率[8]。另外體外研究表明，雌激素可促進乳腺細胞的轉(zhuǎn)化和增加乳腺腫瘤細胞的侵蝕性。此外，雌激素代謝產(chǎn)物通過共價結(jié)合的方式與DNA形成不穩(wěn)定加合物，引起脫嘌呤突變而誘發(fā)乳腺癌。

3.2 雌激素信號傳導(dǎo)機制 ①ER信號傳導(dǎo)的經(jīng)典途徑。雌激素結(jié)合于雌激素受體(ER) , 引起ER的構(gòu)象改變, 而后與雌激素反應(yīng)元件(ERE) 相互作用, 與轉(zhuǎn)錄因子和輔助激活子的多蛋白復(fù)合體一起激活轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致正常乳腺細胞表型及生物學(xué)特征改變。這條E2-ER-ERE通路在其致癌機制中起到至關(guān)重要的作用。同時，生長因子、細胞內(nèi)激酶與ER通路的分子信息交流可改變ER功能使其轉(zhuǎn)而促進細胞生長[9,10]。②配體非依賴性的雌激素信號途徑。ER還能和共激活因子相互作用誘導(dǎo)其他轉(zhuǎn)錄因子(如AP-1)的活化，改變轉(zhuǎn)錄水平，影響細胞增殖和分化。③ER信號傳導(dǎo)的非經(jīng)典途徑 。無雌激素反應(yīng)元件的基因包括Dl、p21和孕激素受體[10]。這樣的基因通過ER和Spl蛋白及API相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子相互作用進行調(diào)控。Gupta等[11]研究發(fā)現(xiàn)，雌激素在ER(-)乳腺癌的發(fā)病機理中也具有重要作用，其通過促進非癌細胞的血管發(fā)生促進腫瘤的生長。

3.3 雌激素代謝致DNA損傷機制 很多學(xué)者認為乳腺癌的發(fā)生和暴露于內(nèi)生雌激素有關(guān)，除了雌激素作為生長因子的效應(yīng)外，雌激素的氧化代謝產(chǎn)物可直接或間接的對雌激素的致癌作用發(fā)揮效應(yīng)。雌激素受體介導(dǎo)和雌激素代謝過程中產(chǎn)生的醌類及半醌類物質(zhì)在基因復(fù)制過程中造成的毒性是引發(fā)乳腺癌產(chǎn)生發(fā)展的重要因素[12]。雌激素在體內(nèi)的主要代謝產(chǎn)物為非致癌性的2-羥基兒茶酚雌激素(2-OHE)和致癌性的4-羥基兒茶酚雌激素(4-OHE)[13]。雌激素代謝產(chǎn)物通過共價結(jié)合的方式與DNA結(jié)合，形成不穩(wěn)定的加合物，引發(fā)脫嘌呤突變而誘發(fā)乳腺癌。兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)催化的O-甲基化是兒茶酚雌激素而其代謝滅活的途徑。由于編碼COMT酶的一種低活性變異體COMT基因的多態(tài)性與乳腺癌發(fā)病率有關(guān)，引起廣泛關(guān)注。研究結(jié)果顯示，在COMT抑制存在情況下，0.1nmol/L E2即可加重乳腺癌細胞的氧化損傷。即低COMT活性人群中乳腺癌發(fā)生率高于普通人群。體外培養(yǎng)的乳腺細胞在雌激素及代謝物的作用下發(fā)生的惡性轉(zhuǎn)化有利地支持了代謝物致乳腺癌的假設(shè)[14]。近來又有觀點認為雌激素能導(dǎo)致紡錘體異常形成異倍體，最終引發(fā)乳腺癌的發(fā)生[15]。

4 ER與乳腺癌的預(yù)后

有文獻報道[16]，雌激素可以通過旁分泌FGF/Tbx3信號通路增加包括ER(+)及(-)細胞株在內(nèi)的其他乳腺癌細胞株中CD44+CD24- 表型的乳腺癌干細胞的比例，通過蛋白質(zhì)芯片發(fā)現(xiàn)這種物質(zhì)由多種細胞因子構(gòu)成，包括FGF家族、IGF、BMP家族等，ER陽性細胞刺激ER陰性細胞增殖的作用也可能是通過某種旁分泌途徑而產(chǎn)生[17]。這可能是內(nèi)分泌治療對乳腺癌患者有效的重要原因之一。

有大量證據(jù)表明,乳腺癌都表現(xiàn)出雌激素依賴性。芳香烴受體(AhR)與雌激素受體的抑制性交互應(yīng)答可能表現(xiàn)為對E2-ER-ERE通路的某些環(huán)節(jié)的抑制，其中AhR配體誘導(dǎo)雌激素受體降解可能是機制之一。研究發(fā)現(xiàn)ER(能被AhR配體如二惡英類物質(zhì)誘導(dǎo)，發(fā)生泛素化修飾，形成泛素鏈，從而被蛋白酶體識別而降解。所以，對AhR與ER的相互間抑制的機制研究為乳腺癌患者帶來極大地福音。

ER與乳腺癌預(yù)后的關(guān)系可能與ER降低乳腺癌細胞的侵襲性有關(guān)。體外實驗表明, ER通過兩種不同的機制降低腫瘤細胞的侵襲性:在配基存在的情況下, ERα通過功能結(jié)構(gòu)域轉(zhuǎn)錄激活靶基因，提高細胞間黏附性，進而抑制侵襲,經(jīng)抗雌激素干預(yù)后,細胞間黏附大大降低,此粘附性與細胞間的結(jié)合部、橋粒相關(guān)；相反,在配基缺失時,通過ERα鋅指結(jié)構(gòu)的蛋白-蛋白相互作用而達到抑制乳腺細胞的侵襲[18]。

5 結(jié)語

總之，乳腺癌的發(fā)生發(fā)展是多基因、多因素、多途徑變異積累及相互作用的復(fù)雜演化過程。雌激素與乳腺癌的關(guān)系是治療乳腺癌的基礎(chǔ)之一。因此，對乳腺癌的靶向治療的研究需要更深入，還需找到一條針對乳腺癌的機理研究及靶向治療的更可行的方案。

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ResearchProgressonEstrogenRelationshipWithbreastcancer

Estrogen is a steroid hormone,ER is widely spread in tissues including reproductive system ,skeleton and cardiovascular system,could induce breast cancer. Complete mechanism of estrogen cause breast cancer remains unclear,but One important mechanism which is known to stimulate the growth of breast cancer and inhibition of apoptosis.Here is to review the full text on estrogen, estrogen receptor and breast cancer relationship.

Estrogen; Estrogen receptor; Breast cancer

R737.9

A

1007-8517(2014)11-0110-02

2014.04.12)