中藥復方制劑治療老年癡呆癥藥理研究進展

1.廣西中醫(yī)藥研究院，廣西 南寧 530022;2.廣西中藥質量標準研究重點實驗室，廣西 南寧 530022

中藥復方制劑治療老年癡呆癥藥理研究進展

劉元1,2張穎1,2宋志釗1,2

1.廣西中醫(yī)藥研究院，廣西 南寧 530022;2.廣西中藥質量標準研究重點實驗室，廣西 南寧 530022

中藥復方制劑通過整體觀念、辨證論治的用藥觀念，多環(huán)節(jié)、多靶點、多途徑的整合效應在防治老年癡呆方面深具潛力。藥理研究也應該是采用可重復的中醫(yī)癡呆動物模型，同時與辨證用藥有機結合，互為補充，更好地發(fā)揮復方中藥制劑的靈活性，取得更好的療效，促使中藥復方制劑藥理研究快速發(fā)展。

老年癡呆；藥理研究；綜述

老年癡呆是一種在老年期出現的慢性進行性或階段進展性精神衰退的疾病，主要分為包括原發(fā)性腦退行性變的老年性癡呆(阿爾茨海默病,AD)和腦血管障礙引起的血管性癡呆(VD)、混合型癡呆和其它癡呆，但以AD、VD兩種類型最為多見，占所有癡呆的90%以上。老年癡呆已成為威脅老年人健康與生活質量的重要疾病之一。中醫(yī)雖無老年期癡呆病名的記載，但從癥狀的角度看，屬于中醫(yī)的 “呆病”、“健忘”、“癲病”等病證的范疇，在長期的醫(yī)療實踐中，中醫(yī)對老年性癡呆病因病機形成了許多獨特認識，積累了大量的診治經驗，多認為屬本虛標實之證，本虛為腎虛、脾虛、脾腎兩虛、心腎兩虛、肝腎兩虛、心脾兩虛或五臟同虛，標實則為痰濁、瘀血、氣郁、火毒[1-3]，同時中醫(yī)對老年性癡呆的治療作用已日益受到重視,辨證論治是中醫(yī)的特色與精華,在中醫(yī)治療老年性癡呆中占主導地位。分證論治主要為髓海不足、脾腎兩虛、痰濁蒙竅、淤血內阻。為了切實發(fā)揮中藥復方制劑治療該病的優(yōu)勢和作用，現將對其藥理研究進展綜述如下。

1 阿爾茨海默病(AD)的中藥復方制劑藥理研究

1.1 參烏膠囊含石菖蒲、制首烏、葛根等六味中藥，具有補腎健脾，化痰開竅，活血化瘀等作用，黃輝[4]通過向海馬內注射β-淀粉樣蛋白的造成大鼠癡呆模型，研究參烏膠囊的藥效和作用機理，結果其可抑制膠質細胞的活化狀態(tài)，減少炎性因子的產生，間接的保護了神經元。

1.2 吳正治[5]采用自發(fā)老年性癡呆模型小鼠觀察補肝養(yǎng)髓方對學習記憶功能的形響，結果補肝養(yǎng)髓方可顯著改善自發(fā)老年癡呆模型小鼠的學習記憶障礙；在古代名方“安宮牛黃丸”基礎上開發(fā)的中藥復方制劑清開靈，由牛黃、水牛角、梔子、黃芩、金銀花等中藥組成，具有清熱解毒、化痰通絡、鎮(zhèn)靜安神、醒腦開竅功效，王永麗[6]采用自然衰老小鼠，觀察清開靈對自然衰老小鼠的影響，結果清開靈能顯著改善自然衰老小鼠學習記憶能力，明顯降低腦組織IL-1、IL-6和TNF-α的含量及β-淀粉樣蛋白水平。

1.3 劉巍[7]用海人酸(KA)微量注射于nbM造成AD大鼠模型，通過RT—PCR技術分析皮層、海馬組織中NGFmRNA表達，結果補腎開竅活血解毒中藥能改善nbM損毀，增強膽堿能神經元的靶組織一海馬組織中NGFmRNA的表達。

1.4 周楊[8]采用D-氨基半乳糖所致癡呆(AD)小鼠模型，研究丹黃通絡膠囊的抗老年癡呆作用，結果丹黃通絡膠囊可提高癡呆小鼠學習記憶能力，升高腦組織中TOC、CAT和SOD的活性，降低MAD和GLU的含量；李笑萍[9]同樣采用D-氨基半乳糖所致癡呆(AD)小鼠模型，觀察中藥抗衰老復方提取物作用，結果中藥抗衰老復方提取物可減少β-淀粉樣蛋白產生，改善衰老狀態(tài)的血管內皮功能；安耀榮[10]采用D-氨基半乳糖所致癡呆(AD)大鼠模型，觀察抗衰益智膠囊藥理作用，結果抗衰益智膠囊對AD大鼠神經系統(tǒng)氧化性損傷有拮抗作用；天竺醒腦顆粒具有補腎固本、解郁醒脾、滌痰開竅、活血化瘀功效，臨床用于老年癡呆療效滿意，李文彪[11]同樣采用D-氨基半乳糖所致癡呆(AD)大鼠模型，探討天竺醒腦顆?？估夏晷园V呆藥理作用機制，結果天竺醒腦顆?？筛纳瓢V呆動物的學習和記憶功能，并明顯降低腦內MDA含量，使T—SOD和CuZn—SOD活力明顯增強。

1.5 復方田七益智顆粒具有益氣活血、延壽益智的功效，能顯著改善老年癡呆患者學習記憶功能障礙的癥狀。杜正彩[12]通過向海馬內注射Aβ25-35肽段造成大鼠癡呆模型，研究復方田七益智顆粒作用，結果復方田七益智顆粒對癡呆大鼠學習記憶障礙具有明顯的改善作用，且降低癡呆大鼠海馬AChE活性。

1.6 千斤腦康寧膠囊主要由千斤拔、扶芳藤、鹿角膠、山萸肉等中藥組成，具有補腎益脾，活血化痰，健腦生髓功效，對脾腎兩虛，痰瘀阻絡，腦髓不足所致之癡呆療效顯著。劉元[13]采用三氧化鋁致大鼠、小鼠癡呆、30%乙醇致小鼠記憶再現障礙，觀察千斤腦康寧膠囊的治療老年癡呆藥效學作用，結果千斤腦康寧膠囊能明顯增強癡呆模型大鼠、小鼠及記憶再現障礙小鼠的學習記憶能力；馮積德[14]采用對急慢性鋁中毒癡呆小鼠模型，觀察瀉火開竅方作用，結果瀉火開竅方能顯著拮抗急慢性鋁中毒小鼠的認知障礙，改善其學習記憶功能。

1.7 鄭玉昆[15]采用東莨菪堿所致記缺失的動物模型，觀察通脈沖劑對小鼠學習和記憶的影響，結果通脈沖劑對抗膽堿能藥物東莨菪堿所致記憶獲得障礙有顯著的改善作用，增加小鼠腦中乙酰膽堿的合成與釋放。

1.8 楊帆[16]采用鵝膏蕈氨酸(IBO)基底前腦注射造成老年性癡呆動物模型，研究中藥補腎健脾方對鵝膏蕈氨酸致癡呆大鼠學習記憶功能下降的作用，結果補腎健脾方對鵝膏蕈氨酸致癡呆大鼠的學習記憶能力有增強和提高作用。

2 血管性癡呆(VD) 的中藥復方制劑藥理研究

2.1 封銀曼[17]采用反復夾閉雙側頸總動脈伴低血壓造成血管性癡呆大鼠模型，觀察補腎醒腦方對血管性癡呆(VD)作用機制，結果補腎醒腦方能抑制腦組織興備性氨基酸的釋放，調節(jié)Glu/GABA系統(tǒng)平衡而減輕其興奮性毒性，從而保護大腦神經細胞；宮洪濤[18]采用雙側頸總動脈永久性結扎法建立VD大鼠模型，觀察對缺血引起的VD大鼠的影響，結果學腦力蘇能明顯改善VD大鼠的學習記憶能力；復智膠囊主要由制首烏、熟地、山茱萸、黃芪、葛根、川芎、桃仁等中藥組成，具有補腎填髓、化瘀祛痰功效，適用于血管性癡呆。馬云枝[19]通過改良的雙側頸總動脈動脈夾夾閉法復制大腦中動脈梗塞VD)大鼠模型，探討復智膠囊對血管性癡呆的作用，結果復智膠囊可影響患病大鼠血漿TNF．a、IL．6的含量，對改善癡呆大鼠神經變性起著重要的作用。

2.2 聰圣膠囊來源于王永炎院士的臨床經驗方，具有益腎養(yǎng)肝、活血化濁、健腦益智功效，臨床用于老年期血管性癡呆。趙玲[20]以低糖低氧損傷原代培養(yǎng)皮層神經細胞的方法模擬在體腦缺血再灌模型，觀察聰圣膠囊含藥血清的抗腦缺血再灌作用，結果聰圣膠囊對缺糖缺氧誘導的神經細胞損傷有明顯的保護作用。

2.3 鄭文權[21]通過自頸外動脈注入自體血栓干粉方法，制作多發(fā)性腦梗塞癡呆動物模型，觀察中藥制劑烏龍丹的治療作用，結果烏龍丹能阻止缺血后海馬區(qū)的膽堿能神經元的減少，促進AChE的功能恢復。

3 混合型癡呆和其它癡呆中藥復方制劑藥理研究

3.1 顧露燕[22]在多次注射鏈脲佐菌素(STZ)造成小鼠糖尿病模型基礎上，注射東莨菪堿(Sco)造成小鼠的癡呆模型，觀察六味地黃湯的治療作用，結果六味地黃湯能改善糖尿病復合癡呆小鼠的學習記憶能力。

3.2 孫曉[22]通過手術摘除小鼠雙側卵巢，觀察當歸芍藥散(DSS)對更年期綜合癥和老年性癡呆異病同治作用，結果當歸芍藥散可以顯著改善卵巢摘除引起的小鼠行為學的變化。

4 結語

中藥復方制劑是中醫(yī)治病的主要臨床廊用形式，是中醫(yī)辨證論治理論的具體體現，按照“君臣佐使”的組方原則，選擇適宜的藥味及劑量配伍而成。發(fā)揮多種成分的療效作用，達到治療疾病的目的。近十年來，中藥復方制劑治療老年性癡呆藥理研究雖取得了一定的進展，但也存在一些問題：①對老年癡呆的中藥復方制劑藥理研究，大部分采用β-淀粉樣蛋白、Aβ25-35肽段、海人酸(KA)等造成動物癡呆模型；三氧化鋁、D-氨基半乳糖所致癡呆(AD)動物模型；夾閉雙側頸總動脈造成血管性癡呆動物模型，觀察中藥復方的抗癡呆作用，上述這些模型，只是模擬老年癡呆的某些方面的特征，尚無一個理想的模型來模擬老年癡呆全面的變化。②中藥復方制劑通過整體觀念、辨證論治的用藥觀念，多環(huán)節(jié)、多靶點、多途徑的整合效應在防治老年癡呆方面深具潛力，老年癡呆分證論治主要為髓海不足、脾腎兩虛、痰濁蒙竅、淤血內阻，以上藥理研究均未在建立中醫(yī)病證動物模型的基礎上建立癡呆動物模型，不利于闡明中醫(yī)的方藥理論，揭示中藥復方制劑的配伍規(guī)律和作用機制及發(fā)揮中藥復方制劑治療該病的優(yōu)勢和作用。因此，我們應在中醫(yī)理論指導下，謹守病機，辨證遣藥，同時借鑒現代醫(yī)學的研究成果和中藥藥理學等，復制出穩(wěn)定的、可靠的、可重復的中醫(yī)癡呆動物模型，同時與辨證用藥有機結合，互為補充，更好地發(fā)揮復方中藥制劑的靈活性，取得更好的療效，促使中藥復方制劑藥理研究快速發(fā)展。

[1]張明，張沁園. 阿爾茨海默氏病中醫(yī)病機探析[J]. 吉林中醫(yī)藥，2007，27(7)：3～4.

[2]王穎，紀立金. 脾胃虛弱與老年性癡呆發(fā)病關系的探討[J].福建中醫(yī)藥，2009，40(1)：59～60.

[3]李志強，趙國平. 從五臟論治血管性癡呆[J]. 四川中醫(yī)，2008，26(9)：29～31.

[4]王輝,李林,張?zhí)m. 參烏膠囊對β-淀粉樣肽大鼠模型腦內炎癥反應的影響[J]. 中國新藥雜志，2004，13(1):38～41.

[5]吳正治,張艷萍,李映紅,王懷齡,張永鋒,楊敏. 補肝養(yǎng)髓方對自發(fā)老年性癡呆模型認知功能的影響[J]. 中國中醫(yī)藥科技，2007，14(6)：446～447.

[6]王永麗,楊章群,楊建坤. 清開靈對自然衰老小鼠腦組織炎癥因子及β-淀粉樣蛋白水平的影響[J]. 中藥藥理與臨床，2012，28(6)：108～4110.

[7]劉巍,朱笛霓,馬慶齡. 補腎開竅活血解毒中藥AD模型大鼠NGFmRNA表達的影響[J]. 陜西中醫(yī)，2004，25(10)：949～951.

[8]周楊,冉春雷,程正祥. 丹黃通絡膠囊的藥效學實驗研究[J]. 西南國防醫(yī)藥，2011，21(9)：947～949.

[9] 李笑萍 奚瑾磊，王君,等.中藥抗衰老復方提取物對衰老小鼠血清β-淀粉樣蛋白及血管內皮功能的影響[J].中國實驗方劑學雜志，2006，12(9)：48～49.

[10] 安耀榮,朱向東,王燕. 抗衰益智膠囊對實驗性老年癡呆病大鼠腦組織中SOD、CAT活性及MDA含量的影響[J]. 中醫(yī)研究，2009, 22(6)：13～15.

[11] 李文彪，石瑞麗，陳建芳,等.天竺醒腦顆?？估夏晷园V呆實驗研究[J].內蒙古中醫(yī)藥 2005，(4)26～27

[12]杜正彩，鄧家剛，蘭太進. 復方田七益智顆粒對Aβ25-35致癡呆大鼠學習記憶及海馬AChE活性的影響[J] .中國老年學雜志，2011，31(9)：3318～3320.

[13] 劉元，李星宇，宋志釗,等.千斤腦康寧膠囊治療脾腎兩虛、腦髓不足之癡呆藥效學研究[J].中成藥，2010，32(7)：1220～1223.

[14] 馮積德，吳正治，張永鋒,等.瀉火開竅法對急慢性鋁中毒癡呆模型認知功能的影響[J].湖南中醫(yī)藥導報，2002，8(6)：361～362，364.

[15] 鄭玉昆，張淑珍，唐信軍,等.通脈沖劑增加記憶的藥理研究[J].黑龍江醫(yī)藥2000，13(4)： 230.

[16] 楊帆,張洪,許旌. 補腎健脾方對鵝膏蕈氨酸致癡呆大鼠模型學習記憶的影響[J]. 南京中醫(yī)藥大學學報,2008,24(6)：401～403.

[17]封銀曼,鄭攀,任小巧. 補腎醒腦方對實驗性血管性癡呆大鼠腦組織中谷氨酸、γ-氨基丁酸含量的影響[J]. 中醫(yī)研究，2004，17(2)：22～24.

[18] 宮洪濤,孫秀麗,牛磊,等.腦力蘇膠囊對擬VD大鼠行為學及磷酸酯酶2A的影響[J].中醫(yī)研究，2009，22(10)：9～12.

[19] 馬云枝,莊志江,張銘,等.復智膠囊對血管性癡呆大鼠血清TNF—a、IL一6影響的研究[J]. 中醫(yī)研究，2006,(19)12：15～16.

[20]趙玲，李林，徐秋萍.聰圣膠囊對神經元細胞擬缺血損傷后膜完整性的影響及機制分析[A]. 中國藥學會學術年會中國藥學會學術年會論文集[C]. 中國藥學會：2002：3.

[21] 鄭文權，彭康，陳俊拋,等，烏龍丹對多發(fā)性梗塞性癡呆大鼠的治療作用[J].中醫(yī)研究，2002，15(5)：14～15.

[22]顧露燕. 六味地黃湯對糖尿病復合癡呆模型小鼠干預機制的研究[D].廣州中醫(yī)藥大學,2008.

[23]孫曉，寇俊萍，李丁娟,等. 當歸芍藥散對卵巢摘除小鼠行為學變化的影響[J].中國實驗方劑學雜志，2008，14(5)： 44～46.

廣西壯族自治區(qū)科技攻關項目(桂科技0537018-13)。

劉元，女，從事中藥藥理學研究與新藥開發(fā)。E-mail:liuyuan0821@vip.163.com

R592

A

1007-8517(2014)11-0048-02

2014.04.03)