Notch信號通路與乳腺癌的研究進展

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（南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院，湖南 衡陽 421001）

Notch信號通路與乳腺癌的研究進展

劉宇徐海帆*

（南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院，湖南 衡陽 421001）

Notch 信號通路是一條進化過程中高度保守的信號通路，廣泛存在于生物進化過程中，是決定細(xì)胞命運的重要通路之一，相鄰細(xì)胞通過 Notch 受體與配體相互作用轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞信號，在細(xì)胞的增值、分化及凋亡過程中發(fā)揮重要的調(diào)控作用。Notch 信號通路的異常激活與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展有著密切關(guān)系，本文對 Notch 信號通路及其異常表達(dá)與乳腺癌的關(guān)系進行綜述，重點講述 Notch 信號通路與乳腺癌的發(fā)病機制，希望能給靶向治療乳腺癌帶來一條新的思路。

乳腺癌；Notch 信號通路；發(fā)病機制；治療

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，其病死率在女性所患癌癥中高居第2位，嚴(yán)重危害女性身心健康。全球每年大約有100萬人被診斷為乳腺癌，主要為女性患者，男性患病率僅為1%，乳腺癌的好發(fā)年齡在為50～70歲，且有年輕化趨勢。研究表明乳腺癌好發(fā)于北美、北歐等發(fā)達(dá)國家，在我國沿海地區(qū)其發(fā)病率和病死率也較高。乳腺癌治療主要為手術(shù)，配合化療、放療、內(nèi)分泌治療、分子靶向治療，隨著乳腺癌篩查水平的提高和綜合治療手段的發(fā)展，乳腺癌的5年生存率接近90%，不過乳腺癌的長期復(fù)發(fā)率仍高達(dá)20%，在最初治療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移仍然是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的難題，也是導(dǎo)致乳腺癌死亡的最主要原因[1]。

Notch信號通路具有決定細(xì)胞命運的能力，可以控制許多細(xì)胞變化的進程，包括細(xì)胞的增殖、分化及凋亡[2]。研究表明Notch信號通路的異常激活與許多惡性腫瘤的發(fā)病有關(guān)[3]，本文重點探討Notch信號通路與乳腺癌發(fā)病的機制，希望為人們以后開發(fā)針對Notch信號為靶點的新抗癌藥物提供理論基礎(chǔ)，給乳腺癌的治愈帶來希望。

1 Notch信號通路的簡述

1.1 Notch信號通路的結(jié)構(gòu)：一個完整的Notch信號通路包括Notch受體、Notch配體、DNA結(jié)合部分組成。在哺乳動物中有4個Notch受體和5個配體。Notch受體含Notch1-4，是一種單跨膜蛋白，具有高度保守性，Notch受體包括胞外區(qū)（NEC）、跨膜區(qū)（NTM）、胞內(nèi)區(qū)（NICD/ICN）。胞外區(qū)負(fù)責(zé)與配體結(jié)合啟動Notch，跨膜區(qū)啟動Notch信號通路，胞外區(qū)則負(fù)責(zé)將Notch信號轉(zhuǎn)到細(xì)胞核內(nèi)。

已知的5種Notch配體分為包括兩大類，Delta樣配體（Dll-1 Dll-3 Dll-4）和 Serrate樣配體（Jagged-1和Jagged-2），它們也是一種跨膜蛋白，每個配體具有數(shù)量不同的表皮生長銀子樣重復(fù)序列，保守的N端為Notch受體結(jié)合和活化所必需的DSL基序。

1.2 Notch信號通路作用機制：經(jīng)典的Notch信號通路稱為CBF-1/RBPJκ依賴途徑，它的激活需要經(jīng)過三步酶切過程，首先在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)合成Notch基因編碼的Notch受體前體蛋白在高爾基體內(nèi)furin-like蛋白酶作用下產(chǎn)生ECN和TM兩個亞基，二者以Ca2+依賴性的非共價鍵形成二聚體形式的Notch受體，然后與Notch配體結(jié)合到胞外區(qū)后，在腫瘤壞死因子轉(zhuǎn)化酶/去整合素-金屬蛋白酶（TACE/ADAM）的作用下被切割成2個片段，一個N端裂解產(chǎn)物（ECN）被配體表達(dá)細(xì)胞吞噬，另一個形成的含C端裂解產(chǎn)物進一步在分泌酶γ（γ-secretase）作用下發(fā)生再次裂解從而釋放Notch胞內(nèi)段（NICD），NICD進入細(xì)胞核內(nèi)從而發(fā)揮傳遞信號作用。

Notch信號通路信號傳導(dǎo)還通過其他途徑發(fā)揮作用，調(diào)節(jié)Notch靶基因轉(zhuǎn)錄編碼HES和HE等堿性螺旋-環(huán)-螺旋（bHLH）家族轉(zhuǎn)錄因子，它們誘導(dǎo)下游基因表達(dá)，從而促進細(xì)胞增殖和抑制細(xì)胞分化[4]。

2 Notch信號通路與乳腺癌

Notch信號在乳腺癌的發(fā)生和進展過程中扮演著十分重要的角色，正常的乳腺組織中存在著高水平表達(dá)的 Numb（Notch通路的負(fù)性調(diào)節(jié)因子），這種負(fù)性調(diào)節(jié)作用的削弱會導(dǎo)致乳腺癌發(fā)生[5]。激活Notch信號可以維持乳腺癌干細(xì)胞的干性。紊亂的Notch信號通路不僅能夠直接引起乳腺癌的發(fā)生，而且Notch信號還可通過與其他信號通路的相互作用間接誘導(dǎo)乳腺癌的形成。Notch信號不僅是一個促癌基因，而且還是抑癌基因，乳腺癌與Notch信號通路的異常關(guān)系密切。

2.1 乳腺癌干細(xì)胞：依據(jù)癌癥干細(xì)胞（cancer stem cells，CSCs）理論，癌癥干細(xì)胞是癌瘤中存在的一小群具有干細(xì)胞特性的癌細(xì)胞，它們具有自我更新能力，并且能分化產(chǎn)生出多種類型的癌細(xì)胞[6]。癌癥干細(xì)胞是導(dǎo)致惡性腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的根源[7]。

與正常乳腺干細(xì)胞類似，Wnt、Notch、Hedgehog和Bmi等幾條信號通路被認(rèn)為是調(diào)控了乳腺癌干細(xì)胞的自我更新和分化，而Notch信號通路在乳腺癌干細(xì)胞中已經(jīng)被證實具有特殊作用。抑制Notch信號通路可以導(dǎo)致干細(xì)胞的減少，從而改善惡性腫瘤化療的療效[8]，Suman等發(fā)現(xiàn)通過Proralidin特異性抑制Notch1可以導(dǎo)致乳腺癌干細(xì)胞的生長停止[9]，Harrison等證明了Notch4受體比Notch1更具有調(diào)節(jié)乳腺癌干細(xì)胞的活性能力，特異性抑制其受體可以極大地降低腫瘤微球體克隆形成率，從而降低乳腺癌干細(xì)胞的自我更新能力[10]。

2.2 Notch受體：在乳腺癌發(fā)展過程中Notch1的高表達(dá)可以作為一種早期標(biāo)志[11]，研究表明Notch1在乳腺癌中呈高表達(dá)，Suruchi等[5]研究發(fā)現(xiàn)，Notch1在正常乳腺組織中低表達(dá)，而在乳腺癌組織中其表達(dá)增加了3倍以上。抑制Notch1可以導(dǎo)致乳腺癌細(xì)胞生長停止[9]，激活Notch1信號通路可以促進乳腺癌的惡性特征，Notchl 高表達(dá)可以引起人類乳腺癌的低分化和低生存率[12]。

目前Notch2在乳腺癌中的作用尚不清楚，有研究表明，Notch2的過度表達(dá)在M DA -M B -231中明顯減少乳腺癌的生長，同時增加細(xì)胞凋亡[13]，具有較明顯的抑癌作用。Parr等發(fā)現(xiàn)Notch2表達(dá)跟乳腺癌患者的生存率有密切關(guān)系，Notch2高表達(dá)一般伴隨著較好的腫瘤分化類型[14]。但也有研究結(jié)論相反，Sehrawat等發(fā)現(xiàn)Notch2的激活可以抵抗抗腫瘤藥物的作用[15]。

研究發(fā)現(xiàn)在HER-2陰性的乳腺癌中，下調(diào)Notch3抑制它的增值，促進細(xì)胞的凋亡。Cui等[16]研究表明Notch3也可以通過細(xì)胞的衰老調(diào)節(jié)作用充當(dāng)一個潛在的腫瘤抑制功能。

Costa等[17]研究表明Notch4是腫瘤發(fā)病和腫瘤早期灌注所必需的，它在人和鼠的乳腺腫瘤血管中高表達(dá)。而在三陰性乳腺癌中，抑制Notch4可以減少乳腺癌細(xì)胞的增值和侵襲性，同時可以減小腫瘤的體積和小鼠的致瘤性，Notch4的高表達(dá)可以增強乳腺癌細(xì)胞的增值和侵襲力[18]，證明了Notch4與腫瘤的侵襲性和惡性程度相關(guān)。還有人研究證實Notch1和Notch4可以作為一種評估乳腺癌預(yù)后的標(biāo)記[19]。

2.3 與其他信號通路的相互作用：Notch信號通路的致癌作用部分需要通過與其他的信號通路地交流和串線，Hurlbut 等[20]指出了超過50種的與前后聯(lián)系的Notch串線網(wǎng)，如RTKs、HH、Jak/STAT、TGF-β、Wnt、Ras、Hedgehog等。

有研究表明在人乳腺癌中，異常Hedgehog協(xié)同Notch和Wnt信號一起調(diào)節(jié)乳腺癌干細(xì)胞的自我更新和分化能力[21]。同時Notch配體JAG2在致癌過程中也是通過Hedgehog信號通路被激活[22]。

Ras在調(diào)控惡性腫瘤轉(zhuǎn)換過程中起著十分重要的作用，Weijzen等證明了致癌性的Ras活化Notch信號通路，而Notch1是人類細(xì)胞Ras轉(zhuǎn)換的所必需的。Ras可以提高Notch1 ICD的水平和活性，上調(diào)Notch配體的Dll-1的表達(dá)[23]。這些都說明Notch信號協(xié)同Ras通路在乳腺癌的發(fā)病機制中扮演著重要角色。

Wnt信號在調(diào)節(jié)正常乳腺發(fā)育過程中扮演至關(guān)重要的作用，異常的Wnt信號可以導(dǎo)致乳腺的發(fā)生。Wnt和Notch信號的交互作用在已經(jīng)被確立為致癌因子。如Ayyannan 等證明了乳腺上皮細(xì)胞表達(dá) Wnt1并引起Notch信號通路激活從而導(dǎo)致乳腺癌的發(fā)生[24]。

3 與Notch信號相關(guān)的乳腺癌靶向治療

乳腺癌嚴(yán)重危害女性的身心健康，隨著研究的不斷深入，我們發(fā)現(xiàn)了針對HER –2分子靶向治療，也取得了一些成績，但是還是具有它的局限性。目前臨床上對于ER（-） PR（-）、 CerbB2（-）的三陰性乳腺癌治療手段相關(guān)匱乏，預(yù)后也較差，同時抗HER2 藥物的耐藥問題日益彰顯。乳腺癌與Notch信號通路的關(guān)系成為大家研究的熱點，針對Notch信號通路可能成為一種新型的靶向治療乳腺癌的手段，目前抑制Notch信號通路主要分為兩類，一種是非選擇性的，包括γ- 促分泌素抑制劑（GSIs）[25]、另一類是選擇性的，阻斷劑以生物制劑為主，包括單克隆抗體[26]、Notch受體拮抗劑-Numb[27]以及通過沉默RNA導(dǎo)致Notch受體和配體失活的siRNA[28]。選擇性抑制劑特異性強，不良反應(yīng)小，不易產(chǎn)生耐藥性，相比之下，非選擇性抑制劑的毒性更高，但由于腫瘤細(xì)胞表達(dá)不止一種Notch受體，故非選擇性抑制劑在某種情況下可能更有臨床價值。

4 結(jié) 語

Notch信號通路與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展存在著密切的關(guān)系，具有的機制還有待進一步的研究，通過靶向作用Notch信號通路的治療乳腺癌可能成為一種治療手段，具有相當(dāng)可觀的前景，但是它們對人體自身的影響和療效還有待進一步探索。

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Progress of Notch Signaling Pathway in Breast Cancer

LIU Yu, XU Hai-fan
(First Affiliated Hospital of Nanhua University, Hengyang 421001, China)

During evolution signal patchway, Notch signal patchway is a highiy conserved which is widely exist in organism evolution and is one of the important determine cells fate pathway. Between Notch receptor and ligand interaction transmit adjacent cell signal, which plays an important role in regulating value, differentiation and apoptosis of cells. Notch signal pathway abnormal activation, relationship with of breast cancer. This review Notch signal pathway and abnormal express with breast cancer. This important report Notch signaling pathway in the pathogenesis of breast cancer. I wish bring a new strategy to provide breast cancer targeted treatment.

Breast cancer; Notch signal patchway; Mechanisms; Treatment

R737.9

：A

：1671-8194（2014）30-0054-03

*通訊作者：E-mail:19607345916@163.com