PD-1/PD-L1信號(hào)通路在非小細(xì)胞肺癌免疫逃逸及其治療中的研究進(jìn)展

林城 陳雄 劉靜南 黃于芳 綜述 歐陽(yáng)學(xué)農(nóng) 審校

肺癌是世界上最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。在我國(guó)，肺癌的發(fā)病率、死亡率均高居惡性腫瘤之首，分別為53.57/10萬(wàn)、45.57/10萬(wàn)，嚴(yán)重威脅著國(guó)民的健康[1]。非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）約占肺癌的84%，大部分患者就診時(shí)已屬晚期，其治療手段比較局限，5年生存率僅為2%[2,3]。近年來(lái)腫瘤免疫治療研究突飛猛進(jìn)[4]：機(jī)體免疫系統(tǒng)除了有免疫監(jiān)視清除腫瘤細(xì)胞作用，在某些階段還促進(jìn)腫瘤免疫逃逸，在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中扮演極其重要的角色。研究[5]顯示程序性死亡分子1（programmed death 1, PD-1）/ PD-1配體（PD-1 ligand, PD-L1）信號(hào)通路的激活可導(dǎo)致免疫抑制性腫瘤微環(huán)境形成，使腫瘤細(xì)胞逃避機(jī)體免疫監(jiān)視和殺傷，而阻斷PD-1/PD-L1信號(hào)通路可以逆轉(zhuǎn)腫瘤免疫微環(huán)境，增強(qiáng)內(nèi)源性抗腫瘤免疫效應(yīng)。目前免疫檢查點(diǎn)阻滯劑抗PD-1、抗PD-L1抗體因其特異性強(qiáng)、副作用低、腫瘤控制時(shí)間長(zhǎng)等優(yōu)點(diǎn)已成為治療NSCLC新方向，在臨床試驗(yàn)中不斷取得突破性進(jìn)展[6-8]。

1 免疫檢查點(diǎn)分子與腫瘤

腫瘤的特性之一是能通過(guò)基因、表觀遺傳的改變導(dǎo)致一系列抗原的產(chǎn)生，人體免疫系統(tǒng)能夠通過(guò)識(shí)別腫瘤特異性抗原、腫瘤相關(guān)抗原，產(chǎn)生T細(xì)胞免疫應(yīng)答清除腫瘤細(xì)胞。T細(xì)胞的完全活化需要“雙重信號(hào)”：首先，T細(xì)胞表面受體（T cell antigen receptor, TCR）識(shí)別由抗原提呈細(xì)胞（antigen-presenting cells, APCs）提呈的抗原肽-主要組織相容性復(fù)合體，使T細(xì)胞初步活化。進(jìn)而，APC表面的共刺激分子與T細(xì)胞表面的相應(yīng)共刺激分子結(jié)合，使T完全活化成為效應(yīng)T細(xì)胞。在正常生理情況下，共刺激分子與共抑制分子之間的平衡，即免疫檢查點(diǎn)分子的平衡，使T細(xì)胞的免疫效應(yīng)保持適當(dāng)?shù)纳疃?、廣度，從而最大程度減少對(duì)于周圍正常組織的損傷，維持對(duì)自身組織的耐受、避免自身免疫反應(yīng)。然而，腫瘤細(xì)胞可異常上調(diào)共抑制分子及其相關(guān)配體，例如PD-1、PD-L1，抑制T細(xì)胞的免疫活性，造成腫瘤免疫逃逸，導(dǎo)致腫瘤發(fā)生、發(fā)展[9,10]。越來(lái)越多的證據(jù)[6-8]表明阻斷共抑制分子與配體結(jié)合可以加強(qiáng)及維持內(nèi)源性抗腫瘤效應(yīng)，使腫瘤得到持久的控制。

目前臨床研究最為透徹的免疫檢查點(diǎn)分子有：細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T lymphocyteassociated antigen 4, CTLA-4）、PD-1及PD-L1。而利用免疫檢查點(diǎn)阻滯劑抗PD-1、抗PD-L1抗體阻斷PD-1/PD-L1信號(hào)通路治療晚期NSCLC在臨床試驗(yàn)展現(xiàn)良好的療效性、安全性。

2 PD-1/PD-L1信號(hào)通路及其生物學(xué)功能

PD-1是免疫球蛋白B7-CD28家族成員之一，由胞外段、疏水性跨膜區(qū)、胞內(nèi)段組成，其胞內(nèi)段含有免疫受體酪氨酸抑制基序（immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif, ITIM）、免疫受體酪氨酸轉(zhuǎn)換基序（immunoreceptor tyrosine-based switch motif, ITSM）[11]。其中，ITSM的激活與效應(yīng)性T細(xì)胞應(yīng)答活性密切相關(guān)。PD-1可表達(dá)于活化的CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、B細(xì)胞、自然殺傷T細(xì)胞、單核細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞上[10]。另外，研究[12]顯示PD-1也表達(dá)于調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cell,Treg），并能促進(jìn)Treg細(xì)胞的增殖，抑制免疫應(yīng)答。

PD-1包括兩個(gè)配體：PD-L1[13]、PD-L2（B7-CD,CD273）[14]。其中，PD-L1是PD-1的主要配體，在許多惡性腫瘤中高表達(dá)，包括NSCLC[15,16]、黑色素瘤[17]、腎細(xì)胞癌[18]、前列腺癌[19]、乳腺癌[20]、膠質(zhì)瘤[21]等。研究[22,23]發(fā)現(xiàn)PD-L1在腫瘤浸潤(rùn)性樹(shù)突狀細(xì)胞、腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞（tumour infiltrating lymphocytes, TILs）、腫瘤浸潤(rùn)性巨噬細(xì)胞中也表達(dá)。目前認(rèn)為PD-L1的表達(dá)可能有兩種機(jī)制[5,24]：①由腫瘤的癌基因調(diào)控，也稱為固有免疫抵抗，通過(guò)PI3K-AKT、EGFR、ALK/STAT3等信號(hào)通路誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞表達(dá)PD-L1，此時(shí)PD-L1的表達(dá)是持續(xù)性的，與腫瘤微環(huán)境中炎癥反應(yīng)無(wú)關(guān)[25-27]；②由腫瘤免疫微環(huán)境中的T細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的，亦稱為適應(yīng)性免疫抵抗，此時(shí)PD-L1是抗腫瘤免疫效應(yīng)過(guò)程中產(chǎn)生的炎癥信號(hào)誘發(fā)的，呈非持續(xù)性表達(dá)，可使機(jī)體免受感染引發(fā)的、免疫介導(dǎo)的組織損傷[28]。另外，最新的文獻(xiàn)[17]報(bào)道顯示，在黑色素瘤模型中，PD-L1的上調(diào)與CD8 T細(xì)胞密切相關(guān)，而并不依賴于癌基因信號(hào)。上述的研究或許能提示哪些患者更能從免疫檢查點(diǎn)阻滯劑中受益，未來(lái)的研究需要闡明兩種不同機(jī)制在不同腫瘤中的作用。值得注意的是，Butte等[29]的研究顯示PD-L1除了結(jié)合PD-1，也可與激活的T細(xì)胞表面的CD-80（B7-1）結(jié)合，此時(shí)CD-80是作為受體而非配體傳遞負(fù)調(diào)節(jié)信號(hào)。相對(duì)于PD-L1，PD-L2僅在NSCLC、黑色素瘤、腎細(xì)胞癌等少數(shù)腫瘤細(xì)胞及浸潤(rùn)性免疫細(xì)胞中表達(dá)[23]，其具體免疫調(diào)節(jié)機(jī)制尚不完全明確，但PD-L1、PD-L2在信號(hào)通路中的功能或有重疊，值得未來(lái)進(jìn)一步探究[14]。

研究[13,14,30,31]表明，PD-L1作為B7家族中一個(gè)重要的T細(xì)胞共抑制分子，與PD-1結(jié)合后可通過(guò)ITSM募集酪氨酸磷酸酶SHP-2，進(jìn)而去磷酸化TCR信號(hào)通路上的多個(gè)關(guān)鍵分子，抑制CD4 T、CD8 T細(xì)胞的增殖和活性，負(fù)性調(diào)節(jié)機(jī)體免疫應(yīng)答過(guò)程。在健康的機(jī)體中，PD-1/PD-L1信號(hào)通路的激活可最大程度減少免疫反應(yīng)對(duì)周圍組織的損傷，避免發(fā)生自身免疫疾病[10,32]。然而，PD-1/PD-L1信號(hào)通路激活可使腫瘤局部微環(huán)境T細(xì)胞免疫效應(yīng)降低，從而介導(dǎo)腫瘤免疫逃逸，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)[5]，其具體機(jī)制尚不完全清楚，可能有以下幾個(gè)方面：①誘導(dǎo)T細(xì)胞耐受：PD-L1與PD-1持續(xù)作用可抑制TCR介導(dǎo)的停止信號(hào)，導(dǎo)致T細(xì)胞的外周耐受。利用抗PD-1、抗PD-L1抗體阻斷兩者相互作用，可降低T細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)性、增加T細(xì)胞與樹(shù)突狀細(xì)胞作用時(shí)間，導(dǎo)致自身免疫性糖尿病形成[33]；②誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡：腫瘤細(xì)胞表達(dá)的PD-L1能通過(guò)與PD-1及其他受體結(jié)合增加抗原特異性T細(xì)胞的凋亡，阻斷PD-L1能減少T細(xì)胞凋亡。另外，小鼠模型也顯示PD-L1能促進(jìn)活化的腫瘤效應(yīng)性T細(xì)胞的凋亡[34]；③誘導(dǎo)T細(xì)胞耗竭：研究[35]顯示：17.8%的腫瘤發(fā)生與慢性感染密切相關(guān)。而對(duì)慢性病毒感染的研究發(fā)現(xiàn)，PD-1在功能耗竭的T細(xì)胞上高表達(dá)，阻斷PD-1/PD-L1信號(hào)通路可以恢復(fù)T細(xì)胞的增殖、分泌和殺傷功能[36]。最新的研究[37]表明：腫瘤微環(huán)境中的TILs的耗竭與腫瘤細(xì)胞、腫瘤來(lái)源的髓系細(xì)胞分泌的PD-L1有關(guān)，阻斷PD-1/PD-L1信號(hào)通路可以增加效應(yīng)性CD8 T細(xì)胞的功能，抑制Treg細(xì)胞和髓系來(lái)源抑制細(xì)胞的功能，加強(qiáng)抗腫瘤效應(yīng)。因此，PD-1、PD-L1可能在T細(xì)胞耗竭中作用不可忽視；④增強(qiáng)Treg細(xì)胞的功能：PD-L1能通過(guò)下調(diào)mTOR、AKT、S6和ERK2的磷酸化及上調(diào)PTEN，促進(jìn)誘發(fā)性Treg的產(chǎn)生、維持，從而抑制效應(yīng)性T細(xì)胞活性[12]；⑤抑制T細(xì)胞增殖：PD-1可以通過(guò)選擇性抑制RAS/MEK/ERK及PI3K/AKT信號(hào)通路，進(jìn)而抑制細(xì)胞周期相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄、蛋白表達(dá)，阻礙細(xì)胞周期進(jìn)展及T細(xì)胞的增殖[38]；⑥可誘導(dǎo)性共刺激分子（inducible co-stimulatory molecule, ICOS）與PD-1的失衡：Sugita等[39]研究顯示，生發(fā)中心樹(shù)突狀細(xì)胞、濾泡樹(shù)突狀細(xì)胞的功能發(fā)揮不僅僅依賴于T細(xì)胞的激活，也和PD-L1的負(fù)調(diào)節(jié)相關(guān)。ICOS、PD-1可同時(shí)共表達(dá)于某些活化的CD4 T細(xì)胞上，前者傳遞正刺激信號(hào)促進(jìn)T細(xì)胞激活，而后者則相反，兩者間的平衡決定T細(xì)胞的正常功能。因此，未來(lái)腫瘤免疫治療的研究重點(diǎn)在于從根源上阻斷PD-1/PD-L1信號(hào)通路的激活，維持正常T細(xì)胞功能，減少免疫逃避，從而提高抗腫瘤免疫效應(yīng)。

近年來(lái)，眾多基礎(chǔ)試驗(yàn)也支持免疫檢查點(diǎn)阻滯劑抗PD-1、抗PD-L1抗體在阻斷PD-1/PD-L1信號(hào)通路的療效。在小鼠模型中，利用抗PD-1抗體阻斷PD-1/PD-L1信號(hào)通路可以降低促癌細(xì)胞因子的表達(dá)，增強(qiáng)效應(yīng)性T細(xì)胞的功能，重塑腫瘤免疫微環(huán)境，使小鼠壽命延長(zhǎng)[26,40]。相關(guān)研究[41,42]顯示PD-1或PD-L1基因缺失的小模型不易發(fā)生自身免疫病，也進(jìn)一步驗(yàn)證了阻斷PD-1/PD-L1信號(hào)通路可以增強(qiáng)機(jī)體免疫應(yīng)答。

3 PD-1、PD-L1在NSCLC中的臨床意義

鑒于PD-1/PD-L1信號(hào)通路在腫瘤的免疫逃逸及其治療中的重要意義，免疫檢查點(diǎn)分子PD-1、PD-L1在NSCLC中的臨床意義也得到廣泛的研究。

回顧性分析[22,43]顯示在NSCLC中，腫瘤細(xì)胞過(guò)表達(dá)PD-L1提示侵襲性高、預(yù)后差，類似結(jié)論在肝癌、結(jié)直腸癌等腫瘤中均見(jiàn)報(bào)道[44,45]。而Yang等[46]研究顯示PD-L1過(guò)表達(dá)的I期肺腺癌患者無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間更長(zhǎng)；Velcheti等[15]研究提示PD-L1蛋白或RNA過(guò)表達(dá)的患者有更長(zhǎng)的總生存時(shí)間（overall survival, OS），而與年齡、分期、組織類型無(wú)關(guān)。甚至有研究[47]認(rèn)為PD-L1與NSCLC的預(yù)后無(wú)明顯相關(guān)。各個(gè)研究的結(jié)果不一致可能與PD-L1的表達(dá)易受到檢驗(yàn)試劑、檢驗(yàn)方法、腫瘤樣本質(zhì)量、腫瘤類型及腫瘤異質(zhì)性等因素影響有關(guān)，因此，目前PD-L1表達(dá)水平能否作為預(yù)后指標(biāo)尚未得到一致肯定，有待研究進(jìn)一步證實(shí)。

有研究表明PD-L1的表達(dá)可能與NSCLC免疫治療的療效相關(guān)。I期臨床試驗(yàn)[6]提示僅有少數(shù)NSCLC患者對(duì)于抗PD-1抗體（nivolumab）有效，PD-L1陽(yáng)性、陰性患者的客觀緩解率（objective response rate, ORR）分別為36%、0%，因此，PD-L1陽(yáng)性被認(rèn)為可能是潛在抗PD-1抗體治療有效的生物學(xué)靶標(biāo)。進(jìn)一步的回顧性分析[23]提示：腫瘤細(xì)胞PD-L1的表達(dá)與浸潤(rùn)性免疫細(xì)胞明顯相關(guān)，雖然與其他免疫抑制分子PD-1及PD-L2的表達(dá)亦相關(guān)，但它反映的是一個(gè)充滿免疫活性的微環(huán)境，是抗PD-1抗體療效評(píng)價(jià)最密切的獨(dú)立因素。不過(guò)鑒于上述結(jié)果由回顧性分析得來(lái)且樣本量較小，可靠性值得商榷。在最新的MPDL3280A和MK-3475的臨床試驗(yàn)[48,49]中也觀察到，PD-L1高表達(dá)的NSCLC患者較低表達(dá)或陰性表達(dá)患者的ORR更高，但兩者同樣面臨樣本較小問(wèn)題。Taube等[28]在黑色素瘤中也觀察到PD-L1陽(yáng)性較PD-L1陰性患者OS明顯延長(zhǎng)，提示PD-L1陽(yáng)性的患者可能更受益。然而，臨床試驗(yàn)[48,50,51]顯示部分PD-L1陰性的NSCLC患者也能從抗PD-1、抗PD-L1治療中受益，若將PD-L1陽(yáng)性作為生物學(xué)靶標(biāo)有可能剔除潛在免疫治療獲益人群。此外，PD-L1狀態(tài)與ORR無(wú)明顯相關(guān)也可見(jiàn)報(bào)道[51]。因此，PD-L1預(yù)測(cè)免疫治療療效有待于大樣本II期、III期臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

近期報(bào)道[52]顯示NSCLC患者服用靶向藥物的療效與PD-L1的表達(dá)密切相關(guān)，而與PD-1表達(dá)無(wú)關(guān)：EGFR基因突變且服用厄洛替尼或吉非替尼治療的晚期NSCLC患者中，PD-L1陽(yáng)性與PD-L1陰性對(duì)比，疾病進(jìn)展時(shí)間（time to progression, TTP）明顯延長(zhǎng)（13.0個(gè)月 vs 8.5個(gè)月，P=0.011），OS有延長(zhǎng)趨勢(shì)（29.5個(gè)月 vs 21.0個(gè)月，P=0.752）。這項(xiàng)研究不僅有助于篩選靶向藥物治療的優(yōu)勢(shì)人群，而且也提示了未來(lái)研究抗PD-1、抗PD-L1抗體聯(lián)合靶向藥物治療的潛在臨床價(jià)值。

4 免疫檢查點(diǎn)阻滯劑在NSCLC中的臨床應(yīng)用前景

4.1 抗PD-1抗體

4.1.1 Nivolumab（MDX-1106, BMS-936558, ONO-4538）Nivolumab是全人源化免疫球蛋白G4、抗PD-1抗體，它的出現(xiàn)改變了既往肺癌對(duì)于免疫治療不敏感、療效差的觀念。2010年J Clin Oncol雜志報(bào)道了用MDX-1106阻斷PD-1/PD-L1通路治療難治性實(shí)體瘤的I期臨床試驗(yàn)[53]，研究共包括晚期轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、NSCLC、腎癌、去勢(shì)抵抗前列腺癌和結(jié)腸癌等，結(jié)果顯示MDX-1106可激活機(jī)體免疫效應(yīng)，發(fā)揮有效的抗腫瘤作用，初步認(rèn)為阻斷PD-1/PD-L1通路是相對(duì)比較安全的。2012年新英格蘭雜志發(fā)表的有關(guān)nivolumab的I期臨床試驗(yàn)（CA209-003,NCT00730639）[6]結(jié)果顯示：在76例可評(píng)價(jià)的NSCLC患者中，所有劑量組的ORR為18%，疾病穩(wěn)定時(shí)間大于24周的患者為7%。值得一提的是，55%的患者此前已接受了至少3次系統(tǒng)治療。但是考慮到樣本量少，須謹(jǐn)慎解讀該數(shù)據(jù)。

Nivolumab在NSCLC的明顯生存獲益促使其I期擴(kuò)展性臨床試驗(yàn)[54]的開(kāi)展，該試驗(yàn)共入組129例此前接受過(guò)系統(tǒng)治療的晚期NSCLC患者，試驗(yàn)分為1 mg/kg、3 mg/kg和10 mg/kg劑量組。結(jié)果顯示：根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST）1.0評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，所有劑量組的ORR為17%（22/129），中位OS為9.9個(gè)月，1年、2年生存率明顯提高，高達(dá)42%、24%。在腫瘤初次評(píng)估（第8周）時(shí)即有50%（11/22）獲得緩解，而且中位持續(xù)反應(yīng)時(shí)間持久，高達(dá)74.0周（6.1周-133.9周）。進(jìn)一步分析顯示在所有患者中，3 mg/kg劑量組ORR最高，達(dá)24%，OS最長(zhǎng)，為14.9個(gè)月，因此3 mg/kg被選為未來(lái)研究的標(biāo)準(zhǔn)劑量；而非鱗癌、鱗癌患者的OS無(wú)明顯差異。藥物相關(guān)的不良事件（adverse events, AEs）總發(fā)生率為41%，3/4級(jí)的嚴(yán)重藥物AEs為5%，主要包括：皮膚（16%）、胃腸道反應(yīng)（12%）、肺部（7%）。藥物相關(guān)的肺炎發(fā)生率為（6%），3級(jí)/4級(jí)肺炎發(fā)生率為2%（2/129），試驗(yàn)早期有2例患者因肺炎死亡，因此，臨床試驗(yàn)早期干預(yù)值得研究者重視。研究還提示：組織學(xué)類型、既往系統(tǒng)治療次數(shù)＞3次，年齡＞70歲、EGFR、Kras基因狀態(tài)并不影響Nivolumab的臨床療效。

Nivolumab的明顯療效引發(fā)了我們對(duì)于晚期NSCLC治療的思考：免疫治療作為一線還是二線使用？是單獨(dú)應(yīng)用還是與其他療法聯(lián)合應(yīng)用療效最佳？是否可作為轉(zhuǎn)換維持治療？?jī)身?xiàng)相關(guān)的III期臨床試驗(yàn)NCT01673867、NCT01642004正在開(kāi)展，分別對(duì)比nivolumab與多西他賽治療鱗癌、非鱗癌療效差異。另一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)NCT01454102正在招募中，研究nivolumab聯(lián)合含鉑類雙藥、厄洛替尼、貝伐珠單抗或抗CTLA-4抗體ipilimumab在不同類型NSCLC患者中的療效。

4.1.2 Lambrolizumab（MK-3475） MK-3475也是人源化IgG4、抗PD-1抗體。I期臨床試驗(yàn)[49]納入了38例至少接受過(guò)2次系統(tǒng)治療的晚期NSCLC患者。給藥方式為每3周給藥1次，每次10 mg/kg，每9周行1次腫瘤影像檢查，直到疾病發(fā)生進(jìn)展為止。數(shù)據(jù)分析提示，第9周時(shí)大部分患者腫瘤即有緩解，根據(jù)RECIST 1.1評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，總ORR為21%，初步估計(jì)中位OS為51周，中位無(wú)進(jìn)展生存期（progression free survival, PFS）為9.7周。亞組分析顯示：鱗癌患者的ORR為33%，高于非鱗癌患者的16%，該結(jié)果是否提示鱗癌患者的免疫治療療效更佳，目前結(jié)論尚不清楚，有待于大樣本臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。53%患者發(fā)生藥物相關(guān)AEs，最常見(jiàn)的是皮疹（21%）、瘙癢（18%）和乏力（16%）。

目前MK-3475聯(lián)合化療或比對(duì)化療運(yùn)用于特定NSCLC人群的相關(guān)臨床試驗(yàn)NCT01840579、NCT01905657也在積極開(kāi)展中。

4.2 抗PD-L1抗體

4.2.1 BMS-936559 BMS-936559是高親和力、全人源化IgG4抗體，I期臨床試驗(yàn)NCT00729664[7]共納入包括NSCLC、黑色素瘤、結(jié)直腸癌、腎細(xì)胞癌、宮頸癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌等207例晚期患者。結(jié)果顯示只有NSCLC、黑色素瘤、腎細(xì)胞癌、宮頸癌獲得持久腫瘤退縮，ORR為6%-17%；在75例晚期NSCLC患者中，有49例患者可評(píng)估，ORR為10%（5/49），24周PFS比率為31%。藥物相關(guān)AEs多為1級(jí)-2級(jí)，包括皮疹、腹瀉、輸液反應(yīng)、過(guò)敏反應(yīng)、內(nèi)分泌紊亂、眼干、肝功能異常等。

4.2.2 MPDL3280A MPDL3280A是人源化IgG4抗體，無(wú)抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（antibody-dependent cellmediated cytotoxicity, ADCC），理論上可避免殺傷腫瘤直接激活的T細(xì)胞。I期臨床試驗(yàn)[48]結(jié)果顯示：MPDL3280A在既往接受過(guò)系統(tǒng)治療的晚期NSCLC中具有良好的耐受性及安全性，總ORR為23%（12/53），24周PFS比率為46%。此外研究提示MPDL3280A的療效與EGFR狀態(tài)、組織類型、先前接受治療的次數(shù)無(wú)明顯相關(guān)，而可能與PD-L1狀態(tài)相關(guān)，PD-L1陽(yáng)性與陰性患者ORR分別為80%（4/5）、14%（4/28）。相對(duì)于其他免疫檢查點(diǎn)阻滯劑，MPDL3280A的AEs較輕，3級(jí)-4級(jí)AEs發(fā)生率為12%，包括疲乏、高血糖、缺氧，至今尚沒(méi)有3級(jí)-5級(jí)肺炎、腹瀉病例報(bào)告。

目前MPDL3280A相關(guān)兩項(xiàng)的II臨床試驗(yàn)NCT01846416、NCT01903993正在招募中，期待進(jìn)一步的結(jié)果報(bào)告指導(dǎo)晚期NSCLC的診療。

值得注意的是，Gajewski等[55]研究提示：免疫治療或許應(yīng)根據(jù)患者的不同腫瘤微環(huán)境特征，即炎癥性或非炎癥性T細(xì)胞亞型，而采取不同的干預(yù)模式。對(duì)于前者，腫瘤主要通過(guò)免疫系統(tǒng)抑制性通路逃避免疫殺傷，因此免疫檢查點(diǎn)阻滯劑可能獲得最佳療效，而對(duì)于后者可能并不受益。此外，雖然抗PD-1、抗PD-L1抗體均作用于PD-1/PD-L1信號(hào)通路，但兩者的作用靶點(diǎn)不同：抗PD-1抗體能阻斷PD-1與PD-L1、PD-L2結(jié)合，卻不能阻斷PD-L1與CD80相互作用，抗PD-L1抗體能阻斷PD-L1與PD-1、CD-80結(jié)合，卻不能阻斷PD-1與PD-L2的結(jié)合[56]；其次，兩者的親和力不同，導(dǎo)致對(duì)通路阻斷程度、作用時(shí)間不同；最后，抗體亞型也不盡相同，例如IgG1抗體與IgG4抗體，兩者介導(dǎo)的ADCC、補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒作用強(qiáng)度不同、對(duì)于T細(xì)胞的影響不同，這些都導(dǎo)致抗PD-1、抗PD-L1抗體療效和毒性的差異[57]。因此，抗PD-1、抗PD-L1抗體的適用人群有待進(jìn)一步研究，而兩者的具體臨床療效差異有待于頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)證實(shí)。4.3 聯(lián)合免疫治療 近年來(lái)，免疫檢查點(diǎn)阻斷劑聯(lián)合治療是否能獲得最佳療效成為研究熱點(diǎn)。早期基礎(chǔ)試驗(yàn)提示PD-1、CTLA-4聯(lián)合阻斷能增加腫瘤微環(huán)境TILs的表達(dá)，減少Treg細(xì)胞、髓系細(xì)胞的表達(dá)，促使抑制性腫瘤微環(huán)境的抗腫瘤免疫效應(yīng)增強(qiáng)[58]。最新I期臨床試驗(yàn)[59]結(jié)果提示，相對(duì)于Nivolumab序貫抗CTLA-4抗體（Ipilimumab）方案組治療晚期黑色素瘤，nivolumab、ipilimumab同時(shí)方案組的臨床療效更佳，后者的ORR可達(dá)40%，明顯高于序貫組的20%。其次，同時(shí)方案組應(yīng)用最大劑量伴可接受水平的不良事件時(shí)，53%患者獲得客觀緩解，所有患者腫瘤減小至少80%，效果明顯。另外，還有研究[60,61]顯示抗PD-1或PD-L1抗體聯(lián)合抗淋巴細(xì)胞激活基因3（lymphocyte activation gene 3, LAG3）抗體或IL-2治療也能協(xié)同增強(qiáng)抗腫瘤免疫。但聯(lián)合免疫治療在NSCLC中的療效有待臨床試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)一步揭示。

5 小結(jié)

目前PD-1/PD-L1信號(hào)通路阻斷在NSCLC中的重要作用得到廣泛重視。免疫檢查點(diǎn)阻滯劑迅速、持久、有效的藥物反應(yīng)、明顯的生存獲益具有里程碑式意義，為NSCLC的免疫治療奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)，也促進(jìn)更多的基礎(chǔ)及臨床試驗(yàn)的擴(kuò)展、深入。但同時(shí)也帶給我們思考：PD-L1的預(yù)后和預(yù)測(cè)價(jià)值尚不明確，作為生物標(biāo)記物還有待商榷，因此，探索腫瘤和機(jī)體免疫之間的關(guān)系，腫瘤微環(huán)境與療效的關(guān)系，從而尋找穩(wěn)定的生物標(biāo)記物，篩選腫瘤免疫治療優(yōu)勢(shì)人群，使治療個(gè)體化、最優(yōu)化，是未來(lái)亟需解決的問(wèn)題；免疫治療作為腫瘤治療的新方向，已經(jīng)成為NSCLC綜合治療的重要組成部分，其在不同階段NSCLC的適應(yīng)癥及與其他免疫治療聯(lián)合的臨床意義有待未來(lái)更多臨床試驗(yàn)的廣泛開(kāi)展。