胰腺癌肝轉(zhuǎn)移治療進(jìn)展

歐陽華強(qiáng) 潘戰(zhàn)宇 綜述 謝廣茹 審校

胰腺癌是惡性程度極高的消化系統(tǒng)腫瘤。其起病隱匿，進(jìn)展迅速，早期診斷及根治性手術(shù)切除率低，大多數(shù)患者在首診時(shí)已屬局部晚期或已出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，而轉(zhuǎn)移性胰腺癌中半數(shù)以上為肝臟轉(zhuǎn)移。胰腺癌肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后極差，幾乎無手術(shù)機(jī)會(huì)，中位總生存時(shí)間（overall survival，OS）不超過半年，迄今尚缺乏有效治療手段［1］。本文主要對(duì)近5年來PCLM的治療進(jìn)展做一綜述。

1 手術(shù)治療

PCLM屬腫瘤晚期，生存期短，國內(nèi)外胰腺癌診治指南均不推薦手術(shù)治療。但對(duì)于部分特殊患者，如胰腺癌根治術(shù)后發(fā)生的孤立性肝轉(zhuǎn)移，或胰腺腫瘤與肝內(nèi)轉(zhuǎn)移腫瘤均為相對(duì)局限病灶，且且未合并肝外轉(zhuǎn)移者，實(shí)施肝轉(zhuǎn)移病灶根治性切除術(shù)或肝、胰腺腫瘤同步切除術(shù)能否改善患者OS學(xué)術(shù)界存在一定爭議［2］。臨床上不乏手術(shù)治療PCLM的探索性研究，并出現(xiàn)了不同的結(jié)論。

1.1 肝、胰腺腫瘤同步切除術(shù)

臨床所見PCLM患者主要為同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移，若肝內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶多發(fā)，往往失去手術(shù)機(jī)會(huì)。少數(shù)患者為孤立性肝轉(zhuǎn)移，存在同期完整切除可能。Gleisner等［3］總結(jié)了接受肝、胰腺同步切除的壺腹周圍癌肝轉(zhuǎn)移22例患者病例，其中17例為PCLM，全組患者均為孤立性肝轉(zhuǎn)移，且最大轉(zhuǎn)移病灶的中位直徑僅0.6cm，17例PCLM患者的OS為5.9個(gè)月，并不優(yōu)于接受姑息性旁路手術(shù)者（5.9個(gè)月vs.5.6個(gè)月，P=0.46）。同樣，Seelig等［4］報(bào)道了20例接受肝、胰腺、淋巴結(jié)及腹膜轉(zhuǎn)移同步切除的壺腹周圍癌肝轉(zhuǎn)移患者，其中14例為PCLM，該14例患者的OS為10.7個(gè)月，與接受胰腺根治性切除術(shù)的無肝轉(zhuǎn)移對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（10.7個(gè)月vs.15.6個(gè)月，P=0.11）。Shrikhande等［5］回顧了11例接受肝、胰腺腫瘤同步切除術(shù)的病例，該組患者中位生存期為11.4個(gè)月，顯著優(yōu)于非手術(shù)對(duì)照組（OS僅5.9個(gè)月）。由于各研究病例的入組標(biāo)準(zhǔn)不同，對(duì)PCLM患者實(shí)施肝、胰腺同步切除術(shù)的臨床意義暫無定論。

1.2 肝轉(zhuǎn)移病灶根治性切除術(shù)

胰腺癌根治術(shù)后發(fā)生孤立性肝轉(zhuǎn)移者，若未合并胰腺局部復(fù)發(fā)，則肝轉(zhuǎn)移病灶有機(jī)會(huì)得以完整切除。Adam等［6］分析了一宗大樣本1 452例的轉(zhuǎn)移性肝癌患者病例，其中PCLM為41例，接受根治性切除術(shù)后，OS長達(dá)20個(gè)月，5年生存率為25%。該組患者生存率較高，考慮與嚴(yán)格控制手術(shù)適應(yīng)癥有關(guān)。Dünschede等［7］針對(duì)23例PCLM患者進(jìn)行手術(shù)治療。結(jié)果提示：對(duì)同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移患者采取肝、胰同步切除術(shù)，其OS并不優(yōu)于吉西他濱單藥化療；而對(duì)胰腺癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移患者實(shí)行轉(zhuǎn)移病灶根治性切除術(shù)，其OS則顯著優(yōu)于化療。研究者推測OS上的差異與腫瘤生物學(xué)行為密切相關(guān)，有待隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的證實(shí)。

2 全身化療與分子靶向治療

全身化療是PCLM患者的主要治療手段。1997年美國食品與藥物管理局（food and drug administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)吉西他濱單藥作為晚期胰腺癌的一線化療方案。由于吉西他濱在治療胰腺癌的同時(shí)，也能改善患者生活質(zhì)量，故對(duì)于體力狀況較差的晚期胰腺癌患者，吉西他濱單藥作為一線化療的地位迄今仍未被其他藥物所替代。而未含吉西他濱的化療方案日益受研究者重視，并取得了突出成果。分子靶向藥物與化療藥的聯(lián)合正逐漸成為研究熱點(diǎn)。

2.1 以吉西他濱為基礎(chǔ)的化療

吉西他濱單藥或聯(lián)合方案長期以來是PCLM患者化療的首選。研究證實(shí)，吉西他濱聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇、卡培他濱等可改善部分體能狀況較好的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的生存率［8-9］。一項(xiàng)吉西他濱聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌（其中84%為肝轉(zhuǎn)移）的多中心Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果表明：吉西他濱聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇組的OS比吉西他濱單藥組延長了1.8個(gè)月（8.5個(gè)月vs.6.7個(gè)月，P＜0.001），且聯(lián)合組較吉西他濱組顯著改善無進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）、客觀緩解率（objective response rate，ORR）及其他研究項(xiàng)目終點(diǎn)，同時(shí)并不增加嚴(yán)重不良事件發(fā)生率［10］。國內(nèi)進(jìn)行的類似Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)也提示吉西他濱聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇可延長中國人群中晚期胰腺癌患者（其中62%為肝轉(zhuǎn)移）的OS，達(dá)12.2個(gè)月［8］，與上述研究結(jié)論相一致。Yi等［11］回顧性分析了298例晚期胰腺癌患者，其中184例為PCLM，均接受以吉西他濱為基礎(chǔ)的化療，但吉西他濱單藥化療組與聯(lián)合化療組患者OS并無顯著性差異（7.8個(gè)月vs.8.6個(gè)月，P=0.09）。Morizane等［12］報(bào)道了297例接受吉西他濱方案化療的PCLM患者，OS為6.2個(gè)月。

2.2 未含吉西他濱的化療

隨著大量以吉西他濱為基礎(chǔ)的化療方案先后進(jìn)入晚期胰腺癌患者臨床試驗(yàn)階段，未含吉西他濱的化療方案也日益受研究者重視。一項(xiàng)多中心、隨機(jī)對(duì)照Ⅱ/Ⅲ期臨床研究比較了FOLFIRINOX方案與吉西他濱單藥治療PS為0～1分的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的療效，結(jié)果提示FOLFIRINOX方案組患者的OS較吉西他濱組明顯延長（11.1個(gè)月 vs.6.8個(gè)月，P＜0.001），但不良反應(yīng)增加，5.4%患者出現(xiàn)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥［13］。該研究結(jié)論推薦FOLFIRINOX方案作為體能狀況較好的PCLM患者的一線化療方案。此外，Ghosn等［14］采用FOLFOX-6方案（奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶、亞葉酸鈣）治療30例晚期胰腺癌患者，其中19例為肝轉(zhuǎn)移，全部患者的中位進(jìn)展時(shí)間（time to progress，TTP）為4個(gè)月，OS為7.5個(gè)月。該方案為對(duì)吉西他濱耐藥的PCLM患者提供了二線化療的選擇機(jī)會(huì)，或可作為不能耐受吉西他濱不良反應(yīng)的PCLM患者的化療選擇。

2.3 分子靶向治療

吉西他濱聯(lián)合厄洛替尼是第一個(gè)被證實(shí)為可確切改善晚期胰腺癌患者生存期的吉西他濱聯(lián)合化療方案，盡管該聯(lián)合組患者的OS比對(duì)照組僅延長了0.3個(gè)月（6.2個(gè)月 vs.5.9個(gè)月，P=0.04）［15］。一項(xiàng)吉西他濱聯(lián)合卡培他濱及貝伐珠單抗治療晚期胰腺癌患者的Ⅱ期臨床研究結(jié)果表明：全部患者（其中56%為肝轉(zhuǎn)移）的OS為9.8個(gè)月，有效率（完全緩解+部分緩解）為22%，65%的患者治療后CA19-9下降超過一半［16］。該研究提示化療聯(lián)合貝伐珠單抗可取得一定療效，但尚未明確聯(lián)合治療時(shí)可能受益的患者亞組，值得進(jìn)一步探討。

3 其他治療方法

3.1 經(jīng)動(dòng)脈灌注化療栓塞

除了極少數(shù)患者有手術(shù)機(jī)會(huì)，大多數(shù)PCLM患者均需接受化療。依據(jù)腫瘤的血管分布特點(diǎn)進(jìn)行選擇性TACE是PCLM局部治療的重要方法。Homma等［17］通過超選擇性插管以微彈簧圈阻斷部分胰腺血流，改變胰腺的血流動(dòng)力學(xué)，再將導(dǎo)管留置于脾動(dòng)脈和/或肝動(dòng)脈，導(dǎo)管另一端連接化療泵，經(jīng)化療泵進(jìn)行持續(xù)灌注化療，共治療PCLM患者16例，OS達(dá)16.3個(gè)月。該研究認(rèn)為重建胰腺癌與肝轉(zhuǎn)移病灶的血供體系，增加局部血循環(huán)中化療藥物濃度對(duì)控制疾病進(jìn)展與延長生存期具有重要意義。Azizi等［18］報(bào)道了32例接受多次TACE（吉西他濱、順鉑和絲裂霉素）的PCLM患者，OS達(dá)16個(gè)月，PFS為6個(gè)月，提示反復(fù)行TACE有利于控制腫瘤病灶，并有望使患者遠(yuǎn)期獲益。該研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)，肝轉(zhuǎn)移病灶數(shù)目并不影響TACE療效。

3.2 射頻消融與近距離放療栓塞

射頻消融治療曾廣泛應(yīng)用于無法手術(shù)的肝臟原發(fā)或轉(zhuǎn)移性腫瘤患者，尤其適用于直徑＜2 cm的病灶，可一次毀損成功。Park等［19］報(bào)道了34例接受RFA的PCLM患者，RFA僅用于肝轉(zhuǎn)移病灶，即胰腺癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移（異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移）或在術(shù)中同時(shí)治療肝轉(zhuǎn)移病灶（同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移）。34例患者中半數(shù)為孤立性肝轉(zhuǎn)移，其中15例肝轉(zhuǎn)移病灶直徑＜2 cm。全部肝轉(zhuǎn)移病灶均成功接受RFA毀損，術(shù)后未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，OS為14個(gè)月，多因素分析提示肝轉(zhuǎn)移病灶直徑＜2 cm及中-高分化病理類型為RFA治療后長期生存的獨(dú)立預(yù)后因素。

釔90微粒體近距離放療栓塞術(shù)治療肝臟惡性腫瘤亦見于文獻(xiàn)報(bào)道，其療效尚待評(píng)估。Cao等［20］采用該方法治療了7例PCLM，對(duì)其中5例進(jìn)行了影像學(xué)評(píng)價(jià)與隨訪，2例部分緩解，1例病情穩(wěn)定，另外2例出現(xiàn)進(jìn)展。該研究并未提供OS及PFS等數(shù)據(jù)，但作為一種新的治療方法，其確切療效仍有待隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)加以證實(shí)。

3.3 多學(xué)科綜合治療（multimodality treatment，MDT）

除了傳統(tǒng)的手術(shù)、化療、放療外，分子靶向治療、中醫(yī)中藥及其他局部治療方法均被廣泛應(yīng)用于PCLM，MDT模式也逐漸被腫瘤學(xué)界所認(rèn)可和推崇。De Jong等［21］報(bào)道了“肝定向療法”（包括肝轉(zhuǎn)移病灶切除術(shù)、RFA、TACE及全肝放療）綜合治療42例PCLM，OS為13.6個(gè)月，但胰十二指腸切除術(shù)后聯(lián)合“肝定向療法”使肝膿腫的發(fā)生率有所增加。Ikeda等［22］采用經(jīng)動(dòng)脈持續(xù)灌注氟尿嘧啶聯(lián)合靜滴吉西他濱治療33例PCLM，OS為13個(gè)月，不良反應(yīng)尚可耐受。劉鳳永等［23］對(duì)125例PCLM給予265次TACE，并聯(lián)合進(jìn)行胰腺病灶的放療，平均生存時(shí)間為6.7個(gè)月，PFS為3.8個(gè)月。研究結(jié)論指出：聯(lián)合治療可使患者腫瘤縮小，病情穩(wěn)定，其中腫瘤大小、乳酸脫氫酶濃度和腫瘤對(duì)治療的反應(yīng)性是影響患者生存率的主要因素。劉凌曉等［24］回顧性分析了102例接受TACE和/或放療的PCLM患者的病例資料（其中聯(lián)合組14例），全組患者的OS為10.6個(gè)月，TACE聯(lián)合放療組患者的OS較TACE組長3個(gè)月（13.0個(gè)月vs.10.0個(gè)月，P=0.67），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義可能與樣本量較小有關(guān)。本課題組以往的研究系統(tǒng)回顧了164例接受“化療、放療和/或中草藥為主的MDT”的PCLM患者的臨床資料，全組患者的OS僅4.7個(gè)月，但接受3種以上聯(lián)合治療方式的患者，其OS比接受兩種或單一治療方式者明顯延長（6.0個(gè)月vs.4.5個(gè)月vs.2.7個(gè)月，P＜0.001）。多因素分析提示化療和中草藥治療是PCLM患者的預(yù)后保護(hù)性因素，基于化療、放療與中草藥聯(lián)合的MDT模式可使患者受益［25］。該研究首次肯定了清熱化濕中藥在PCLM多學(xué)科綜合治療中的價(jià)值，并建立了PCLM的預(yù)后指數(shù)模型，為選擇恰當(dāng)?shù)闹委熌Ｊ教峁┝艘罁?jù)。

4 結(jié)語

綜上所述，近年來對(duì)PCLM的專項(xiàng)臨床研究仍以小樣本和回顧性病例分析為主，但就轉(zhuǎn)移性胰腺癌而言，大規(guī)模的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)證實(shí)FOLFIRINOX已成為體能狀況良好的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的一線化療方案。手術(shù)治療PCLM的范圍受限，且存在爭議。以吉西他濱為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療仍居重要地位，其中吉西他濱聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇凸顯優(yōu)勢，成為PCLM一線化療的新標(biāo)準(zhǔn)。吉西他濱聯(lián)合分子靶向治療的研究暫無新的突破。全身化療聯(lián)合TACE有可能改善PCLM患者的OS，需進(jìn)一步開展前瞻性的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)加以證實(shí)。RFA、近距離放療栓塞術(shù)等尚處于探索階段。基于化療、放療與中草藥的綜合治療可使PCLM患者受益，但MDT模式的優(yōu)化應(yīng)成為未來主要的研究方向。

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