人參降糖作用的研究進(jìn)展△

薛濤，夏朝霞，鄔麗莎，王瓊*，劉靖

(1.瀘州醫(yī)學(xué)院 醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)研究中心，四川 瀘州 646000；2.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 藥用植物研究所，北京 100193；3.瀘州市人民醫(yī)院，四川 瀘州 510500；4.北大未名生物工程集團(tuán)有限公司 未名天人藥業(yè)有限公司，北京 101300)

國家自然基金項(xiàng)目(81001655)；航天醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)與應(yīng)用國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開放基金資助項(xiàng)目(SMFA12k01)

*

王瓊，博士，副研究員，碩士生導(dǎo)師，主要研究方向：中藥神經(jīng)藥理學(xué)與航天醫(yī)學(xué)；Tel:18911531683,

E-mail:wqimplad@126.com

人參降糖作用的研究進(jìn)展△

薛濤1，2，夏朝霞3，鄔麗莎1，王瓊1*，劉靖4

(1.瀘州醫(yī)學(xué)院 醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)研究中心，四川 瀘州 646000；2.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 藥用植物研究所，北京 100193；3.瀘州市人民醫(yī)院，四川 瀘州 510500；4.北大未名生物工程集團(tuán)有限公司 未名天人藥業(yè)有限公司，北京 101300)

糖尿病是目前世界上比較頑固的慢性疾病之一，該病能引起多種嚴(yán)重的并發(fā)癥，當(dāng)前還沒有完全有效的根治方法。人參是我國的名貴藥材之一，其藥理作用十分廣泛，降低糖尿病患者血糖，保護(hù)患者腎臟功能是人參重要的藥理作用之一。人參成分多樣，各個(gè)成分降糖效應(yīng)不一樣，針對不同類型的糖尿病，其降糖機(jī)制也不一樣。本文就近10年的研究情況，對人參不同成分的降糖效應(yīng)及人參的降糖機(jī)制作一綜述。

人參；降血糖；糖尿??；綜述

糖尿病是以血糖持續(xù)升高為主要特征，影響全身營養(yǎng)物質(zhì)代謝并且易發(fā)多種嚴(yán)重并發(fā)癥的慢性疾病，表現(xiàn)為高血糖和糖尿，常伴有多組織、多器官的慢性并發(fā)癥，嚴(yán)重影響機(jī)體正常功能。隨著我國社會的發(fā)展和人們生活模式的變化，糖尿病患病率逐年上升。據(jù)調(diào)查，糖尿病已列為危害人類健康的三大疾病之一。到目前為止，臨床治療主要通過藥物治療、加強(qiáng)運(yùn)動、控制飲食等方法控制血糖和減少糖尿病并發(fā)癥[1]，還沒有找到充分有效的消除糖尿病的方法，而且，大多數(shù)降糖藥物，如二甲雙胍、阿卡波糖等都有一定的副作用[2]。因此，越來越多的研究者專注于對中藥降糖作用的研究，其中人參尤為顯著。本文就近10年對人參降糖作用的研究情況作一綜述。

1 人參概述

人參為五加科植物人參屬的根莖，為多年生草本植物，是馳名中外的名貴藥材。人參在中國藥用歷史悠久，早在第一部本草專著《神農(nóng)本草經(jīng)》就有所記載，《本草綱目》也對人參極為推崇。人參具有多種祛病養(yǎng)生功效，在中草藥中被稱為“百草之王”。近年來，越來越多的學(xué)者將目光轉(zhuǎn)向人參降低血糖的作用。人參雖然不能代替胰島素，但是能夠緩解癥狀，起到相當(dāng)有利的輔助作用。人參尚有抗消渴病氣陰虛疲勞和缺氧的作用?，F(xiàn)代醫(yī)藥學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，人參成分復(fù)雜，有降血糖功效的成分包括人參提取物、人參皂苷、人參多糖、人參多肽等，這些成分對正常及多種糖尿病動物模型的血糖濃度均有調(diào)整作用，能使紊亂的代謝過程正常化，從而達(dá)到改善糖尿病病情的效果。人參皂苷是人參藥理活性最重要的成分，在人參的根莖、葉、果實(shí)中均有，且三種部位提取的人參皂苷作用基本相同。目前，從人參莖葉中分離出來的人參皂苷有近60余種[3]；人參多糖主要由人參淀粉和人參果膠組成，起藥理作用的主要是人參果膠；人參多肽主要由14個(gè)氨基酸組成，分子量為1 400左右。

2 人參各成分的降糖效應(yīng)

2.1 人參皂苷的降糖效應(yīng)

有報(bào)道指出，人參皂苷的不同單體都能對抗不同糖尿病模型引起的高血糖，增強(qiáng)胰島素對糖代謝的影響。張建中等[4]通過在早期糖尿病腎病患者服藥過程中加用人參總皂苷75 mg/d，檢測到患者尿微量白蛋白(提示腎臟功能異常)排泄量顯著降低，同時(shí)發(fā)現(xiàn)患者并發(fā)癥也減輕了。通過對糖尿病大鼠模型口服人參皂苷的實(shí)驗(yàn)證實(shí)，人參皂苷中的活性成分Re能顯著降低實(shí)驗(yàn)動物血糖，其抗糖尿病效果良好，同時(shí)提高了葡萄糖耐受量能力[5-6]。通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)，用人參皂苷Re治療肥胖型糖尿病小鼠，12 d后其血糖接近正常，糖耐量也得到改善[7]。人參皂苷中的Rb1、Rb2、Rb3也有降低血糖的作用，其作用與胰島素增敏劑作用類似。

2.2 人參多糖的降糖效應(yīng)

人參多糖是人參的主要活性成分之一，占人參總重的4%～6%。有實(shí)驗(yàn)已證實(shí)，人參多糖50～200 mg·kg-1給小鼠腹腔注射或皮下注射均可引起血糖和肝糖原含量降低[8]。研究表明[9]，人參多糖給糖尿病模型小鼠腹腔注射20 min后，即可檢測到血清胰島素含量的增加，對切除腎上腺的大鼠仍能降低其血糖和肝糖原。

2.3 人參多肽的降糖效應(yīng)

人參多肽主要通過增加葡萄糖的利用率并減少腸道對葡萄糖的吸收來降低血糖。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[10]，從人參根中提取的人參多肽按50～200 mg·kg-1的劑量給正常大鼠和多種糖尿病模型大鼠靜脈注射或皮下注射給藥，實(shí)驗(yàn)動物的血糖值均明顯降低，且血糖的降低隨劑量的增加而增加，并且實(shí)驗(yàn)動物的腎上腺素對肝糖原的分解能力也增強(qiáng)，腎上腺切除并未影響其降低肝糖原的作用。

2.4 人參提取物的降糖效應(yīng)

人參提取物對糖尿病有降低血糖值、減少酮體、促進(jìn)糖吸收的作用。孫冬梅等實(shí)驗(yàn)證實(shí)[11]，給予正常高血糖模型小鼠(EP小鼠)人參水提物200～400 mg·kg-14 h后血糖值均有降低，EP小鼠血糖值降低程度更明顯。陳艷等[12]驗(yàn)證了人參水提物不僅能降低小鼠血糖，改善小鼠葡萄糖耐量，還能降低血清甘油三酯。用人參果提取物給糖尿病小鼠灌胃，5 d后其空腹血糖明顯降低，并且其胰島素敏感性增加[13]。研究發(fā)現(xiàn)，西洋參葉提取物能夠降低肥胖型糖尿病小鼠模型空腹血糖，并改善其腹腔注射葡糖糖耐量[14]。

3 人參治療糖尿病機(jī)理的研究

糖尿病是一種以糖代謝紊亂為主要特征的內(nèi)分泌代謝綜合征疾病[15]。胰島B細(xì)胞合成和分泌胰島素，經(jīng)血液循環(huán)到全身各組織器官的靶細(xì)胞，與特異受體結(jié)合，引發(fā)細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)代謝的效應(yīng)，在此過程中任一環(huán)節(jié)異常均可導(dǎo)致糖尿病[16]。《本草經(jīng)疏》曰：“消渴者，津液不足之侯也。氣回則津液升，津液升則渴自止也”。作為治療糖尿病的常用中藥，人參成了越來越多的科學(xué)家們攻克糖尿病難關(guān)的關(guān)注點(diǎn)。掌握人參降低血糖的機(jī)理，有利于更好地利用人參治療糖尿病。據(jù)文獻(xiàn)記載，人參的降糖機(jī)理主要有以下幾點(diǎn)：

3.1 促進(jìn)胰島素分泌，增加血清胰島素含量

胰島素是人體唯一降低血糖的激素，是維持正常血糖不可或缺的重要激素，其分泌不足將直接導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生，人參可通過多種途徑增加血清胰島素含量。

3.1.1 直接刺激胰島B細(xì)胞分泌胰島素 高鈞等[17-18]實(shí)驗(yàn)證實(shí)，人參皂苷Re 50，100 mg·kg-1給糖尿病大鼠連續(xù)灌胃4周，能顯著降低血糖水平，其機(jī)制可能是促進(jìn)了胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)的分泌。GLP-1本身具有葡萄糖濃度依賴性降糖作用，其次，GLP-1還能刺激胰島B細(xì)胞分泌胰島素，抑制攝食量，改善糖尿病的癥狀[19]。人參皂苷Re還能選擇性的提高胰島B細(xì)胞神經(jīng)叢的酶的活性和海馬區(qū)ACHE的活性，從而起到抵抗糖尿病的作用[20]。人參皂苷Rh2能刺激神經(jīng)末梢釋放乙酰膽堿，從而活化胰島細(xì)胞M受體，促進(jìn)其分泌胰島素。

3.1.2 修復(fù)和增強(qiáng)胰島B細(xì)胞活力 實(shí)驗(yàn)證實(shí)[22]，糖尿病小鼠模型的胰島都有一定程度的損傷，鏡下胰島細(xì)胞形態(tài)發(fā)生改變，細(xì)胞排列稀疏，紊亂不均，胰島細(xì)胞發(fā)生破壞和萎縮。使用人參皂苷Rb3治療的四氧嘧啶型糖尿病小鼠胰島組織其損傷程度有所減小，其細(xì)胞形態(tài)結(jié)構(gòu)基本接近正常。研究發(fā)現(xiàn)，西洋參提取物能在降低血糖的同時(shí)，阻止胰島B細(xì)胞凋亡[23]。另外，人參皂苷Rb1還有增強(qiáng)胰島B細(xì)胞活力的功效。

3.2 增加胰島素的敏感性，改善胰島素抵抗

胰島素抵抗是一種異常的生理狀態(tài)，是Ⅱ型糖尿病(胰島素非依賴型糖尿病)發(fā)病的重要原因，即靶細(xì)胞對胰島素不敏感，需要相對較多的胰島素才能維持正常血糖濃度。其產(chǎn)生機(jī)理有以下幾種：①胰島素結(jié)構(gòu)異常；②胰島素與受體不能正常結(jié)合；③胰島素降解過快；④胰島素受體缺陷；⑤代謝過程信號傳遞錯(cuò)誤。人參可從多種途徑增加胰島素的敏感性，改善胰島素抵抗。葡萄糖載體亞型4(GLUT4)對維持血糖內(nèi)穩(wěn)態(tài)有著重要的作用，它的存在可以減少胰島素抵抗的發(fā)生。GLUT4主要功能是負(fù)責(zé)部分葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)。用western blot法檢測高血糖模型小鼠的蛋白質(zhì)變化，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)動物的肝糖轉(zhuǎn)運(yùn)載體(GLUT2蛋白質(zhì)、GLUT4蛋白質(zhì))表達(dá)明顯增加，認(rèn)為人參的降血糖作用機(jī)制可能是因?yàn)槿藚⒃碥漳芤种颇c道對葡萄糖和脂肪的吸收，上調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)載體GLUT2和GLUT4蛋白質(zhì)、激活胰島素信號傳導(dǎo)通路等，提示其有改善胰島素抵抗的作用[24]。殷惠軍等[25]還發(fā)現(xiàn)西洋參莖葉能通過促進(jìn)GLUT4易位、c-cb1結(jié)合蛋白基因轉(zhuǎn)錄達(dá)到改善胰島素抵抗的作用。另外，從基因的角度分析，人參可以進(jìn)入細(xì)胞核調(diào)控某些基因的表達(dá)。人參皂苷Rb1可激活PPARγ的轉(zhuǎn)錄，同時(shí)增加其下游基因脂肪酸結(jié)合蛋白(ap2)的表達(dá)和細(xì)胞內(nèi)甘油三酯的含量，促進(jìn)脂肪細(xì)胞的分化，增加葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)量[26]。PI3K-Akt是胰島素與其受體結(jié)合后激活的通路之一，只有當(dāng)此通路激活后，下游的一系列生化反應(yīng)才能發(fā)生，現(xiàn)已有實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，人參皂苷能顯著促進(jìn)PI3K通路的激活，逆轉(zhuǎn)胰島素抵抗現(xiàn)象[27]。

3.3 促進(jìn)外周組織和靶器官對糖的利用

肝臟是合成糖原、抑制糖異生的的重要器官，肝臟糖代謝出現(xiàn)紊亂，會直接導(dǎo)致機(jī)體血糖升高。有研究發(fā)現(xiàn)[22]，人參能增強(qiáng)肝細(xì)胞合成糖原，促進(jìn)葡萄糖的利用，減少糖異生，從而降低血糖，其機(jī)制可能是通過調(diào)節(jié)肝臟糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)來實(shí)現(xiàn)的。人參水提物還能促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)化成甘油三酯儲存，從而調(diào)節(jié)糖與脂肪之間的相互轉(zhuǎn)化。此外，人參皂苷可明顯減輕肝組織膠原的沉積，對糖尿病引起的肝臟損傷有一定的保護(hù)作用[28]。

3.4 延緩腸道對葡萄糖的吸收

α-葡萄糖苷酶是一種存在于小腸絨毛粘膜細(xì)胞刷狀緣的酶類，它能使食物中的多糖水解成單分子的葡萄糖，此酶活性受抑制，可降低糖尿病患者餐后血糖，改善并預(yù)防糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展。陳艷等[29]實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，人參果膠對大鼠小腸的α-葡萄糖苷酶具有顯著的抑制作用，這種抑制作用存在劑量依賴關(guān)系。人參單體皂苷Re和人參果提取物都對α-葡萄糖苷酶有較強(qiáng)的抑制作用，但在相同濃度情況下，人參果提取物對α-葡萄糖苷酶抑制作用更強(qiáng)，在10 mg·kg-1的濃度下，人參果提取物幾乎能完全抑制α-葡萄糖苷酶的活性。

3.5 影響糖代謝的某些環(huán)節(jié)

糖代謝紊亂是糖尿病常見的癥狀之一，人參能通過改善這一環(huán)節(jié)，減輕糖尿病的癥狀。人參降血糖的機(jī)制主要是通過調(diào)節(jié)多個(gè)糖尿病相關(guān)基因的表達(dá)，使肝臟腺苷酸環(huán)化酶和磷酸化酶活性增強(qiáng)，環(huán)磷酸腺苷水平升高和乳酸脫氫酶活性降低，促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)化成甘油三酯儲存，此效應(yīng)與胰島素作用相似[14]。這說明人參降血糖機(jī)制之一是通過加速葡萄糖利用，增強(qiáng)有氧糖酵解而使血糖降低[30]。人參多糖降血糖機(jī)制比較復(fù)雜，它既能促進(jìn)胰島素的釋放，也能提高機(jī)體對胰島素的敏感性，但其主要作用可能是由于其明顯增強(qiáng)了與線粒體氧化磷酸化作用相關(guān)的二個(gè)重要呼吸酶：琥珀酸脫氫酶(SDH)、細(xì)胞色素氧化酶(CCO)的活性，從而加速了糖的有氧氧化代謝過程[31]。人參多糖在降低血糖的同時(shí)也降低了肝糖原含量，其機(jī)制可能是因?yàn)槿藚⒍嗵且种迫樗崦摎涿?LDH)的活性，使乳酸生成減少，因此回到肝臟合成肝糖原的乳酸減少的緣故。

3.6 提高免疫功能

糖尿病患者在給予降糖藥的同時(shí)注射人參皂苷后血中sIL-2R水平下降，而CD4/CD8、NK細(xì)胞活性顯著增高。IgG、IgM是體液免疫反應(yīng)的主要效應(yīng)因子，給予糖尿病大鼠人參白虎湯則明顯提高血清IgG、IgM的含量，人參醇提物也可降低糖尿病小鼠遲發(fā)型免疫反應(yīng)[32]。周婭紅[33]通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)，人參總皂苷可明顯提高免疫力低下小鼠的血清IgM、IgG的含量，促進(jìn)免疫力低下小鼠的非特異性免疫功能，說明人參不僅可提高糖尿病所致的細(xì)胞免疫功能低下而且可提高體液免疫功能，減輕自身免疫反應(yīng)的損傷。另外，王俊霞等[34]用人參醇提物治療糖尿病小鼠，發(fā)現(xiàn)小鼠血清自身抗體水平降低，C肽(可增加葡萄糖的攝取和利用)分泌增加，自身免疫反應(yīng)損害減輕，血糖降低。由此可以推測人參能通過調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，改善機(jī)體一般狀況，修復(fù)殘存胰島B細(xì)胞，達(dá)到降低血糖的目的。

3.7 改善腎臟功能

人參不僅能控制糖尿病癥狀，對糖尿病并發(fā)癥也有很好的預(yù)防和治療的效果。國外學(xué)者實(shí)驗(yàn)研究表明[35]，口服熱加工西洋參能明顯降低腎臟中 N(ε)-(羥甲基)賴氨酸的聚集和糖基化終產(chǎn)物受體的表達(dá)，減少糖尿病腎病的發(fā)生。Park M J等學(xué)者[36]檢測了人參皂苷中的活性成分對糖尿病條件下，血管系膜細(xì)胞外纖維連結(jié)蛋白表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)它能抑制纖維連結(jié)蛋白的表達(dá)，從而對糖尿病腎病有保護(hù)作用，其可能機(jī)制是人參皂苷Rb1下調(diào)了TNF-α(腫瘤壞死因子-α)、MCP-1(單核細(xì)胞趨化蛋白-1)的表達(dá)水平。另外，張麗娜[37]通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)，口服人參皂苷可以使腎小球體積增大，基底膜厚度增加，改善糖尿病大鼠腎臟的病理損害，同時(shí)，還能顯著減少糖尿病大鼠24h尿蛋白，其具體機(jī)制可能與大鼠腎組織MCP-1的mRNA轉(zhuǎn)錄水平下降導(dǎo)致MCP-1蛋白表達(dá)水平下降，最終減少腎組織的氧化應(yīng)激作用有關(guān)。蘇建明等[38]通過用人參皂苷治療糖尿病大鼠進(jìn)一步證實(shí)，人參皂苷的腎臟保護(hù)作用主要是通過提高腎組織基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)，降低IV型膠原(Col-IV)的表達(dá)實(shí)現(xiàn)的。MMP-9表達(dá)水平的增加，可減少腎組織外基質(zhì)的聚集，減輕腎臟的纖維化。

3.8 其他

人參除以上作用外，還可抑制腸道對脂肪的吸收，減輕糖尿病患者體重；調(diào)節(jié)血脂，減輕脂質(zhì)過氧化[39]，改善糖尿病患者血液高凝狀態(tài)，延緩糖尿病患者心血管疾病的發(fā)生；以及對糖尿病病人血壓的調(diào)節(jié)等，實(shí)現(xiàn)降低糖尿病人血糖。

4 小結(jié)與展望

糖尿病作為21世紀(jì)嚴(yán)重危害人類健康的慢性疾病，是近年來研究的一個(gè)熱點(diǎn)。人參及其有效成分降糖作用越來越受到人們的關(guān)注，它不僅能控制糖尿病病人血糖，還能改善預(yù)后，并且無毒副作用。人參降糖機(jī)制呈現(xiàn)多途徑、多靶點(diǎn)的特點(diǎn)，與西藥相比有很大的優(yōu)越性[40]。但由于人參成分復(fù)雜，各組分之間相互協(xié)同或拮抗，因此選擇正確有效的成分，才能發(fā)揮持續(xù)有效的降糖作用。人參治療糖尿病雖有很好的應(yīng)用前景，但其治療糖尿病的藥效研究很多仍停留在動物實(shí)驗(yàn)階段，應(yīng)加強(qiáng)藥物臨床應(yīng)用研究。由于人參降血糖的機(jī)制尚未完全明確，還需進(jìn)行更深入的研究，才能為更好地為防治糖尿病提供理論依據(jù)。

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HypoglycemicActivityResearchProgressofGinseng

XUETao1,2,XIAChaoxia3，WULisha1，WANGQiong1*，LIUJing4

(1.BasicmedicalresearchLuzhouMedicalCollege,Luzhou646000,China；2.InstituteofMedicinalPlantDevelopment,ChineseAcadamyofMedicalSciencesandPekingUnionMedicalCollege,Beijing100193,China；3.LuzhouPeople’sHospital,Luzhou510500,China；4.WeimingTianrenTCMCo.,Ltd.,BeijingSinobiowayGroupCo.,Ltd.,Beijing101300,China)

Diabetes is one of chronic and stubborn diseases in the world, which can cause serious complications. Currently, there is no definite method to cure it. Ginseng is one of the famous herb medicines in China, it has many pharmacological effects. Reducing blood glucose and protect the normal renal function of diabetes patients is one of the most important pharmacological effects of ginseng. Ginseng has variety ingredients, and hypoglycemic mechanisms of their hypoglycemic effects are not the same. This paper reviewed the research progress of different hypoglycemic components of ginseng and its hypoglycemic mechanic during the nearest 10 years.

Panax ginseng; Hypoglycemic activity; Diabetes mellitus; Review

10.13313/j.issn.1673-4890.2014.05.022

2013-04-28)