中藥注射劑的安全性與防范對策

胡蘭蘭

（中國人民解放軍第98醫(yī)院藥械科，浙江 湖州 313000）

中醫(yī)藥以其豐富的資源、獨特的療效、較小的毒副作用，贏得了國際社會的接受和重視，并深受世人矚目［1］。中藥注射劑（CMI），2010 年版《中國藥典（一部）》定義為“藥材經提取、純化后制成的供注入體內的溶液、乳狀液及供臨用前配置成溶液的粉末或濃溶液的無菌制劑［2］?！敝苿┤魹橐后w，則稱為中藥注射液或中草藥注射液；若為粉末，則稱為中藥粉針劑或中草藥粉針劑。適用于不宜口服的藥物和不能口服給藥的患者，可產生局部定位作用。目前，無論是對心腦血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病和腫瘤患者的治療，還是對急危重癥患者的搶救，中藥注射劑都發(fā)揮了很大的作用［3］。中藥注射劑的生物利用度高、作用迅速、療效確切，其有效性已得到了廣泛證實，但其安全性需要重視。

1 歷史與現狀

1.1 發(fā)展歷史

到目前為止，中藥注射劑的發(fā)展經歷過3個階段：第1階段是肌肉注射階段（20世紀80年代以前），這是探索時期，此階段的中藥注射劑幾乎全是2mL的注射液，僅用于肌肉注射，臨床效果不明顯；第2階段是靜脈注射階段（1980年至2000年），這是管理規(guī)范化，制法高技術化，指標定量化時期；第3階段是單體化制備階段（2000年以后），即盡量提純?yōu)橛行С煞謫误w，然后再做注射劑。

1.2 現狀

目前，全國有400多家企業(yè)生產已有批準文號的中藥注射劑共109種（包括59種單味藥及50個多味藥），年銷售額超過200億元，年使用量超過4億人次［4］。隨著中藥注射劑的廣泛使用，其不良反應的報道也日漸增多，這沖擊了人們歷來認為中藥無毒副作用的觀念。事實上，關于中藥，專業(yè)人士從未認為是百分百安全的。對于中藥注射劑的不良反應（ADR）現象，應該理性對待，并努力尋找解決途徑。

2 存在的問題與原因分析

2.1 中藥注射劑存在的問題

中藥注射劑不良反應的主要臨床表現：變態(tài)反應，包括全身過敏、局部過敏、皮膚過敏；心血管系統(tǒng)損害；消化系統(tǒng)損害；呼吸系統(tǒng)損害；神經系統(tǒng)損害；肝腎功能損害；血液系統(tǒng)損害［5－6］。

中藥注射劑不良反應的特點：多發(fā)性和普遍性，目前已有中藥注射劑品種大多發(fā)生過不良反應；表現形式多樣化，發(fā)病部位多樣化；具有不可預知性和不確定性［7］；不同廠家不同批次藥品不良反應差異性較大；高發(fā)人群為中老年人和小兒；給藥途徑絕大部分為靜脈滴注；發(fā)生時間以速發(fā)型為主，大都在用藥1 h以內發(fā)生；復方制劑不良反應較多，且后果比較嚴重；易發(fā)生配伍禁忌［6］。

2.2 原因分析

2.2.1 藥材來源及飲片質量

中藥的來源復雜多樣，產地、土壤、氣候、環(huán)境不同，藥材質量亦不同，同名異物、同物異名現象存在較多，同時由于采收時間、藥用部位、炮制加工等方面的差異，會使藥效成分的含量不同，影響制劑的功效，導致不良反應的發(fā)生。正是由于藥材質量存在不穩(wěn)定性，就會經常造成中藥注射劑不同批次間質量存在很大差異，從而也就會產生多種不良反應現象［8］。

2.2.2 質量標準低下，管理不嚴

國內藥品監(jiān)管部門雖已制訂了中藥注射劑質量標準和質量檢驗方法，但還不夠完善［9］，特別是上市前的臨床試驗不夠完善。中藥注射劑大多是20世紀80年代初研制的“地標升國標”的品種［10］。目前看來，現行中藥注射劑的質量標準，除少部分被衛(wèi)生部藥品標準收載外，絕大部分還只停留在地方藥品標準。

2.2.3 生產工藝水平落后，說明書過于簡單

中藥注射劑起于20世紀30年代，60年代興起了研究熱潮，但進展不大，70年代逐漸被接受，80年代再次掀起研究熱潮，取得了可喜的成果。從制備方法看，中藥注射劑的最大難點是有效成分復雜，單味藥也不例外，且對其有效成分知之甚少，甚至一無所知。故要求中藥注射劑與西藥的化學合成藥質量標準一樣極其困難，也不現實。但中藥注射劑直接進入體內，避免了藥物的首過效應，雖然提高了療效、縮短了起效時間，但也增加了用藥風險，這種風險可能會造成嚴重的、甚至不可挽回的危害，故勢必要求中藥注射劑的制法盡可能完善。

為了增加有效成分的溶解度和穩(wěn)定性，中藥注射劑在制備過程中需要加入一系列附加劑。加之在化學合成中產生的雜質和藥物本身氧化、還原、分解、聚合等形成的雜質，均能成為過敏原物質而致機體過敏，從而誘發(fā)各種類型的超敏反應［11］。中藥注射劑多為復方制劑，穩(wěn)定性差，容易受光、pH、溫度的影響發(fā)生變色及微粒增加，甚至析出沉淀等物理、化學變化，改變藥效［12］。

中藥注射劑的藥品說明書過于簡單，不能提供足夠的臨床用藥信息，很少有對特殊人群（如老人、小兒、特殊疾病患者）的特殊說明，對藥品用法用量、禁忌、注意事項等說明大都不夠詳細、全面。這些情況的存在難免會有安全隱患，增加中藥注射劑產生不良反應的可能性。

2.2.4 臨床用藥不合理

中藥西用：中醫(yī)中藥講究辨證論治，中藥注射劑作為中藥的新劑型，其使用也脫離不了這個基礎理論的指導。但目前臨床上中藥注射劑大部分由西醫(yī)醫(yī)師使用，甚至部分大型綜合醫(yī)院中95%的中藥注射劑處方由西醫(yī)醫(yī)師所開［13］，這些沒有中醫(yī)理論基礎的西醫(yī)往往按照西醫(yī)醫(yī)師理論在臨床上使用中藥注射劑，大大提高了使用中藥注射劑時發(fā)生不良反應的隱患。

用法用量不當：使用中藥注射劑時，未選擇合適的溶劑，未按規(guī)定劑量和療程使用，均會增加不良反應的發(fā)生［14］。隨意改變劑量和滴速都可能引起中藥注射劑不良反應的產生，且以變態(tài)反應為主。

配伍不當及藥物相互作用：中藥注射劑的成分復雜，與其他藥物混合易產生變化。臨床藥物相互作用的發(fā)生率與同時用藥的多少有關。不合理聯合用藥除可能發(fā)生物理、化學變化外，還可能導致藥物效應動力學或藥代動力學的改變而影響療效，甚至發(fā)生不良反應［12］。

操作不當：護士操作過程中的不規(guī)范操作，稀釋或溶解藥物時不嚴格按說明書要求，或藥物溶解不完全，均可導致藥物理化性質等的變化，進而影響藥效和發(fā)生不良反應。另外，隨意增加用藥次數、用藥時間及加快輸液速度，都是中藥注射劑發(fā)生不良反應的因素。

2.2.5 患者因素

遺傳因素：遺傳是造成個體差異的主要原因。個體差異可造成對藥物的反應不同，由于遺傳方面的原因造成的個體差異，甚至也可能體現在種族間的差異。

年齡及性別差異：不同的年齡、性別對藥物的吸收、分布、代謝、排泄不同。對于易過敏體質者和老人、兒童、女性等特殊人群，本身就對藥品較敏感，比一般人更易發(fā)生中藥注射劑的不良反應。

用藥狀態(tài)：使用中藥注射劑時，若患者的身體狀態(tài)和精神狀態(tài)欠佳，均易造成不良反應。

3 不良反應的防范對策

3.1 加強原料控制，安全性從源頭抓起

藥材是生產中藥注射劑的源頭，如果出現問題，將很難保證中間體和最終產品的質量，將對產品的安全性產生影響［15］。中藥材的質量往往受產地、采收、加工炮制、貯存、運輸等因素影響，差異較大，加之中藥材同名異物、同物異名的現象較多，這些都是中藥注射劑易發(fā)生不良反應的原因。這就要求在源頭就進行嚴格管理，嚴格遵守藥品生產、經營企業(yè)的GAP、GMP等的管理規(guī)定，保證中藥注射劑的安全性從源頭抓起。

3.2 提高審批條件及評價門檻，加強基礎研究，提升產業(yè)標準

上市前提高審批條件：中藥注射劑的開發(fā)研制者必須考慮注射給藥的有效性、安全性要優(yōu)于其他給藥方式，要有足夠的證據證明注射劑明顯優(yōu)于其他劑型，是否有必要開發(fā)此品種的注射劑型。開發(fā)中藥注射劑必須在充分考慮其療效、安全性、價格及對資源與環(huán)境影響的基礎上，循證決策，循證開發(fā)［4］。

已上市的提升再評價門檻：目前，我國已有的中藥注射劑品種，大多是20世紀70～80年代國家實施新藥審批辦法以前開發(fā)的，由于受當時技術水平的限制，質檢方法和控制技術均比較落后。已有證據表明，目前出現不良反應較多的往往是一些老品種中藥注射劑，新的中藥注射劑出現不良反應的現象較少。這就需要我們建立起完善的質量標準，提供可靠、簡便、有效的鑒別方法，以便確保用藥質量。對以上市品種及其廠家進行整合，淘汰一批質量標準不合格的中藥注射劑品種。

質量的穩(wěn)定性：中藥注射劑由于其原藥材質量的穩(wěn)定性較差，中間體質量的穩(wěn)定性較難控制，添加的各種輔料和化學添加劑的成分較復雜，且由于工藝技術條件、制劑質量標準控制水平的差異，不同廠家、不同批次的中藥注射劑的質量穩(wěn)定性也較難實現。目前，可考慮的解決途徑有采取強制性定量標準；定量確定中間體各組分的含量［4］；改進制備工藝，建立并嚴格執(zhí)行統(tǒng)一完善的質量標準。

有效性和安全性：目前，絕大多數都存在所標稱的治療疾病種類范圍過大的問題，其聲稱的有效性與安全性必須要有足夠的大規(guī)模臨床試驗證據證明，不可簡單地認為中草藥本身具有某種功效便認定其制成的注射劑必然具有這種功效。

3.3 完善藥品說明書與嚴格控制貯存過程

分析目前已有品種中藥注射劑藥品說明書，關于其功能主治的表述，除其中1種比較規(guī)范外，其他若干種表述均存在問題。有些中藥注射劑的藥品說明書表述不規(guī)范、項目不全（無禁忌、注意事項等），已有項目的表述過于簡單，不能提供臨床安全用藥的必要信息，為中藥注射劑發(fā)生不良反應埋下隱患。因此中藥注射劑的說明書必須進一步規(guī)范，對藥物相互作用、配伍禁忌、聯合用藥、不良反應等方面需進一步完善，指導臨床正確、合理用藥。中藥注射劑由于其成分較復雜，多種環(huán)境因素對其穩(wěn)定性均有影響，應保證在運輸貯存過程中嚴格按照規(guī)定的條件貯存，為中藥注射劑的安全性和有效性作好必要的保障。

3.4 確保臨床合理用藥

在使用中藥注射劑時，應以中醫(yī)藥理論為指導，辨證使用。但目前臨床上開具中藥注射劑的大多是西醫(yī)師，他們往往按照西醫(yī)西藥的使用習慣，簡單地依照說明書上的介紹使用，由于中藥注射劑的藥品說明書過于簡單，客觀上誘導了臨床醫(yī)師只看中藥注射劑的藥理學作用而忽略了中醫(yī)辨證施治的基本原則。這樣也為中藥注射劑發(fā)生不良反應埋下了隱患。在臨床應用中，很多醫(yī)師常把中藥注射劑與其他藥物混合配伍使用，增加了不良反應發(fā)生的概率。醫(yī)師要掌握中藥注射劑的配伍禁忌，明確中藥注射劑應盡量單獨給藥，不宜與其他中西藥物同瓶滴注。

3.5 開發(fā)皮膚過敏試驗診斷試劑

目前，臨床上多是詢問過敏史并加強輸液觀察，為減少中藥注射劑的過敏反應，提高患者臨床用藥的安全性，開發(fā)中藥注射劑的過敏診斷試劑無疑是一種切實可行的方法［13］。已有試驗表明，中藥注射劑的皮膚過敏試驗診斷試劑對減少使用中藥注射劑后過敏反應有一定意義，可作為臨床減少不良反應的措施之一。

3.6 規(guī)范操作

中藥注射劑應當單獨使用，低濃度、低速度輸注，嚴格按說明書要求的規(guī)定劑量使用。臨床人員若不規(guī)范操作，不注意正確的加藥方法，不注意控制滴速、用量、濃度等，均可導致中藥注射劑的不良反應。對于粉針劑，應注意充分溶解后再加入輸液中。中藥注射劑應盡量即配即用；超過兩組輸液時，注意輸完一組后，先輸一些0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液，再輸另一組。這些都可有效地避免中藥注射劑不良反應的發(fā)生。

3.7 加強用藥監(jiān)護

對于老人、兒童、女性患者、肝腎功能異常者等特殊人群，以及初次使用中藥注射劑的患者應慎用，用藥過程的第1小時，特別是前30min要密切觀察。一旦出現異常，應立即停藥并采取積極措施對癥處理。

3.8 臨床藥師加強藥學服務

加強醫(yī)院臨床藥師的培養(yǎng)，積極主動地參與臨床治療，為醫(yī)師做好藥物咨詢工作，注意開展中藥注射劑臨床使用專項管理指導工作，促進臨床合理用藥。中藥注射劑的臨床應用，需在實踐中不斷研究，不斷改進，更好地發(fā)揮中藥在臨床中的獨特作用。

3.9 及時處理不良反應

中藥注射劑輸入前30min注意觀察，做好應對措施，嚴重的過敏反應多在此段時間發(fā)生。對于不良反應，應做到早發(fā)現、及時停藥、及時治療［5］。發(fā)生不良反應后要及時對癥處理并詳細記錄，積極主動向相關部門做好不良反應報告工作。臨床藥師要總結不良反應資料，分析原因，探尋相應的解決辦法，減少或避免不良反應的發(fā)生。

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