多囊卵巢綜合征與代謝綜合征

彭小蓮 綜述 韓勁松 審校

(北京大學(xué)第三醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100191)

·文獻(xiàn)綜述·

多囊卵巢綜合征與代謝綜合征

彭小蓮①綜述 韓勁松*審校

(北京大學(xué)第三醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100191)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)是生育年齡婦女常見的內(nèi)分泌疾病，約占生育年齡婦女的5%～10%[1]。近年研究表明，PCOS不僅存在生殖軸功能紊亂和生殖功能障礙，而且代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)如2型糖尿病、脂代謝異常、心血管疾病及子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌的發(fā)病率均明顯增高。胰島素抵抗(insulin resistance，IR)是連接PCOS和MS的紐帶。治療上主要是生活方式調(diào)整、藥物治療、手術(shù)治療，隨著腹腔鏡技術(shù)的發(fā)展，腹腔鏡下卵巢手術(shù)誘發(fā)排卵、腹腔鏡下胃腸道手術(shù)減重的療效是確切的，并已獲專家共識(shí)(2010年)[2]?，F(xiàn)將進(jìn)展綜述如下。

1 多囊卵巢綜合征與代謝綜合征的關(guān)系

PCOS發(fā)病原因尚未明確，已有的研究表明，PCOS是遺傳因素、胎兒宮內(nèi)因素與出生后環(huán)境相互作用致病[3]。已明確許多PCOS患者具有2型糖尿病家族史。肥胖、IR與PCOS關(guān)系密切。約75%的PCOS患者并發(fā)IR、高胰島素血癥，是PCOS患者主要的病理生理改變。PCOS以雄激素增多癥(hyperandrogenism，HA)和長期無排卵為主要特征，臨床表現(xiàn)異質(zhì)性。中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科分會(huì)內(nèi)分泌學(xué)組通過多次專家擴(kuò)大會(huì)議確定推薦PCOS采納鹿特丹診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，即須具備以下3項(xiàng)中的2項(xiàng)：①無排卵或排卵不規(guī)則；②有雄激素水平升高的臨床(如多毛、痤瘡)或生物化學(xué)改變的依據(jù)；③卵巢增大，每側(cè)至少有直徑2～9 mm的小卵泡12個(gè)以上。并排除以下情況：高雄激素的其他內(nèi)分泌疾??；分泌雄激素的腫瘤；高泌乳素(prolactin，PRL)血癥，遲發(fā)性先天性腎上腺皮質(zhì)增生(congenital adrenal hyperplasia，CAH)；3個(gè)月內(nèi)有胰島素增敏劑、降脂類藥物應(yīng)用史。胡衛(wèi)紅、喬杰等[5]應(yīng)用MS的中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)(Chinese Diabetes Society，CDS)診斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)PCOS患者進(jìn)行研究，結(jié)果顯示MS的發(fā)生率為31.9%，稍低于亞洲PCOS患者中代謝綜合征的發(fā)生率[6]，可能與中國人的飲食結(jié)構(gòu)及生活方式與亞洲其他國家不同有關(guān)。

1999年世界衛(wèi)生組織(WHO)將與胰島素抵抗相關(guān)的疾病如高血壓、糖尿病、脂代謝紊亂等統(tǒng)稱為MS。李巖等[7]對(duì)中國11個(gè)省市35～64歲普通人群應(yīng)用MS的不同診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行研究，結(jié)果顯示應(yīng)用CDS診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，35～45歲普通女性中MS的發(fā)生率為3.6%。徐軍等[8]對(duì)山東省青州地區(qū)中青年人進(jìn)行調(diào)查，結(jié)果顯示女性MS發(fā)生率為6.1%。PCOS患者中MS的平均發(fā)生率明顯高于普通婦女中MS的發(fā)生率。代謝綜合征是多種代謝成分異常聚集的病理狀態(tài)，是一組復(fù)雜的代謝紊亂癥候群，是導(dǎo)致糖尿病、心腦血管疾病的危險(xiǎn)因素，其集簇發(fā)生可能與IR有關(guān)。MS的發(fā)病基礎(chǔ)為IR和腹型肥胖，肥胖可使冠心病、MS及其相關(guān)疾病的患病率明顯增加，診斷為MS意味著患者發(fā)生心腦血管疾病和2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)較高。MS主要的病理生理因素，除胰島素外，性激素異常越來越被認(rèn)為是其潛在的影響因素[9]。特別是在同時(shí)患PCOS的情況下，雄激素過量可作為MS的內(nèi)分泌調(diào)節(jié)器。因此，在PCOS和MS病理生理的相關(guān)性上，均存在IR，再者雄激素過量可能是MS發(fā)展的啟動(dòng)因子，另一個(gè)關(guān)鍵的因素是排卵功能障礙。2004年CDS制定的中國人MS的診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]為符合以下3項(xiàng)或3項(xiàng)以上：①超重或肥胖，BMI≥25；②高血壓，血壓≥140/90 mm Hg和(或)抗高血壓藥物已治療；③血脂異常，高甘油三酯血癥(≥1.7 mmol/L)和(或)低高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)血癥(男性<0.9 mmol/L，女性<1.0 mmol/L)；④高血糖，空腹血糖≥6.1 mmol/L或糖負(fù)荷后2 h血糖≥7.8 mmol/L。

2 IR與PCOS及MS

IR是指單位濃度胰島素細(xì)胞效應(yīng)減弱，胰島B細(xì)胞通過分泌增多的胰島素，使血糖得以維持正常；當(dāng)IR繼續(xù)加劇，B細(xì)胞分泌胰島素出現(xiàn)消耗性下降，一旦B細(xì)胞功能失代償，即發(fā)生糖耐量受損及糖尿病。高胰島素血癥是IR狀態(tài)下胰島素調(diào)節(jié)糖代謝尚處于代償階段的標(biāo)志。發(fā)生IR的分子機(jī)制主要涉及受體前、受體、受體后水平的基因異常：受體前水平IR指基因突變導(dǎo)致胰島素結(jié)構(gòu)改變、胰島素抗體形成及胰島素過度破壞導(dǎo)致的IR；受體水平IR指基因因素或某些病理狀態(tài)導(dǎo)致胰島素受體數(shù)目減少、親和力下降、酪氨酸激酶不能激活等所致的IR；受體后水平IR是指引導(dǎo)時(shí)與受體結(jié)合后信號(hào)細(xì)胞內(nèi)傳遞所發(fā)生的一系列代謝過程異常的IR。PCOS患者IR的機(jī)制并非是胰島素受體數(shù)量和結(jié)構(gòu)異常，而是胰島素受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路分子的表達(dá)受干擾；高雄激素、一些炎性因子及脂肪因子等均可抑制胰島素信號(hào)通路分子的表達(dá)[11,12]。評(píng)估胰島素抵抗的金標(biāo)準(zhǔn)是高胰島素-正常血糖鉗夾技術(shù)，但該技術(shù)費(fèi)用昂貴，操作費(fèi)時(shí)，不能普及，無法應(yīng)用于臨床?？崭挂葝u素及穩(wěn)態(tài)模型的胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment for insulin resistance，HOMA-IR)[13,14]為臨床上常用的胰島素抵抗評(píng)估簡易指標(biāo)，羅雪珍等[15]認(rèn)為HOMA-IR>1.66和(或)空腹胰島素>10 mIU/L可作為簡易指標(biāo)異常。此外還可應(yīng)用胰島素敏感性指數(shù)(insulin sensitivity index，ISI)、空腹血糖/空腹血胰島素比值、定量胰島素敏感性檢測指數(shù)(QUICKI)等判斷胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)[16]。對(duì)于臨床上可疑IR但是空腹胰島素在正常范圍的患者，也可采用口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(oral glucose tolerance test，OGTT)的同時(shí)進(jìn)行胰島素釋放試驗(yàn)，從而標(biāo)繪胰島素曲線圖，胰島素釋放曲線異常的評(píng)定：①空腹胰島素水平>10 mIU/L；②高峰延遲，高峰出現(xiàn)時(shí)間在服糖粉60 min以后；③服糖粉后3 h血胰島素值未回落至空腹水平，即兩者相差2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差以上。但是這些仍然會(huì)導(dǎo)致部分胰島素抵抗的患者漏診。

自1980年Burghen等首次提出IR參與PCOS的發(fā)病過程以來，大量研究證實(shí)IR與PCOS間存在密切關(guān)系，IR可能是PCOS發(fā)生發(fā)展的主要因素之一。卵巢的各種細(xì)胞成分均存在胰島素受體，胰島素本身、胰島素樣生長因子、性激素和其他因子共同參與卵巢胰島素受體表達(dá)的調(diào)節(jié)[17]。高胰島素血癥可以抑制肝臟合成性激素結(jié)合球蛋白，從而提高循環(huán)中游離睪酮水平；還可直接刺激垂體LH分泌及卵巢的功能，使卵巢卵泡膜細(xì)胞增生，雄激素合成增加。PCOS患者存在全身和卵巢局部的IR狀態(tài)，二者可能互為因果，循環(huán)發(fā)展。姚元慶等[18]的研究顯示PCOS患者的IR發(fā)生率為63%，而在普通人群中僅為10%～25%。

IR、胰島素第1時(shí)相分泌功能減弱及肥胖(尤其是腹型肥胖)等均可導(dǎo)致機(jī)體糖耐量惡化。葡萄糖耐量受損(impaired glucose tolerance，IGT)是2型糖尿病自然病程中從正常糖代謝發(fā)展至糖尿病的一個(gè)重要而必經(jīng)的階段。目前已有大量臨床前瞻性研究揭示，IGT不僅是發(fā)生糖尿病的高危因素，同時(shí)也增加了心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。除胰島素抵抗外，性激素代謝異常在MS發(fā)生發(fā)展中的作用日益受到重視。最新研究顯示，在PCOS中，高雄激素血癥不僅與排卵功能障礙密切相關(guān)，同時(shí)介導(dǎo)MS的發(fā)生發(fā)展，主要表現(xiàn)為加重中心性肥胖與胰島素抵抗。一方面，過量雄激素推動(dòng)了中心性肥胖發(fā)展的惡性循環(huán)：首先，過量雄激素導(dǎo)致內(nèi)臟脂肪沉積，而沉積的脂肪又進(jìn)一步產(chǎn)生雄激素，繼而通過門靜脈系統(tǒng)在肝臟和局部脂肪組織中發(fā)揮重要作用。另一方面，給予PCOS患者抗雄激素藥物治療可顯著改善其胰島素抵抗。

3 PCOS與MS的治療及預(yù)防

3.1 生活方式調(diào)整

減輕體重是伴有MS的肥胖型PCOS的一線治療方案。主要包括飲食控制和運(yùn)動(dòng)。飲食控制的目的是通過減少食物中的熱卡以減輕體重；飲食方案為低脂、包含適量蛋白質(zhì)、高碳水化合物、高纖維素、全麥?zhǔn)称?、水果、蔬菜等。運(yùn)動(dòng)方式主要為有氧運(yùn)動(dòng)，每次30 min，每周>5次，中度運(yùn)動(dòng)量，重在堅(jiān)持。生活方式的改變可減輕體重，即使減少體重的一小部分，也可以減少中心性分布的脂肪和提高胰島素的敏感性，降低血漿胰島素水平。改變生活方式使體重下降是糖尿病合并PCOS患者最安全和廉價(jià)的有效治療手段。體重下降可以改善肥胖PCOS患者的所有癥狀，如痤瘡、多毛和月經(jīng)不調(diào)，這可能是胰島素水平下降和IR改善的結(jié)果。還可以使肥胖患者恢復(fù)自信，使心理健康發(fā)展。

3.2 藥物治療

有IR的患者，是否采用胰島素增敏劑如二甲雙胍、噻唑烷二酮類藥物治療仍存在爭議。關(guān)于青春期二甲雙胍的應(yīng)用繼2002年第一篇報(bào)道之后，研究都表明二甲雙胍在青春期的應(yīng)用與成年期療效一致，且早期應(yīng)用能阻止病情的發(fā)展[19]；但一些學(xué)者反對(duì)在青春期應(yīng)用二甲雙胍，理由是青春期存在生理性IR，不宜過早應(yīng)用胰島素增敏劑。國內(nèi)有學(xué)者認(rèn)為在當(dāng)前對(duì)IR尚缺乏標(biāo)準(zhǔn)化評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，評(píng)估療效同樣缺乏標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)通過背景人群的調(diào)查，建立中國人群關(guān)于IR診斷的評(píng)估體系，并確定青春期PCOS的IR狀態(tài)，對(duì)上述爭議作出科學(xué)評(píng)判。胰島素增敏劑的應(yīng)用對(duì)于PCOS合并糖尿病的患者，緩解高胰島素血癥和IR，可以改善PCOS的特征性癥狀，降低高雄激素水平，恢復(fù)規(guī)律月經(jīng)；對(duì)于不伴糖尿病的PCOS患者，在不孕、月經(jīng)減少、多毛不需要治療時(shí)，是否需要針對(duì)IR應(yīng)用二甲雙胍或噻唑烷二酮類藥物，應(yīng)考慮其潛在的不良反應(yīng)，權(quán)衡利弊。預(yù)防病情從IGT進(jìn)展到顯性糖尿病最有效的方法是運(yùn)動(dòng)、飲食控制和調(diào)整生活方式，藥物治療效果有限且有一些不良反應(yīng)。二甲雙胍國內(nèi)常用治療劑量為1000～1500 mg/d，通常從小劑量開始逐步增加達(dá)治療劑量；國外最高劑量可達(dá)2250 mg/d。其不良反應(yīng)是胃腸道癥狀，如惡心、嘔吐、腹瀉、腫脹、厭食及胃腸道脹氣，乳酸酸中毒是非常少見的并發(fā)癥。為避免胃腸道反應(yīng)，一般餐后即服或餐中服用。噻唑烷二酮類藥物包括羅格列酮和吡格列酮，其主要作用是增加葡萄糖攝取及脂肪和肌肉組織的葡萄糖攝取。噻唑烷二酮類藥物治療PCOS的療效與二甲雙胍相當(dāng)，但由于肝毒性和胚胎致畸作用，需要應(yīng)用時(shí)應(yīng)監(jiān)測肝功能和避免懷孕。

3.3 手術(shù)治療

卵巢手術(shù)能使一部分PCOS患者恢復(fù)排卵和月經(jīng)。自1935年Stein和Leventhal采用卵巢楔形切除術(shù)(ovarian wedge resection,OWR)在PCOS患者成功誘發(fā)排卵以來，對(duì)PCOS采用外科干預(yù)至今已有70余年歷史。雖然其誘發(fā)排卵的療效確切，然而由于其術(shù)后廣泛盆腔粘連、卵巢組織丟失導(dǎo)致術(shù)后卵巢儲(chǔ)備功能降低，此方法后來被廢棄。直到20世紀(jì)80年代中期，隨著腹腔鏡技術(shù)的發(fā)展，OWR能經(jīng)過微創(chuàng)途經(jīng)實(shí)現(xiàn)，并衍生了多種術(shù)式，包括腹腔鏡卵巢電打孔術(shù)、卵巢激光打孔/汽化術(shù)及超聲刀卵巢打孔術(shù)、卵巢多點(diǎn)活檢術(shù)、卵巢激光楔形切除術(shù)，從而大大降低了盆腔粘連的發(fā)生率，并獲得了與傳統(tǒng)OWR相當(dāng)?shù)寞熜А?duì)于PCOS采用外科手術(shù)誘發(fā)排卵的作用存在爭議，其與藥物誘發(fā)排卵在排卵率、妊娠率、流產(chǎn)率方面比較無明顯優(yōu)勢(shì)，但其術(shù)后無多胎妊娠、卵巢過度刺激等風(fēng)險(xiǎn)。

自從20世紀(jì)50年代開始，胃腸外科手術(shù)逐漸被引入到代謝性疾病的治療領(lǐng)域中，如今，手術(shù)是惟一能使重度肥胖獲得長期而穩(wěn)定減重的方法，并能有效治療或控制其相關(guān)的代謝性疾病，尤其是2型糖尿病。其詳盡的機(jī)制目前正在深入研究中，總體而言，代謝性疾病主要通過以下幾條途徑達(dá)到治療目的：①手術(shù)后病人體重減輕，能量攝入減少，糖代謝負(fù)荷減輕；②胃腸道可以分泌多種參與胰島素釋放調(diào)節(jié)的激素，在減肥手術(shù)后，這些胃腸道激素的水平達(dá)到某種平衡，從而改善胰島素抵抗，最終達(dá)到改善血糖代謝的效果；③在“前段小腸”(即十二指腸和近端空腸)存在某種因子，起著協(xié)調(diào)平衡促胰島素效應(yīng)的作用。目前主要有5種安全有效且為廣泛接受的代謝疾病手術(shù)治療方式[20]，分別為“Y”形胃腸短路術(shù)(Roux-en-Y gastric bypass，RYGBP)、改良簡易型胃腸短路術(shù)(mini gastric bypass，MGB)、膽胰曠置術(shù)(biliopancreatic diversion，BPD)或十二指腸轉(zhuǎn)位術(shù)(biliopancreatic diversion with duodenalswitch，BPD-DS)、管狀胃胃切除術(shù)(sleeve gastrectomy，SG)和可調(diào)節(jié)胃束帶術(shù)(adjustable gastric banding，AGB)。這些手術(shù)絕大多數(shù)都可以在腹腔鏡下完成，經(jīng)臍單一切口腹腔鏡胃減重手術(shù)亦有報(bào)道[21,22]。減重手術(shù)對(duì)肥胖的PCOS合并MS患者尤其年輕患者改善代謝和生育能力的作用值得關(guān)注[23]。

總之，我們當(dāng)前對(duì)IR的評(píng)估僅有簡易指標(biāo)，尚缺乏標(biāo)準(zhǔn)化評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)通過背景人群的調(diào)查，建立中國人群關(guān)于IR診斷的評(píng)估體系，并確定青春期PCOS的IR狀態(tài)。針對(duì)有IR的患者治療上雖然許多已基本達(dá)成共識(shí)，如生活方式調(diào)整是非常重要的手段，但對(duì)是否用胰島素增敏劑等藥物治療仍存在爭議。對(duì)于PCOS患者采用外科手術(shù)誘發(fā)排卵的作用亦存在爭議，代謝性疾病手術(shù)機(jī)制等尚待進(jìn)一步研究。

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(修回日期：2013-11-17)

(責(zé)任編輯：王惠群)

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：A

：1009-6604(2014)01-0077-04

2013-09-25)

*通訊作者，E-mail: hanjinsong353@sina.com

① (福建省晉江市醫(yī)院婦產(chǎn)科，晉江 362200)