胸腺腫瘤分子靶向治療研究現(xiàn)狀

陳麗珠 綜述 吳開良 審校

胸腺腫瘤是比較少見的上皮性腫瘤，目前主要治療方法包括手術(shù)、放療、化療。手術(shù)是主要的治療手段；不完全切除或者僅做活檢的侵襲性胸腺瘤術(shù)后放療地位已經(jīng)明確；鉑類為基礎(chǔ)的化療有一定作用。但對于晚期無法切除、切除后復(fù)發(fā)或者轉(zhuǎn)移、完全切除后的胸腺腫瘤術(shù)后合理的輔助治療仍沒有明確統(tǒng)一的意見。生物靶向治療以其針對性強、副作用小等優(yōu)勢，逐漸走上腫瘤治療的舞臺，并使部分患者臨床獲益。與胸腺瘤相關(guān)的基因有表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）、Kit、K-ras、Bcl-2、血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）和腫瘤侵襲因子（基質(zhì)金屬蛋白酶和金屬蛋白組織抑制劑）等，為靶向治療提供了分子基礎(chǔ)。本文就近年來有關(guān)胸腺瘤/胸腺癌分子靶向治療的研究進(jìn)行總結(jié)和分析。

1 c-kit抑制劑

c-kit屬于生長因子受體類原癌基因，具有酪氨酸激酶活性。在胸腺癌中c-kit過度表達(dá)很常見，但在胸腺瘤中很少見[1]。Schirosi等[2]發(fā)現(xiàn)48例胸腺癌患者中，60%過度表達(dá)c-kit，但只有6例患者（12.5%）顯示c-kit突變。

伊馬替尼是一種口服靶向抑制c-kit等的多激酶抑制劑。Palmieri等[3]用伊馬替尼治療21例晚期胸腺癌患者，結(jié)果3例疾病穩(wěn)定（stable disease, SD），最好的是維持6周穩(wěn)定的中位緩解期，試驗中沒有出現(xiàn)4級毒性反應(yīng)。在治療的7例B3型胸腺瘤和胸腺癌中，SD 2例，疾病進(jìn)展（progresive disease, PD）5例，中位生存時間4個月，疾病進(jìn)展時間中位數(shù)為2個月，1/4患者用免疫組化方法檢測到c-kit表達(dá)，但沒有突變[4]。另外15例胸腺上皮腫瘤患者（3例胸腺癌），2例免疫組化方法檢測到c-kit表達(dá)，沒有c-kit活性突變，伊馬替尼耐受性很好，但沒有觀察到影像學(xué)反應(yīng)。

2 血管生成抑制劑

VEGF的表達(dá)水平與腫瘤轉(zhuǎn)移和分期相關(guān)[5]。人們發(fā)現(xiàn)VEGF-A、VEGFR-1和VEGFR-2在胸腺瘤和胸腺癌患者中過度表達(dá)[6]。然而，血管生成抑制劑對胸腺腫瘤的作用的相關(guān)報道比較少。

舒尼替尼是一種口服的多激酶抑制劑，可通過阻斷腫瘤生長所需的血液和營養(yǎng)物質(zhì)供給以及直接攻擊腫瘤細(xì)胞這兩種作用機制來對抗腫瘤。Strobel等[7]用舒尼替尼治療4例難治性胸腺癌，3例部分緩解（partial remission,PR），1例SD，總生存期為4個月-40個月。

索拉菲尼是一種多靶點多激酶抑制劑，抑制血小板衍生生長因子受體（platelet-derived growth factor receptor,PDGFR）、c-Kit和VEGFR等，索拉菲尼的個案報告[8,9]結(jié)果顯示可能對胸腺瘤（17和11外顯子突變）有效。Li等[10]報道了1例口服索拉非尼的晚期胸腺癌患者，到報道時已經(jīng)獲得了9個月的穩(wěn)定，免疫組化顯示腫瘤強表達(dá)c-kit、p53和VEGF。

SU14813是一種口服的多激酶抑制劑，37例實體腫瘤患者（包括4例胸腺瘤）參與SU14813治療的I期研究[11]，12例患者對治療有陽性反應(yīng)，包括2例胸腺瘤患者無進(jìn)展生存期（progression-free survival, PFS）分別持續(xù)15.3個月和9個月。

3 EGFR抑制劑

EGFR過度表達(dá)在胸腺瘤和胸腺癌中很常見，但EGFR突變很少見，158例腫瘤患者中只有3例EGFR突變[12]。熒光原位雜交法檢測到的EGFR基因擴增較多發(fā)生在B3型胸腺瘤和胸腺癌中，與晚期及包膜進(jìn)展有關(guān)。

一項用吉非替尼治療26例患者（19例胸腺瘤，7例胸腺癌）的II期臨床試驗中，部分緩解（partial response,PR）1例，SD 15例，無完全緩解患者。中位腫瘤進(jìn)展時間為4個月（1個月-17個月）。不良事件包括呼吸困難、疲勞、貧血、血小板減少、與心肌梗死。

厄洛替尼治療胸腺瘤有效的報道目前局限在個案報道[13,14]。

一項貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼治療18例復(fù)發(fā)的胸腺瘤或胸腺癌患者的II期臨床試驗：11例患者SD，沒有出現(xiàn)4級毒性反應(yīng)，3級毒性包括痤瘡樣皮疹、呼吸困難、疲勞、心包填塞。

有臨床研究[15,16]顯示，西妥昔單抗治療進(jìn)展期胸腺瘤患者有效，試驗中檢測到EGFR過度表達(dá)，但沒有EGFR擴增或突變。

目前正在進(jìn)行的II期研究是西妥昔單抗聯(lián)合CAP（順鉑，阿霉素，環(huán)磷酰胺）治療局部晚期胸腺瘤患者（ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01025089），患者接受西妥昔單抗治療4周，西妥昔單抗+CAP化療4個周期，而后再進(jìn)行外科治療。

4 組蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase, HDAC）抑制劑

HDAC參與組蛋白的翻譯后修飾，從而影響DNA的包裝和染色質(zhì)重塑。HDAC抑制劑通過改變基因表達(dá)模式，導(dǎo)致細(xì)胞分化、生長停滯，和/或腫瘤細(xì)胞凋亡。

個案報道HDAC抑制劑Belinostat[17]和MGCD0103[18]在治療轉(zhuǎn)移性胸腺瘤患者中有效。

II期臨床研究[19]顯示，41例復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的胸腺瘤或胸腺癌中（25例胸腺瘤，16例胸腺癌），2例PR，25例SD，13例PD，治療的耐受性良好，惡心、嘔吐、疲勞為主要的不良反應(yīng)。另一項臨床試驗正在研究Belinostat一線聯(lián)合CAP方案應(yīng)用于進(jìn)展期或者復(fù)發(fā)的胸腺瘤（NCT01100944）的治療效果，到目前入組2例患者，治療的耐受性好，最常見的不良事件是惡心，與化療本身有關(guān)。

5 生長抑素（somatostatin, SST）受體

SST受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體超家族，在很多腫瘤中表達(dá)，包括胸腺上皮腫瘤。早在1990s，人們在胸腺上皮腫瘤組織中發(fā)現(xiàn)SST受體，使用放射性標(biāo)記的奧曲肽能使SST受體顯像，用于區(qū)分局部晚期和轉(zhuǎn)移疾病。

奧曲肽是一種八肽生長抑素類似物，對選擇性的SST亞型受體（SST2）有高親和力，可能通過阻斷胰島素樣生長因子1（insulin-like growth factor 1, IGF-1）或抑制VEGF，發(fā)揮在胸腺上皮細(xì)胞中的體外抑制作用。東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG）發(fā)起一項奧曲肽（或者聯(lián)合潑尼松）治療晚期、無法切除、奧曲肽顯像陽性的胸腺腫瘤患者的II期研究[20]：38例患者（32例胸腺瘤，5例胸腺癌，1例胸腺類癌）入組，2個月評估一次，有反應(yīng)的繼續(xù)用奧曲肽治療，進(jìn)展的停止治療。有反應(yīng)的情況包括2例CR，10例PR，總反應(yīng)率為32%。另外14例SD，12例PD。38例患者最初都是單獨用奧曲肽治療，只有4例PR。21例患者奧曲肽聯(lián)合潑尼松，2例CR，6例PR。不良事件包括中性粒細(xì)胞減少癥、代謝異常、呼吸困難、貧血及白細(xì)胞減少癥。1年和2年生存率分別是86.6%、75.7%，說明在奧曲肽顯像陽性的胸腺瘤患者中單獨使用奧曲肽活性有限。潑尼松改善了總生存反應(yīng)率，但增加了毒性。總之，奧曲肽和潑尼松的整體組合表現(xiàn)出適度的活性，可考慮作為選擇性復(fù)發(fā)患者的治療方法。而ECOG研究在14例奧曲肽顯像陽性胸腺腫瘤患者中使用短效制劑奧曲肽，4例患者有反應(yīng)，5例SD，2例PD[21]。

6 IGF-1受體（IGF-1 receptor, IGF-1R）抗體

胸腺癌與胸腺瘤患者中IGF-1R有較高表達(dá)水平[22]，而IGF-1R表達(dá)增加對腫瘤總生存率和疾病進(jìn)展時間具有較差的預(yù)后價值[23]。

Figitumumab是一個強有力的、完全的人單克隆IGF-1R抗體，I期研究[24]發(fā)現(xiàn)對轉(zhuǎn)移性胸腺瘤患者有效。

Rajan等[25]最近發(fā)表了Cixutumumab治療49例胸腺上皮腫瘤患者（37例胸腺瘤，12例胸腺癌）的II期臨床試驗結(jié)果：胸腺瘤組37例患者中5例PR，28例SD，4例PD。胸腺癌組12例患者中無PR，5例SD，7例PD。最常見的3級-4級毒性為血糖升高，血脂升高，體重下降，腫瘤性疼痛和高尿酸血癥。

7 原肌球蛋白受體激酶（tropomyosin receptor kinase,Trk）和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（cyclin-dependent kinase, CDK）A抑制劑

Trk家族包括TrkA、TrkB和TrkC，它們有內(nèi)在的酪氨酸激酶活性。TrkA是神經(jīng)生長因子的特別受體，可能通過MAPK信號通路促進(jìn)腫瘤生長，胸腺瘤、胸腺癌樣本中TrkA拷貝數(shù)增加。

CDK可能控制細(xì)胞周期G1期到S期轉(zhuǎn)錄階段，細(xì)胞周期蛋白表達(dá)減少，如p21和p27，預(yù)示在浸潤性胸腺瘤中對新輔助化療反應(yīng)較弱[26]?；谝陨辖Y(jié)果，TrkA在胸腺腫瘤中可能是一個重要的治療靶點。

PHA-848125-AC是一種口服的TrkA、CDK2/Cyclin A抑制劑。一項正在進(jìn)行的I期研究（NCT01011439,NCT01301391）[27]發(fā)現(xiàn)3例患者中2例（包括B3型和C型）胸腺腫瘤顯示為PR。

8 類固醇受體輔活化子（steroid receptor coactivator, Src）抑制劑

Src是一種原癌基因編碼的非酪氨酸激酶受體。它是Src家族中的一員，參與細(xì)胞的增殖和生長、分化、血管生成。Src家族和它的配體被認(rèn)為在胸腺細(xì)胞發(fā)展中是重要的成分。

有研究報道了Src抑制劑塞卡替尼（AZD0530）治療21例晚期胸腺腫瘤患者（14例胸腺瘤和7例胸腺癌）的II期研究結(jié)果：19例有反應(yīng)（包括8例SD）。治療能很好的耐受。3級-4級不良反應(yīng)包括中性粒細(xì)胞減少、貧血、呼吸困難。

達(dá)沙替尼是一種新的口服的Bcr-Abl和 Src家族激酶等的多激酶抑制劑。有報道[28]ABL/Src激酶抑制劑達(dá)沙替尼在惡性胸腺瘤中有效。

Hong等[29]報道了吉西他濱聯(lián)合達(dá)沙替尼治療47例晚期實體腫瘤患者I期研究結(jié)果，3例胸腺瘤患者中2例SD，分別持續(xù)9.8個月和15個月。

9 總結(jié)

綜上所述，胸腺上皮腫瘤比較少，臨床試驗入組有困難，到目前為止，對胸腺瘤/胸腺癌進(jìn)行靶向治療的研究雖然局限于個案報道，或者還處于臨床I期/II期試驗階段，但部分藥物已顯示出治療效果，且耐受性好、不良反應(yīng)少，因此，有廣闊的研究前景。未來可著眼于組織胸腺瘤/胸腺癌靶向治療情況的多中心研究，通過這些多中心的前瞻性隨機分組對照研究，希望可以解決目前困擾我們的一些分子靶向治療中的難題。