肺癌切除術(shù)后肺內(nèi)孤立性轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)灶的射頻消融治療

劉寶東 劉磊 胡牧 錢坤 李元博 支修益

肺癌是最常見的惡性腫瘤之一，外科手術(shù)仍是早期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者（I期、II期和部分IIIa期）的首選治療手段，但是大約30%的患者術(shù)后會出現(xiàn)局部或區(qū)域復(fù)發(fā)，是治療失敗的主要原因之一[1-3]。出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)后再次手術(shù)治療的難度較大，放射治療成為這部分患者的主要治療手段，但是由于受手術(shù)及低肺功能的影響，NSCLC患者術(shù)后對放射治療的耐受性較差。近年來，射頻消融術(shù)（radiofrequency ablation, RFA）成為一種不適合手術(shù)治療的原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性肺腫瘤的新的局部治療手段，但是對NSCLC切除術(shù)后肺內(nèi)孤立性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶（isolated postsurgical local recurrences or metastases，IPSLROM，定義為肺內(nèi)孤立性轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)，肺外無病灶）的研究還比較少，本文回顧性評價了RFA治療IPSLROM的臨床效果。

1 材料與方法

1.1 臨床資料 2008年12月-2013年11月間首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院對肺癌切除術(shù)后不能再次手術(shù)或放療的IPSLROM進(jìn)行CT引導(dǎo)下RFA。

入組標(biāo)準(zhǔn)為：①影像學(xué)檢查診斷為肺內(nèi)孤立性轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)；②肺外無病灶；③治療前獲得病理學(xué)診斷（如CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢），要求二次病理結(jié)果與首次一致；④不能耐受或拒絕手術(shù)或放療，接受射頻消融術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)為：①合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；②復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移距手術(shù)時間＜6個月。

入組患者20例，其中男性15例，女性5例，年齡45歲-85歲，平均69.2±11.6歲。復(fù)發(fā)時體力狀況評分采用ECOG（Eastern Cooperative Oncology Group）標(biāo)準(zhǔn)均在0分-2分。既往手術(shù)中肺葉切除術(shù)12例，因身體或年齡等因素選擇肺楔形切除術(shù)8例。切除術(shù)后局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移時間11個月-132個月，平均63.3±46.4個月。局部復(fù)發(fā)8例，轉(zhuǎn)移12例，其中同側(cè)肺內(nèi)轉(zhuǎn)移6例，對側(cè)肺內(nèi)轉(zhuǎn)移6例。復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移灶位于右上肺5例、右中肺2例、右下肺5例、左上肺4例、左下肺4例。病灶直徑最小2.0 cm，最大8.0 cm，平均3.9±2.0 cm。病理學(xué)類型：腺癌14例、鱗癌6例。

1.2 射頻消融術(shù) 局麻CT引導(dǎo)下，按照“四步法”穿刺定位[4]，使用250 W射頻發(fā)生器和射頻針（RITA產(chǎn)品：StarBurst XL，StarBurst Talon），靶溫度設(shè)定為90oC，消融時間15 min-60 min，平均消融時間34.3 min。

再次CT掃描，觀察病灶有無變化和氣胸出血等并發(fā)癥，確定患者無異常時返回病房，靜臥2 h；預(yù)防性抗菌素使用，發(fā)熱、咳血等給予對癥處理。

1.3 綜合治療 根據(jù)病理標(biāo)本作表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）基因檢測，11例患者有突變推薦EGFR酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor, TKI）治療；另9例無突變推薦化療，化療采用鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案，包括紫杉醇、多西他賽、長春瑞濱、吉西他濱等，中位化療周期數(shù)為4個（2個-5個）。

1.4 并發(fā)癥評估 參照美國介入放射學(xué)會（Society Of Interventional Radiology, SIR）的分級標(biāo)準(zhǔn)[5]：①死亡：需要說明原因，與消融之間的關(guān)系；②嚴(yán)重并發(fā)癥：導(dǎo)致死亡或者致殘，需要住院或者臨床處理，增加住院時間，包括輸血、胸腔閉式引流。③輕微并發(fā)癥：其他并發(fā)癥，包括氣胸、腫瘤種植；④副作用：指伴隨治療出現(xiàn)的不良結(jié)果，一般經(jīng)常發(fā)生，但很少造成實(shí)際的損害，包括疼痛、胸膜反應(yīng)、肺內(nèi)出血、血痰、胸腔積液、消融后綜合征。

1.5 隨訪 RFA術(shù)后的推薦每3-6個月隨訪1次。無病生存時間（progression-free survival, PFS）從治療當(dāng)天開始計算，終止日期為死亡時間或疾病進(jìn)展日。生存期從治療當(dāng)天開始計算，終止日期為死亡時間或末次隨訪日。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，生存率采用Kaplan-Meier法計算，采用Log-rank檢驗(yàn)比較生存差異。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 并發(fā)癥 RFA無圍手術(shù)期死亡，無相關(guān)嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生，術(shù)中一般感覺局部發(fā)熱、出汗、甚至心率加快，無需特殊處理；8例患者術(shù)中疼痛（40%），經(jīng)過鎮(zhèn)痛等對癥治療好轉(zhuǎn)，或者降低靶溫度到70oC，經(jīng)過數(shù)分鐘后大部分患者靶溫度可以逐漸升至90oC。術(shù)后大部分患者會出現(xiàn)消融后綜合征，對癥治療后好轉(zhuǎn)。

2.2 隨訪 所有患者隨訪截止2013年12月31日，平均隨訪時間為19個月（1個月-36個月），死亡9例，存活11例。全組中位PFS為25.0個月（圖1）。中位生存時間為27.0個月，1年生存率為92.9%，2年生存率為57%（圖2）。肺內(nèi)孤立性轉(zhuǎn)移組（12例）與孤立性復(fù)發(fā)組（8例）兩組間中位生存時間分別為32.0個月和27.0個月（Log-rank檢驗(yàn)：χ2=0.434，P=0.510）。腫瘤≤3 cm（9例）與＞3 cm（11例）兩組間中位生存時間分別為34.0個月和27.0個月（Log-rank檢驗(yàn)：χ2=1.993，P=0.158）。腫瘤復(fù)發(fā)時間≤36個月（10例）與＞36個月（10例）兩組間中位生存時間分別為21.0個月和32.0個月（Log-rank檢驗(yàn)：χ2=0.542，P=0.462）。

圖 1 20例患者無進(jìn)展生存曲線Fig 1 The progression-free survival curve of all 20 patients

圖 2 20例患者生存曲線Fig 2 The cumulative survival curve of all 20 patients

3 討論

長期以來，腫瘤的轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)即意味著晚期，然而隨著人們對腫瘤轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)認(rèn)識的不斷深入，提出了寡轉(zhuǎn)移（oligometastases）和寡復(fù)發(fā)（oligo-recurrence）的概念[6]。在第7版肺癌TNM分期中將位于同一肺葉的腫瘤劃分為T3期，將位于同側(cè)肺不同肺葉的腫瘤由M1期改為T4期[7]。NSCLC術(shù)后IPSLROM是否也具有類似的臨床特點(diǎn)需要進(jìn)一步研究：本組病例肺癌切除術(shù)后的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時間平均63.3個月，其中轉(zhuǎn)移時間平均63.0個月，復(fù)發(fā)時間平均63.6個月，無統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.164），因此IPSLROM的特點(diǎn)是常發(fā)生于NSCLC術(shù)后5年以后；其次，由于術(shù)后轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)時間長，因此診斷時年齡比較高，本組病例中12例大于70歲，平均69.2歲；再次，由于之前存在著肺切除術(shù)的問題，因此存在再次手術(shù)難度增加和低肺功能的問題，因此需要考慮治療手段的選擇。

NSCLC術(shù)后IPSLROM治療應(yīng)該在患者身體條件允許的條件下首選局部治療[8]，同時輔以全身治療以提高局部控制率。NSCLC切除術(shù)后局部復(fù)發(fā)如果局限于肺內(nèi)，經(jīng)過外科治療可以獲得較長的生存期[9]，術(shù)后5年生存率達(dá)38.3%-40.0%，手術(shù)切除率及根治率分別為75%及80%[10]。手術(shù)適應(yīng)證包括術(shù)前評估腫物能夠手術(shù)切除，術(shù)前除外縱隔淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，術(shù)前評價患者的心肺肝腎功能可耐受手術(shù)。盡管如此，從安全性和有效性來說，再手術(shù)切除存在一定的難度、并發(fā)癥多，應(yīng)當(dāng)慎重選擇。而放療又存在放射性肺炎、支氣管梗阻、氣管支氣管壞死、食管潰瘍、肺動脈出血等并發(fā)癥，對本來肺功能低下的患者來說無疑是雪上加霜，因此其適應(yīng)證選擇主要在靠近縱隔或肺門的復(fù)發(fā)，如支氣管殘端、縱隔淋巴結(jié)復(fù)發(fā)等，這些部位的放療幾乎不受呼吸運(yùn)動影響，同時放療對肺功能影響也較小[11,12]。

由于NSCLC術(shù)后IPSLROM的患者存在肺功能低下和病期較晚等原因，僅有低于30%的患者適合再手術(shù)，而70%以上的患者只接受了放化療，生存率低于再手術(shù)組，因此尋找新的局部補(bǔ)救治療手段。RFA已被用于不能手術(shù)肺部腫瘤的治療，國內(nèi)外的研究[13-15]證明了其安全性、可行性和有效性，它具有微創(chuàng)、適形、并發(fā)癥少、可以重復(fù)進(jìn)行和效果可靠等優(yōu)點(diǎn)，已經(jīng)成為肺部腫瘤微創(chuàng)物理靶向治療的首選治療手段[16]。RFA是以腫瘤為靶區(qū)根除腫瘤組織及周圍0.5 cm-1 cm的正常組織，最大限度地保護(hù)了正常肺組織，因此它的最佳適應(yīng)證是位于肺實(shí)質(zhì)內(nèi)的周圍型腫瘤，無疑成為NSCLC術(shù)后IPSLROM重要的治療手段之一。

Schoellnast等[17]對NSCLC術(shù)后復(fù)發(fā)進(jìn)行的55次消融中，平均隨訪28.6±20.3個月（1個月-98個月），1年、3年、5年生存率分別為97.7%、72.9%和55.7%；1年、3年無復(fù)發(fā)生存分別為76.7%和41.1%。提出射頻消融可以作為復(fù)發(fā)性NSCLC的局部控制的補(bǔ)救手段，尤其是對＜3 cm的腫瘤（雖然沒有統(tǒng)計學(xué)差異）。本組病例平均隨訪時間19個月（1個月-36個月），中位生存時間27.0個月，1年生存率92.9%，2年生存率57%。經(jīng)過統(tǒng)計學(xué)分析，肺內(nèi)轉(zhuǎn)移組與復(fù)發(fā)組，腫瘤≤3 cm與＞3 cm，腫瘤復(fù)發(fā)時間≤36個月與＞36個月的中位生存時間均無統(tǒng)計學(xué)差異，可能與病例數(shù)少有關(guān)。

本組病例均在局麻CT引導(dǎo)下行RFA，術(shù)中患者常會感覺局部發(fā)熱、出汗、甚至心率加快，無需特殊處理發(fā)熱。本組術(shù)中并發(fā)癥主要是胸痛，5例發(fā)生于肺切除側(cè)，3例發(fā)生于肺切除對側(cè)，可能的原因是由于貼近壁層胸膜的病灶在射頻消融時熱傳導(dǎo)刺激胸膜神經(jīng)所致，Okuma等[18]單變量和多變量分析研究認(rèn)為，疼痛的發(fā)生與病變距離胸壁在1 cm以內(nèi)明顯相關(guān)。胸痛表現(xiàn)為從可以忍受的輕微疼痛到重度疼痛。針對重度疼痛需要高劑量的麻醉劑或鎮(zhèn)靜劑，甚至全身麻醉；如果無效，需要降低靶溫度到70oC，幾分鐘后，再逐漸升高靶溫度；如果患者仍不能耐受，觀察CT三維重建圖像，如果有射頻針接近胸膜，可以旋轉(zhuǎn)射頻針，再消融；如果還有疼痛，可以向胸腔內(nèi)推射頻針，使臟層胸膜離開壁層胸膜，即造成人工氣胸[19,20]。術(shù)后消融綜合征常表現(xiàn)為發(fā)熱，一般為吸收熱，熱程在3 d-5 d，體溫在38.5oC以下。腫瘤較大者，發(fā)熱較高，但一般不超過39oC。術(shù)后是否預(yù)防性抗生素治療目前還存在爭議，本組病例多為老年人、且肺功能低下，推薦預(yù)防性抗生素治療。術(shù)后胸痛發(fā)生率約30%，以術(shù)后48 h為重，經(jīng)止痛處理好轉(zhuǎn)。

總之，射頻消融具有微創(chuàng)、安全、有效等優(yōu)點(diǎn)，適用于不能耐受手術(shù)的NSCLC術(shù)后IPSLROM局部補(bǔ)救治療手段；但是由于病例數(shù)少，需要進(jìn)一步研究。