AMD與全身性疾病及其它眼底疾病的相關(guān)因素分析

馬 超金 明

2中日友好醫(yī)院

濕性年齡相關(guān)性黃斑變性（age-related macular degeneration，AMD）屬于老年人常見眼病，這個(gè)年齡段的患者也常同時(shí)伴有血壓、血糖、血脂等的異?；蚱渌鄣准膊。⑦M(jìn)行相應(yīng)的藥物治療。為了解上述因素與AMD之間的關(guān)系，我們對(duì)一組濕性AMD患者全身性疾病的患病、治療情況，以及合并的其他眼底病情況進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

2011年5月至2013年5月來我院門診確診為濕性AMD的患者497例，檢查方法包括眼底彩照、光學(xué)相干斷層掃描（OCT）及熒光素眼底血管造影（FFA）。

1.2 研究方法

對(duì)患者相關(guān)資料進(jìn)行收集，包括性別、年齡、全身性疾病及其相關(guān)用藥、眼底其他疾病患病情況。其中，全身性疾病包括高血壓（HT）、糖尿?。―M）、高血脂、頸椎病等，眼底其他疾病包括視網(wǎng)膜動(dòng)脈阻塞（RAO），視網(wǎng)膜靜脈阻塞（RVO），糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR），黃斑前膜，黃斑裂孔，前部缺血性視神經(jīng)病變（AION）等。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

497例患有濕性AMD的患者中，男性282例，女性215例。年齡51～87歲，其中50歲～60歲99例（19.92%），60 歲～70 歲 148 例（29.78%），70 歲～80歲 162例（32.60%），80歲以上 88例（17.71%）。

2.2 濕性AMD患者的全身性疾病情況

497例患者中，不合并其它系統(tǒng)疾病的患者有266例，占53.52%，其中男性患者89例，女性患者177例。同時(shí)伴發(fā)高血壓病的患者有174例，占35.01%，其中男性患者92例，女性患者82例；同時(shí)伴有糖尿病者145例，占29.18%，其中男性患者88例，女性患者57例；同時(shí)伴有高血脂者123例，占24.75%，其中男性患者74例，女性患者49例；同時(shí)伴有頸椎病者85例，占17.10%，其中男性48例，女性37例。

AMD患者的全身用藥情況：由于頸椎病患者采用的治療方法以按摩理療為主，未采取藥物治療，以下僅就高血壓病、糖尿病及高血脂的用藥進(jìn)行闡述。臨床上大部分患者是兩種或兩種以上降壓藥同時(shí)服用，本研究統(tǒng)計(jì)時(shí)以單藥為計(jì)數(shù)標(biāo)準(zhǔn)。

臨床上常見的降壓藥物包括利尿劑、α受體阻滯劑、β受體阻滯劑、鈣通道阻滯藥（CCB）、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）。常用的降糖藥物包括口服藥物和胰島素注射治療，其中口服藥物又包括促胰島素分泌劑、雙胍類、α-葡萄糖苷酶抑制劑（α-GDI）、格列酮類藥物等。常用的降脂藥物有他汀類（羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑），氯貝丁酯類、膽酸螯合劑、煙酸類等。

在本研究中，患HT的患者中服用利尿劑的2例，服用α受體阻滯劑15例，服用β受體阻滯劑32例，服用ACEI類藥物30例，服用ARB類藥物16例，服用鈣通道阻滯藥79例。服用促胰島素藥分泌劑的有48例，服用雙胍類的有17例，服用α-GDI的有64例，使用胰島素的有21例。大部份患有高血脂的AMD病人都使用了他汀類藥物（103例），少部份使用煙酸類藥物（阿昔莫司）降脂（20例），沒有使用氯貝丁酯類或膽酸螯合劑類藥物的病例。

另外，我們還針對(duì)AMD患者因全身情況服用的活血化瘀或抗血栓類藥物劑進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)。統(tǒng)計(jì)內(nèi)容包括銀杏葉膠囊、復(fù)方血栓通、通心絡(luò)膠囊、阿司匹林等。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，服用銀杏葉膠囊者44例，復(fù)方血栓通21例，通心絡(luò)膠囊39例，阿司匹林124例。

2.3 AMD患者的其它眼底病情況

在其它眼底病方面，本研究主要統(tǒng)計(jì)了以下幾種疾病：視網(wǎng)膜血管疾病，如視網(wǎng)膜動(dòng)脈阻塞（RAO）、視網(wǎng)膜靜脈阻塞（RVO）；糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）；前部缺血性視神經(jīng)病變（AION）；黃斑局部其它病變，如黃斑前膜、黃斑裂孔等。497例AMD患者中，10例患者合并有RAO，25例患者合并RVO，47例患者合并DR，15例患者合并AION，27例患者合并黃斑前膜，19例患者合并黃斑裂孔，287例患者無其它眼底病。

3 討論

3.1 AMD患者的一般情況

年齡相關(guān)性黃斑變性是一種嚴(yán)重危害老年人視力的眼病，該病發(fā)病機(jī)制尚未明確，炎癥學(xué)說、氧化應(yīng)激反應(yīng)、遺傳易感因素、血液動(dòng)力學(xué)因素的影響均有報(bào)道，其它如年齡、飲食、吸煙等因素也對(duì)本病有影響。

從年齡因素方面看，正常狀態(tài)下視網(wǎng)膜色素上皮（RPE）細(xì)胞能持續(xù)表達(dá)血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和色素上皮衍生因子（PEDF），且維持兩者之間的平衡關(guān)系，而隨著年齡增長，RPE細(xì)胞老化，PEDF表達(dá)減少，脈絡(luò)膜新生血管（CNV）生成的可能性增大〔1〕。有研究認(rèn)為衰老引起的有絲分裂，導(dǎo)致RPE功能障礙，使其在視網(wǎng)膜光感受器，包括血-視網(wǎng)膜屏障（BRB）和視覺周期等方面的細(xì)胞吞噬和代謝作用降低，膜碎片不斷在 Bruch’s膜上沉積〔2-3〕，進(jìn)而形成玻璃膜疣。其過程是一個(gè)數(shù)年緩慢發(fā)生的復(fù)雜的多因素過程，通過免疫系統(tǒng)和局部炎癥活化對(duì)RPE和光感受器產(chǎn)生間接影響，容易導(dǎo)致基底膜與Bruch’s膜的分離，使Bruch’s膜變薄，新生血管易突破Bruch’s膜，形成CNV。在本研究中，AMD患者男女比例差異不大（男56.74%，女43.26%）。在本樣本中，60～80歲之間的老年人多發(fā)本病，為易感人群。隨著年齡的增長，發(fā)生本病的危險(xiǎn)性也隨之增長，與老年人RPE細(xì)胞功能下降不無關(guān)聯(lián)。

3.2 AMD患者的不同全身性疾病的相關(guān)因素分析

AMD與高血壓：2002年的一項(xiàng)調(diào)查顯示我國成人大于60歲人群的高血壓患病率49.1%，老年人在高血壓患病人群中占據(jù)了絕大部分。有研究認(rèn)為，脈絡(luò)膜血流量會(huì)因血壓的增高而下降，脈絡(luò)膜血流速率會(huì)隨著血壓平均值的增高而增高，這可能是由于AMD特殊的組織病理學(xué)變化導(dǎo)致的自身調(diào)節(jié)異常反應(yīng)造成的〔4〕。在本研究的497例患者中，高血壓病者174例，占35.01%，血壓升高，導(dǎo)致脈絡(luò)膜血流量改變，脈絡(luò)膜毛細(xì)血管缺血缺氧，誘發(fā)炎癥反應(yīng)，促使VEGF等因子表達(dá)增加，誘發(fā)CNV形成。

AMD與糖尿?。弘S著研究的深入，從多角度證明了DM對(duì)AMD的影響。在組織病理學(xué)方面，有研究證明DM患者的脈絡(luò)膜毛細(xì)血管基底膜增厚、管腔變窄和Bruch’s膜增厚等變化與AMD相似，其中部分患者存在CNV更成為直接證據(jù)〔5〕；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)亦表明，由鏈脲佐菌素（STZ）誘導(dǎo)的Ⅰ型糖尿病小鼠，CNV嚴(yán)重程度明顯加重，視網(wǎng)膜中VEGF和細(xì)胞間黏附因子-1（ICAM-1）表達(dá)水平明顯升高，PEDF表達(dá)水平下降〔6〕；體外細(xì)胞培養(yǎng)表明，高糖能夠使RPE細(xì)胞PEDF表達(dá)降低，VEGF表達(dá)增多〔7〕。在本研究中，29.18%（145例）的患者有糖尿病，但是其中僅有47例患者合并DR。這一現(xiàn)象與患者糖尿病病程及其血糖控制情況密不可分。一般來說，糖尿病病程10年以內(nèi)，糖尿病視網(wǎng)膜病變以Ⅰ、Ⅱ期所占比例較高，糖尿病病程10至15年，Ⅱ、Ⅲ期所占比例較高，糖尿病病程大于15年，Ⅲ期所占比例較高。此時(shí)眼底表現(xiàn)多為微血管瘤、黃色硬滲、軟性滲出及出血斑等，對(duì)脈絡(luò)膜毛細(xì)血管影響不大。當(dāng)DM病程大于20年或血糖控制不佳，長期居高不下，DR發(fā)展至增殖期時(shí)，眼底有新生血管生成，促炎性因子如ICAM-1、VEGF等生成，刺激脈絡(luò)膜新生血管的發(fā)生。

AMD與高血脂：高血脂作為影響人體心血管系統(tǒng)健康的另一因素，因其對(duì)血流動(dòng)力學(xué)、血液流變學(xué)以及組織內(nèi)脂質(zhì)沉積的影響，受到AMD研究者的注意。實(shí)驗(yàn)證明，血脂增高會(huì)引起大鼠視網(wǎng)膜后極部毛細(xì)血管形態(tài)改變，血管細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)成分減少，基底膜不規(guī)則等改變〔8〕。本研究497例患者中有123人同時(shí)伴有高血脂，占總數(shù)的24.75%。由于脂質(zhì)的漸進(jìn)性浸潤，眼部組織結(jié)構(gòu)失常，脈絡(luò)膜毛細(xì)血管管腔變窄，脈絡(luò)膜血管的阻力增加，脈絡(luò)膜灌注受損，RPE對(duì)脂質(zhì)的清除作用下降，導(dǎo)致玻璃膜疣、色素紊亂、地圖狀萎縮，以及Bruch’s膜的鈣化斷裂。

以上3種疾病，在血壓、血糖、血脂方面影響血液流變狀態(tài)，生成CNV危險(xiǎn)因子，影響眼部微循環(huán)，導(dǎo)致RPE功能失常，Bruch’s膜增厚變脆，脈絡(luò)膜缺氧，形成CNV。

AMD與頸椎?。宏P(guān)于頸椎病與AMD之間的關(guān)系的研究未見發(fā)表。從血液流變學(xué)角度講，早期研究已經(jīng)證實(shí)，AMD患者的特征是血液呈高黏滯狀態(tài)，血漿成分及比例異常，紅細(xì)胞變形性差、易聚集，血沉及血沉方程K值明顯增加〔9〕等；而頸椎病患者其血液流變學(xué)特征是其血液黏滯性強(qiáng)，紅細(xì)胞數(shù)量增加、聚集性增強(qiáng)，血沉方程K值增高〔10〕等?？梢钥闯龆咧g有相似點(diǎn)，但頸椎病是否對(duì)AMD有作用仍需要進(jìn)一步的證實(shí)。

AMD患者的全身性疾病的用藥情況分析：（1）血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）對(duì)視網(wǎng)膜血流和血管形成有不利影響〔11〕。在視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞，血管緊張素Ⅱ與其受體AT1結(jié)合，促進(jìn)血管生成素的生成、血管通透性增高及VEGF的上調(diào)，刺激CNV的生成〔12-14〕。ACEI和ARB類藥物能夠抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）的活性〔15-17〕，其中 ACEI類藥物能夠減少周邊視網(wǎng)膜的血管密度，對(duì)CNV有保護(hù)性作用〔18〕。因此，在AMD病人的抗壓藥物選擇上，ACEI和ARB類藥物應(yīng)該具有更好的作用。（2）實(shí)驗(yàn)證明〔19〕胰島素能夠增強(qiáng)VEGF基因的轉(zhuǎn)錄，繼而增加RPE細(xì)胞上VEGF mRNA表達(dá)和分泌的蛋白水平；胰島素玻璃體內(nèi)注射會(huì)誘導(dǎo)視網(wǎng)膜內(nèi)VEGF表達(dá)的上調(diào)〔20〕。由此證明，胰島素是CNV的危險(xiǎn)因子。胰島素治療DM，可能是DM影響CNV形成的又一因素。（3）他汀類藥物可直接作用于RPE的脂類代謝，但其對(duì)AMD的作用仍有爭(zhēng)議。最早的關(guān)于他汀類藥物對(duì)AMD影響的研究見于英國，該研究發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，服用他汀類藥物者其患有進(jìn)展期AMD的機(jī)率是對(duì)照組的 1/7（優(yōu)勢(shì)比 0.14，置信區(qū)間 0.05～0.83）〔21〕。（4）目前關(guān)于阿司匹林與AMD的關(guān)系如何尚未有定論。有的學(xué)者認(rèn)為，定期服用阿司匹林的患者，其AMD發(fā)病率大于未服用者，且患新生血管性AMD的機(jī)率較大，患地圖狀萎縮性AMD的機(jī)率則較小〔22-23〕；但有學(xué)者認(rèn)為，阿司匹林的服用與AMD的發(fā)生發(fā)展沒有關(guān)系〔24〕。銀杏葉膠囊、復(fù)方血栓通、通心絡(luò)膠囊等藥物都有活血化瘀的作用，有多項(xiàng)研究〔25-26〕證明其在眼科疾病方面確有療效。但從中醫(yī)角度來理解CNV的成因，謂之“離經(jīng)之血”，結(jié)合老年人體虛氣弱的特點(diǎn)，可歸納為“血熱出血”和“氣虛不能攝血”，因此在治療上不能單一地活血化瘀，應(yīng)辨證論治，靈活使用“涼血止血”和“補(bǔ)氣行血”等方法，否則只是治標(biāo)不治本，難以提高患者視力。

3.3 AMD與其它眼底病的關(guān)系

AMD與視網(wǎng)膜血管疾病、AION的關(guān)系。從發(fā)病部位來看，濕性AMD是黃斑區(qū)脈絡(luò)膜毛細(xì)血管穿破Bruch’s膜，進(jìn)而形成CNV。RAO、RVO是供應(yīng)視網(wǎng)膜內(nèi)5層血管系統(tǒng)的病變，受全身性疾病影響較多，多發(fā)于大血管，很少波及脈絡(luò)膜毛細(xì)血管。就本樣本而言，AMD伴發(fā)RAO、RVO的患者比例不大（2.01%，5.03%）。AION是供應(yīng)篩板區(qū)域的睫狀血管系統(tǒng)病變，與AMD發(fā)病部位存在差異，在本研究中，AMD伴發(fā)AION的患者比例為3.02%。DR是視網(wǎng)膜微循環(huán)的病變，病變部位在毛細(xì)血管，在本研究中，AMD伴發(fā)DR的患者占總數(shù)的9.46%，占DM患者總數(shù)的32.41%。

AMD與其它黃斑疾病的關(guān)系：黃斑裂孔可分為特發(fā)性和繼發(fā)性。目前認(rèn)為特發(fā)性黃斑裂孔的發(fā)病原因可能與沿玻璃體后皮質(zhì)方向施加在黃斑的牽引力有關(guān)。而引起繼發(fā)性黃斑裂孔的原因有很多。其中，當(dāng)黃斑變性引起黃斑水腫時(shí)，黃斑部組織結(jié)構(gòu)變薄，受玻璃體牽拉容易形成裂孔。在本樣本中，3.82%（19/497）的AMD患者伴發(fā)黃斑裂孔，其中13例患者發(fā)生黃斑水腫。黃斑前膜是另一種多發(fā)于老年人的影響視力的疾病，可繼發(fā)于多種眼病。中醫(yī)認(rèn)為本病是水濕停聚或氣滯血瘀所致，與AMD晚期CNV形成的機(jī)理有相同之處，都是黃斑區(qū)氣血津液障礙所致。在本樣本中，5.43%的AMD（27/497）患者并發(fā)黃斑前膜。

綜上所述，高血壓、糖尿病、高血脂等疾病，由于其在血液流變學(xué)、組織病理學(xué)等方面的改變，是AMD及其他眼病的危險(xiǎn)因素之一，在臨床上應(yīng)以改善黃斑局部病變，提升患者視力健康為主，同時(shí)兼顧患者血壓、血糖、血脂的控制。部分控制血壓、血糖、血脂的藥物，對(duì)于AMD患者視力的改善可能有負(fù)作用，臨床選擇時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎選擇?；钛鲱愃幬镆蚱涔逃械乃幬镒饔每赡艽碳ば律艿纳?，是CNV的危險(xiǎn)因素。其他眼底病，由于其營養(yǎng)系統(tǒng)、發(fā)病部位與AMD不同，誘發(fā)AMD可能性較小。AMD患者并發(fā)黃斑裂孔、黃斑前膜多屬于繼發(fā)性病變。

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