吉西他濱聯(lián)合順鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌近期療效觀察

高莉華 王雷 郭秀梅 李堯

吉西他濱聯(lián)合順鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌近期療效觀察

高莉華 王雷 郭秀梅 李堯

目的 吉西他濱與順鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效和副作用的觀察與分析。方法 明確診斷的晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)初治病例44例, 給予吉西他濱1000 mg/m2第1、8天靜脈滴注, 順鉑25 mg/m2靜脈滴注第2～4天, 21 d為1個周期。2個周期后評價療效和毒副作用,(按WHO標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價), 隨訪緩解期和生存期。結(jié)果 44例均化療2個周期以上,其中完全緩解(CR)2例,部分緩解(PR)19例,穩(wěn)定(SD)15例,進(jìn)展(PD)8例,有效率(CR+PR)47.7%,中位生存期10.2個月,中位疾病進(jìn)展時間(TTP)為6.1個月, 1年生存率43.2%。主要副作用為消化道反應(yīng)和骨髓抑制。Ⅲ、Ⅳ度惡心、嘔吐占13.6%,Ⅲ～Ⅳ度血小板減少發(fā)生率占11.4%, Ⅲ～Ⅳ度白細(xì)胞減少發(fā)生率占31.8%。結(jié)論 吉西他濱與順鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌具有耐受性好、療效確切、而毒副作用輕的特點(diǎn)。

非小細(xì)胞肺癌；吉西他濱；順鉑

在世界范圍內(nèi), 惡性腫瘤已是一大類嚴(yán)重威脅人類健康并危及人類生命的疾病,位于疾病死亡原因的第二位,在一些國家上升至第一位。其中肺癌在發(fā)病率和死亡率方面都是增長最快的, 它嚴(yán)重威脅著人類健康和生命。我國預(yù)計(jì)2025年死于本病者將達(dá)90萬?，F(xiàn)肺癌已成為男性和女性首位的癌癥死因。從美國1930～1987年惡性腫瘤按世界人口調(diào)整的死亡率趨勢來看, 總的癌癥死亡率在上升, 但主要上升的癌癥為肺癌。上海肺癌的發(fā)病率和死亡率也在逐年增長, 1963～1965年, 肺癌在癌癥死因中分別占第4、 5位, 1989年已躍居男性惡性腫瘤的首位, 女性惡性腫瘤的第3位［1］。近幾年的資料顯示, 該病發(fā)病率、死亡率仍居高不下。在1980年WHO就將肺癌簡略的分為鱗癌、腺癌、大細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞未分化癌四類。前三類在生物學(xué)特征、臨床表現(xiàn)、治療方法與預(yù)后等方面有許多共同的特點(diǎn), 與小細(xì)胞未分化癌明顯不同, 統(tǒng)稱為非小細(xì)胞肺癌。非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)占肺癌的75%～80%。而現(xiàn)在的特點(diǎn)是確診時很多就已經(jīng)是晚期, 失去手術(shù)機(jī)會, 只能采用以化療為主的綜合治療, 那么療效可靠, 毒副反應(yīng)輕, 患者能夠耐受的化療藥物很快引起人們的重視, 現(xiàn)已得到肯定的是以鉑類為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合方案。吉林市人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科應(yīng)用吉西他濱與順鉑聯(lián)用在2007年10月～2010年6月期間治療晚期NSCLC患者44例, 取得可喜療效, 現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 44例患者均為經(jīng)病理組織學(xué)和(或)細(xì)胞學(xué)確診的初治病例, 失去根治手術(shù)機(jī)會的晚期NSCLC, 年齡32～78歲, 中位年齡56歲, 女13例, 男31例；病理類型:腺癌16例, 鱗癌28例, 預(yù)計(jì)生存期>3個月, Karnofsky評分60分以上。至少有一個可經(jīng)體檢、B超、CT、MRI等測量或觀察的病灶。

1.2治療方法 順鉑25 mg/m2+生理鹽水250 ml靜脈滴注,第2～4天,吉西他濱1000 mg/m2+生理鹽水100 ml靜脈滴注30 min, 分第1、8天給藥,每21天一循環(huán), 適當(dāng)水化,同時輔助扶正、保肝、止吐、支持、對癥等治療。化療前均檢查血常規(guī)、肝腎功能、腫瘤標(biāo)志物、B超、心電圖, 化療后每周復(fù)查血常規(guī)2次。治療2周期后行胸部CT檢查以評價療效。全組均接受2個或2個周期以上治療,44例患者共化療192個周期。

1.3療效評價 是以1989年WHO標(biāo)準(zhǔn)評定,療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展(PD),有效率以CR+PR/總病例數(shù)×100%。不良反應(yīng)按WHO抗癌藥物毒性反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)評價,可分為0～Ⅳ度。

2 結(jié)果

2.1治療療效 44例均可參加療效評價,其中CR 2例(4.5%), PR 19例(43.2%), SD 15例(31.4%), PD 8例(18.2%),有效率47.7%;鱗癌有效率42.9%(12/28),腺癌有效率43.8%(7/16), 有效率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)。中位生存期10.2個月,中位疾病進(jìn)展時間(TTP)為6.1個月, 1年生存率43.2%。

2.2不良反應(yīng) 主要是消化道反應(yīng)和骨髓抑制。惡心、嘔吐等發(fā)生率70.5%,Ⅲ、Ⅳ度占13.6%；血小板減少發(fā)生率22.7%,Ⅲ、Ⅳ度占11.4%；白細(xì)胞減少發(fā)生率63.6%,Ⅲ、Ⅳ度占31.8%。再者, 極少見的不良反應(yīng)有皮疹、發(fā)熱、黏膜炎等。無治療相關(guān)性死亡。

3 討論

吉西他濱(雙氟胞苷, 健澤, 簡寫GEM), 分子式2,2-二氟脫氧胞嘧啶核苷, 為新的胞嘧啶核苷衍生物。其結(jié)構(gòu)具有兩個氟原子, 位于脫氧核糖環(huán)的2'位, 類似于脫氧胞苷和阿糖胞苷(AarC)。本品抗瘤譜廣, 對大多數(shù)實(shí)體瘤均有一定療效［2］。其細(xì)胞毒作用大部分經(jīng)DNA介導(dǎo), 主要作用于DNA的合成。它發(fā)揮抗腫瘤作用是在細(xì)胞內(nèi)通過脫氧胞嘧啶核苷激酶磷酸化, 轉(zhuǎn)化成具有活性的二磷酸及三磷酸核苷。進(jìn)而抑制核苷酸還原酶, 致使細(xì)胞內(nèi)合成DNA所需的二磷酸產(chǎn)生減少, 同時上述成分還競爭結(jié)合DNA,從而抑制DNA合成,引起細(xì)胞程序化死亡, 即凋亡［3］。吉西他濱在細(xì)胞內(nèi)清除極為緩慢, 細(xì)胞內(nèi)濃度較阿糖胞苷濃度明顯增高, 可進(jìn)入脫氧胞嘧啶核苷磷酸化激酶缺乏的CHD亞株。其整合入的錯配核苷酸, 可被DNA聚合酶轉(zhuǎn)運(yùn)入的核苷酸所掩飾, 因此錯配入的核苷酸不能被修復(fù), 更不易被刪除［4］。阿糖胞苷在被整合入DNA后, 容易被外切酶切除, 所以鏈的延伸就會受到抑制。吉西他濱通過自身具有的數(shù)種自我強(qiáng)化作用［5］, 來增加細(xì)胞內(nèi)活性復(fù)合物的濃度。在脫氧胞嘧啶核苷磷酸激酶作用下, 進(jìn)入細(xì)胞后, 即磷酸化為磷酸化物, 即為DNA聚合酶的底物。二磷酸可耗竭DNA合成和修復(fù)所需的脫氧核苷酸,三磷酸核苷整合入DNA可至DNA鏈合成終止。二者的聯(lián)合效應(yīng)更增強(qiáng)了健擇抑制腫瘤細(xì)胞DNA合成能力。

順鉑是治療晚期非小細(xì)胞肺癌一線藥, 是細(xì)胞周期非特異性藥物,與吉西他濱聯(lián)用可以互相增加療效。順鉑影響DNA修復(fù)及觸發(fā)細(xì)胞凋亡是通過引起DNA鏈間和鏈內(nèi)交聯(lián)而起作用的, 順鉑與吉西他濱聯(lián)用時, 使兩者的細(xì)胞毒作用加大：吉西他濱可促使順鉑在DNA內(nèi)濃度積聚, 可促使DNA合成前體耗竭及DNA修復(fù)障礙, 即使DNA鉑化, 進(jìn)而增加了順鉑的抗腫瘤作用；而順鉑也可增強(qiáng)吉西他濱所致斷裂DNA雙鏈的變性［6］。2005年的一項(xiàng)關(guān)于2003年以前的吉西他濱/順鉑或其他鉑類化療方案比較的文獻(xiàn)的系統(tǒng)回顧與總結(jié)［7］, 采用的是Kaplan-Meier曲線估計(jì)總生存期和無進(jìn)展生存期, 共總結(jié)了13項(xiàng)臨床試驗(yàn),組4556例患者,分析結(jié)果顯示:與任何含鉑化療方案相比,吉西他濱與/順鉑聯(lián)用治療使患者的無進(jìn)展生存期顯著延長。本文觀察吉西他濱與順鉑聯(lián)合治療晚期NSCLC44例,有效率為47.7%,與相關(guān)文獻(xiàn)報道接近。其中,腺癌有效率43.8%(7/16), 鱗癌有效率42.9%(12/28), 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。中位生存期10.2個月,中位疾病進(jìn)展時間(TTP)為6.1個月1年生存率43.2%。主要不良反應(yīng)是消化道反應(yīng)和骨髓抑制, 惡心、嘔吐等發(fā)生率70.5%,Ⅲ、Ⅳ度占13.6%；白細(xì)胞減少發(fā)生率63.6%,Ⅲ、Ⅳ度占31.8%；血小板減少發(fā)生率22.7%,Ⅲ、Ⅳ度占11.4%；再者, 極少見的有皮疹、發(fā)熱、黏膜炎等。無嚴(yán)重肝腎功能損害, 無因治療而死亡者。而化療中的副作用,經(jīng)對癥支持治療, 均得到緩解。

吉西他濱與順鉑聯(lián)用治療晚期非小細(xì)胞肺癌毒副作用小,療效確切,患者能夠堅(jiān)持用藥, 保證化療的順利進(jìn)行,因此吉西他濱與順鉑聯(lián)用是晚期非小細(xì)胞肺癌比較切實(shí)的選擇, 值得臨床進(jìn)一步探討與推廣。本院經(jīng)臨床治療所得到的結(jié)果對于聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌的有效性以及延長生存期、提高生活質(zhì)量方面再次提供了合理而強(qiáng)有力的證據(jù),綜合我國的實(shí)際經(jīng)濟(jì)情況, 一些高精尖領(lǐng)域的治療, 如分子靶向治療不可能短期內(nèi)普及開來, 尤其有些小分子靶向藥物不能聯(lián)合化療治療, 且還要受限于免疫組化等檢查的進(jìn)一步限制, 不是任何癌癥患者均適用的情況下, 筆者認(rèn)為, 目前為止, 能夠給大多數(shù)晚期肺癌患者帶來福音最有可能的選擇之一就是針對每一個患者, 謹(jǐn)慎地、明確的、明智的選擇效果理想、毒副作用低的聯(lián)合化療治療。

但是仍然有許多問題值得繼續(xù)去探求, 如何最大限度的發(fā)揮出新一代抗腫瘤藥物, 如吉西他濱、紫杉類、長春瑞瑸等抗腫瘤作用, 在不影響患者身體的情況下如何提高化療藥物劑量, 科學(xué)選擇給藥方法進(jìn)一步增強(qiáng)療效, 分子靶向藥物如何更好的服務(wù)于廣大患者, 象沙力度安可有類似于抗血管類分子靶向藥物的作用, 其他還有何藥尚未發(fā)現(xiàn)等等。

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132001 吉林市人民醫(yī)院