血液凈化在急性中毒治療中的應(yīng)用

楊圣金，王漢斌

急性中毒是指有毒物質(zhì)通過皮膚黏膜、呼吸道、消化道等途徑進(jìn)入人體內(nèi)，造成靶器官損傷，其特點(diǎn)是起病急、病情重，如果不能及時(shí)有效救治嚴(yán)重者會(huì)很快危及生命，目前對急性中毒患者的治療方法主要為洗胃、導(dǎo)瀉、應(yīng)用特效解毒劑等常規(guī)治療和對患者進(jìn)行血液凈化治療。1955年Schreiner首次報(bào)道了用血液透析治療1例急性中毒患者，此后的近60年，血液濾過、血液透析、血液灌流、血液置換和血漿置換等血液凈化療法相繼出現(xiàn)，血液凈化技術(shù)得到了迅速的發(fā)展，其應(yīng)用范圍已涉及到臨床多個(gè)學(xué)科[1]，尤其在急性中毒的救治中發(fā)揮了重要作用。近期研究顯示，在常規(guī)的中毒急救基礎(chǔ)上，血液凈化治療由于能夠更有效地清除體內(nèi)毒素，因而在減輕機(jī)體損傷、預(yù)防及改善多臟器功能障礙綜合征、縮短住院時(shí)間、提高生存率等方面更顯加顯著。然而，由于臨床毒理學(xué)特別是毒物動(dòng)力學(xué)方面的研究相對滯后，從循證醫(yī)學(xué)角度其療效并沒有得到科學(xué)的充分驗(yàn)證，適應(yīng)證也還很有限。事實(shí)上，血液凈化療法用于急性中毒必須滿足3個(gè)條件：（1）在毒物動(dòng)力學(xué)上有效，即能顯著增加毒物的排出。（2）在臨床上有效，即能縮短中毒患者的病程和/或顯著減輕中毒嚴(yán)重程度。（3）相對于對癥和解毒、拮抗劑治療等其他方法，要具有良好的性價(jià)比和較小的治療風(fēng)險(xiǎn)[2]?，F(xiàn)將血液凈化技術(shù)在急性中毒救治領(lǐng)域的應(yīng)用進(jìn)展情況作一簡要綜述。

1 常用血液凈化技術(shù)的原理與機(jī)制

1.1 血液透析 血液透析是目前公認(rèn)的清除血液中各種內(nèi)源性和外源性“毒素”效力又高又快的血液凈化方式。其基本原理是通過彌散、對流及吸附達(dá)到清除血液中各種內(nèi)源性和外源性毒物或藥物的目的，其優(yōu)點(diǎn)是可同時(shí)糾正水、電解質(zhì)和酸堿失衡。缺點(diǎn)是透析器膜孔徑小，只有分子質(zhì)量小并且具有高度水溶性的毒物才能在血液透析中被大量

血液透析治療急性中毒適應(yīng)證：凡能夠通過透析膜清除的藥物和毒物，即相對分子質(zhì)量小，不與組織蛋白結(jié)合，在體內(nèi)分布均勻而不固定于某一部位者，均可采取血液透析治療。一般應(yīng)在中毒后4～8 h內(nèi)進(jìn)行，病情危重者可不必等檢查結(jié)果即可開始行血液透析治療。目前臨床上主要用于以下幾方面：（1）毒物濃度達(dá)到或超過致死量或兩種以上聯(lián)合中毒。（2）嚴(yán)重中毒，內(nèi)科保守治療無效，病情進(jìn)行性惡化。（3）重度中毒致中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損，尤其是伴有中腦功能下降致呼吸功能障礙、低血壓、低體溫等情況。（4）由于年齡過大、臟器功能不全等，致其對藥物或毒物異常敏感，不能耐受長時(shí)間昏迷及其并發(fā)癥（吸入性肺炎、敗血癥及血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定等）。（5）正常排泄途徑受損的患者，或中毒情況下體外清除比體內(nèi)清除效果好時(shí)。（6）能產(chǎn)生有毒代謝產(chǎn)物，或有延遲毒性的毒物中毒，前者如甲醇、乙烯乙二醇，后者如百草枯等[4]。

目前證實(shí)通過血液透析可以清除的藥物或毒物有以下幾大類：（1）鎮(zhèn)靜、安眠、麻醉藥：巴比妥類、格魯米特、甲丙氨酯、甲喹酮、副醛、水合氯醛、氯氮卓、地西泮。（2）醇類：甲醇、乙醇、異丙醇。（3）止痛藥：阿司匹林、水楊酸類、非那西丁、對乙酰氨基酚。（4）抗生素類：氨基糖甙類、四環(huán)素、青霉素類、利福平、異煙肼、磺胺類、萬古霉素等。（5）金屬類：銅、鈣、鐵、鎂、鈷、汞、鉀、鋰、鉍。（6）鹵化物：溴化物、氯化物、碘化物、氟化物。（7）興奮藥：苯丙胺、甲其丙胺、單胺氧化酶抑制劑、苯乙肼、異惡唑酰肼。（8）其他：有機(jī)磷酸酯類農(nóng)藥、砷、硫氰酸鹽、苯胺、重鉻酸鉀、利血平、地高辛、麥角胺、樟腦、四氯化碳、環(huán)磷酰胺、5-氟尿嘧啶、奎寧、氯磺丙脲等。

1.2 血液濾過 血液濾過模仿腎單位的濾過重吸收原理設(shè)計(jì)，將患者的動(dòng)脈血液引入具有良好的通透性并與腎小球?yàn)V過膜面積相當(dāng)?shù)陌胪改V過器中，當(dāng)血液通過濾器時(shí)，血漿內(nèi)的水分就被濾出（類似腎小球?yàn)V過），以達(dá)到清除潴留于血中過多的水分和溶質(zhì)的治療目的。血液濾過率的大小取決于濾過膜的面積、跨膜壓、篩過系數(shù)和血流量，對中分子毒物或藥物有較高的清除率，而小分子毒物的清除率不如血液透析，特別是對高血鉀的糾正不如血液透析。血液濾過的適應(yīng)證與血液透析大致相同。也正是基于此原因，臨床上關(guān)于血液濾過治療急性中毒的報(bào)道中大多為與血液透析或血液灌流等其他血液凈化方式聯(lián)合使用，以增加血液凈化治療的協(xié)同作用，彌補(bǔ)各自的不足。

1.3 血液灌流 血液灌流是將患者血液引入裝有固態(tài)吸附劑的灌流器中，通過灌流器中活性炭、樹脂和氧化淀粉等廣泛吸附效應(yīng)物的作用清除毒物或藥物，并將凈化的血液輸回體內(nèi)的一種治療方法。目前主要用于搶救藥物過量及毒物中毒。適用于脂溶性、中度及小的分布容積、高分子質(zhì)量、高蛋白質(zhì)結(jié)合的毒物或藥物中毒的治療。血液灌流對毒物具有非選擇性的吸附作用，尤其適用于多種毒物的混合中毒。血液灌流能有效去除血液內(nèi)肌酐、尿酸、中分子物質(zhì)、酚類、胍類、吲哚、有機(jī)酸及多種藥物，但不能去除尿素、磷酸鹽、水分及電解質(zhì)。目前對于臨床上嚴(yán)重的未知毒物中毒患者，尤其是合并有腎衰竭、酸堿失衡、電解質(zhì)紊亂及水鈉潴留時(shí)多主張與血液透析聯(lián)用，即組合型人工腎治療方式（血液透析+血液灌流）。重癥有機(jī)磷農(nóng)藥中毒的臨床效果研究中，采用常規(guī)療法（對照組）治愈率為76.7%，常規(guī)療法+血液透析+血液灌流聯(lián)合血液凈化治療的（試驗(yàn)組）治愈率為96.7%，且阿托品用量少于對照組，試驗(yàn)組在昏迷清醒時(shí)間、膽堿酯酶活性恢復(fù)時(shí)間及住院時(shí)間上均短于對照組[5]。覃政活等[6]報(bào)道血液灌流聯(lián)合血液透析治療急性鉈中毒的研究中，治療前4例尿鉈水平中位數(shù)為1366.5μg/L，治療后尿鉈水平中位數(shù)下降為57.8μg/L，消化系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀明顯好轉(zhuǎn)。朱建美[7]血液透析加血液灌流搶救急性百草枯中毒患者的療效及護(hù)理分析報(bào)道，經(jīng)聯(lián)合治療的患者住院時(shí)間縮短，病死率下降。

1.4 血漿置換 血漿置換是將患者的血液引出體外，經(jīng)過膜式血漿分離方法將患者的血漿從全血中分離出來?xiàng)壢ィ缓笱a(bǔ)充等量的新鮮冷凍血漿或人血白蛋白等置換液，這樣便可以清除患者體內(nèi)的各種有毒物質(zhì)和致病因子，從而達(dá)到治療目的。由于血漿置換法不僅可以清除體內(nèi)中、小分子的代謝毒素，還清除了蛋白、免疫復(fù)合物等大分子物質(zhì)，因此對有害物質(zhì)的清除率遠(yuǎn)比血液透析、血液濾過、血液灌流為好。同時(shí)又補(bǔ)充了體內(nèi)所缺乏的白蛋白、凝血因子等必需物質(zhì)，較好地替代了肝臟某些功能。適用于清除與血漿蛋白結(jié)合率高，同時(shí)又不易被血液透析或血液灌流清除的毒物，如毒蕈堿中毒、毒蘑菇中毒、有機(jī)磷農(nóng)藥中毒、急性藥物中毒、毒鼠強(qiáng)中毒、急性重金屬中毒（如砷化氫中毒）、毒蛇咬傷中毒以及食物中毒等。出現(xiàn)上述情況，只要臨床診斷明確，就應(yīng)盡快行血漿置換，以便迅速清除患者體內(nèi)的毒素。不論毒素是否與蛋白質(zhì)、血脂結(jié)合，還是溶解在患者的血漿中，血漿置換都可以直接將毒素清除，尤其是與蛋白質(zhì)、血脂結(jié)合的毒素，效果更佳。其特點(diǎn)為：（1）可以清除小分子、中分子及大分子物質(zhì)，特別對與蛋白結(jié)合的毒素有顯著的作用。（2）對肝功能衰竭中常見的電解質(zhì)紊亂和酸堿平衡失調(diào)的糾正有一定的作用，但遠(yuǎn)不及血液透析和血液濾過。對水負(fù)荷過重的情況無改善作用。（3）采用這種方法需要大量血漿，能補(bǔ)充人體必要的大量蛋白、凝血因子等必需物質(zhì)，但多次大量輸入血漿等血制品，有感染各種新的病毒性疾病可能。（4）適用于各種重型肝炎患者。（5）置換以新鮮冷凍血漿（FFP）為主，可加部分代替物如低分子右旋糖酐、羥乙基淀粉等。目前檢索到血漿置換治療急性中毒的文獻(xiàn)共69篇，其中血漿置換聯(lián)合血液灌流治療急性中毒的有關(guān)文獻(xiàn)有54篇，占全部文獻(xiàn)總數(shù)的78.3%，聯(lián)合血液透析治療急性中毒有35篇，占全部文獻(xiàn)總數(shù)的50.7%，說明臨床上血漿置換也大多聯(lián)合血液灌流或血液透析治療急性中毒。

1.5 腹膜透析 腹膜透析是利用腹膜本身具有的雙向通透生物半透膜特性，利用彌散和超濾原理，達(dá)到清除體內(nèi)毒物、藥物、代謝廢物和調(diào)節(jié)水電解質(zhì)平衡目的。與其他血液凈化方式相比腹膜透析有獨(dú)特特點(diǎn)[8]：（1）與血液透析原理相同，但血液透析只能清除小分子物質(zhì)，而腹膜透析能清除相對分子質(zhì)量較大的中分子物質(zhì)。（2）腹膜透析無需特殊設(shè)備、技術(shù)簡單、操作方便、價(jià)格便宜，適用于各種條件的醫(yī)療單位，尤其適用于危重患者的床旁透析。（3）腹膜透析無需建立體外循環(huán)，可以保證血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，更適用于低血壓和心血管功能不穩(wěn)定的患者。（4）腹膜透析不需抗凝劑，因而適用于有出血傾向的患者。腹膜透析存在的缺點(diǎn)：（1）腹膜透析對脂溶性、大分子毒物的清除不如血液灌流。（2）清除小分子物質(zhì)較慢，雖然可通過增加交換次數(shù)來彌補(bǔ)，但對于急性中毒合并急性腎衰及高代謝狀態(tài)時(shí)，效果不夠理想。（3）易合并腹腔感染，但隨著腹膜透析技術(shù)及裝置的改進(jìn)，其并發(fā)癥已逐年減少。根據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)資料，隨著其他血液凈化技術(shù)在急性中毒領(lǐng)域的快速發(fā)展，腹膜透析近幾年在治療急性中毒方面并沒有太大進(jìn)展，但因其操作相對簡單，對設(shè)備要求較其他血液凈化方式低，在基層醫(yī)療單位仍有很大發(fā)展前景[9]。

1.6 持續(xù)性腎臟替代治療 腎臟替代治療是利用血液凈化技術(shù)清除溶質(zhì)，以替代受損腎功能以及對臟器功能起保護(hù)支持作用的治療方法，基本模式有3類，即前面介紹的血液透析、血液濾過和血液透析濾過。濾過膜的吸附作用是腎臟替代治療的溶質(zhì)清除機(jī)制，部分炎癥介質(zhì)、內(nèi)素素、藥物和毒物可能通過該作用清除。臨床上一般將單次治療持續(xù)時(shí)間＜24 h的腎臟替代治療稱為間斷性腎臟替代治療；將治療持續(xù)時(shí)間≥24 h的持續(xù)性腎臟替代治療稱為連續(xù)性腎臟替代治療。目前連續(xù)性腎臟替代治療包括9種技術(shù)：連續(xù)動(dòng)靜脈血液濾過；連續(xù)靜脈-靜脈血液濾過；動(dòng)靜脈連續(xù)緩慢濾過；連續(xù)動(dòng)靜脈血液透析；連續(xù)靜脈-靜脈血液透析；連續(xù)動(dòng)靜脈血液透析濾過；連續(xù)靜脈-靜脈血液透析濾過；連續(xù)靜脈-靜脈血液透析和/或?yàn)V過-體外膜氧合；連續(xù)靜脈-靜脈血液透析和/或?yàn)V過靜脈-靜脈旁路。目前，對連續(xù)性腎臟替代治療研究在急性腎損傷膿毒癥、急性重癥胰腺炎方面有大型試驗(yàn)研究證據(jù)[10]，但在急性中毒方面由于倫理學(xué)的限制，在臨床上無法進(jìn)行隨機(jī)對照研究，缺少多中心及前瞻性的臨床應(yīng)用研究支撐。因此,應(yīng)加強(qiáng)臨床毒物動(dòng)力學(xué)以及動(dòng)物試驗(yàn)方面的研究，為血液凈化在急性中毒中的應(yīng)用提供更多依據(jù)。

1.7 分子吸附再循環(huán)系統(tǒng) 分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)是用雙面嵌入白蛋白的仿生膜（膜孔直徑小于白蛋白的分子直徑）對血液進(jìn)行透析處理，中、小分子水溶性毒素能跨膜彌散，膜上白蛋白的游離位點(diǎn)與血漿白蛋白競爭結(jié)合親脂性毒素，蛋白結(jié)合毒素被膜吸附攝取到膜的另一側(cè)，然后順濃度梯度與白蛋白透析液中的白蛋白重新配位結(jié)合而被轉(zhuǎn)運(yùn)。白蛋白透析液先經(jīng)低通量透析器，以彌散原理清除水溶性毒素，然后再經(jīng)活性炭罐和陰離子樹脂罐吸附清除蛋白結(jié)合毒素，凈化后的白蛋白透析液又重復(fù)下一個(gè)循環(huán)。因此，分子吸附再循環(huán)系統(tǒng) 可以清除水溶性毒素、蛋白結(jié)合毒素，維持水、電解質(zhì)及酸堿平衡；但對分子量超過仿生膜直徑或與血液中球蛋白緊密結(jié)合的毒物可能無效，且其價(jià)格昂貴，臨床上用于肝衰竭伴有顯著水、電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂或腎功能衰竭伴有肝性腦病的患者，也有人報(bào)道用分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)治療苯妥英鈉中毒療效顯著[11]。

2 影響血液凈化效果的因素[12]

（1）血液凈化的時(shí)機(jī)選擇：一般認(rèn)為，藥物或毒物中毒后4～6 h內(nèi)行血液凈化技術(shù)治療最佳，因?yàn)榇藭r(shí)血中藥物或毒物濃度較高；12 h后再進(jìn)行治療，效果則較差[13-14]。（2）毒物分子質(zhì)量大?。憾疚锓肿淤|(zhì)量大小決定是否能通過透析器膜、濾過器膜、血漿分離器膜。大多數(shù)化學(xué)物質(zhì)的分子質(zhì)量小于菊粉（分子質(zhì)量為5200 D），很容易通過高通量濾過器膜。（3）毒物的血漿清除率：重癥中毒患者多有肝、腎功能損害，導(dǎo)致自身清除毒物功能障礙，血液凈化則可增加機(jī)體對毒物的清除能力。（4）毒物的半衰期：取決于分布容積及清除率，通常超過5個(gè)半衰期后，體內(nèi)毒物僅殘留3%。（5）毒物體內(nèi)分布容積：與組織結(jié)合率高的物質(zhì)其分布容積大，主要分布在血管外；與血液中蛋白結(jié)合率高的物質(zhì)，分布容積小，主要分布在血管內(nèi)。一般分布容積越小毒物排泄越快，在體內(nèi)存留時(shí)間越短；分布容積越大排泄越慢，在體內(nèi)存留時(shí)間越長。（6）毒物蛋白結(jié)合率：毒物可與血漿蛋白，主要是白蛋白結(jié)合，結(jié)合的毒物不能發(fā)揮活性，且不易被清除，只有游離部分才可被超濾或透析清除。因此蛋白結(jié)合率也是影響毒物被血液凈化清除的重要因素。（7）毒物的溶解度：是指毒物具有的脂溶性和水溶性，油/水分配系數(shù)越大，則脂溶性越大；油/水分配系數(shù)越小，則水溶性越大。一般而言，脂溶性高的毒物蛋白結(jié)合率高，水溶性高的毒物蛋白結(jié)合率低。

3 血液凈化方式選擇[13]

根據(jù)毒物的理化特性，選擇血液凈化方式。分布容積小、分子量小、水溶性、蛋白結(jié)合率低，可選擇血液透析或血液濾過；分布容積小、分子量較大、脂溶性、蛋白結(jié)合率較高，可選擇血液灌流；分布容積小、分子量很大、蛋白結(jié)合率很高的毒物，或引起明顯血管內(nèi)溶血、高鐵血紅蛋白血癥、甲基血紅蛋白血癥分布，可選擇血漿置換；分布容積大，與組織親和力高，強(qiáng)調(diào)早期治療和持續(xù)性治療；分布容積大、分子量很大、蛋白結(jié)合率很高，或合并嚴(yán)重肝功能衰竭，可選擇分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)。

綜上所述，急性中毒時(shí)血液凈化方式的選擇涉及多學(xué)科知識(shí)，需要具備豐富的臨床及基礎(chǔ)理論，具體選擇何種血液凈化方式才能更有效、更迅速地挽救患者的生命，應(yīng)結(jié)合其自身技術(shù)特點(diǎn)、毒物的理化特性及體內(nèi)動(dòng)力學(xué)過程來綜合衡量。只有充分了解毒物的性質(zhì)特點(diǎn)，立足現(xiàn)有搶救設(shè)施及技術(shù)條件，選擇正確的血液凈化方式，才能為救治贏得有利時(shí)機(jī)，盡可能發(fā)揮血液凈化治療的最大效能。

血液凈化作為二十世紀(jì)后期在人工腎治療慢性腎功能衰竭的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的一種新型醫(yī)療技術(shù)，其治療的適應(yīng)證早已超越腎臟疾病范圍被譽(yù)為與呼吸機(jī)、心臟起搏技術(shù)具有同等重要地位的治療措施，現(xiàn)已成為終末期腎臟疾?。蚨景Y）、危重癥以及急性中毒患者的主要救治方法。現(xiàn)階段我國對血液凈化的應(yīng)用雖然已脫離初級(jí)階段，即不限用于治療尿毒癥、腎功能衰竭和中毒等，而向更廣泛的臨床應(yīng)用領(lǐng)域拓展，但在急性中毒領(lǐng)域適應(yīng)證的研究方面還需進(jìn)一步加強(qiáng)基礎(chǔ)科研投入力度，因?yàn)榕c自然界存在的天然或人工合成毒物相比，目前可見報(bào)道的血液凈化治療適應(yīng)證非常有限。

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