閉合性胎兒心臟介入治療患胎納入標(biāo)準(zhǔn)探索及實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展

周開宇 華益民

·綜述·

閉合性胎兒心臟介入治療患胎納入標(biāo)準(zhǔn)探索及實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展

周開宇 華益民

胎兒心臟治療(fetal cardiac intervention, FCI)指通過藥物、手術(shù)以及介入治療對(duì)胎兒期心血管疾病進(jìn)行干預(yù)治療，以避免或減輕胎兒水腫，降低胎兒病死率，避免心臟功能退化，達(dá)到治愈目的或?yàn)槌錾螳@得滿意治療奠定基礎(chǔ)[1～3]。目前，F(xiàn)CI主要針對(duì)有高病死率及高致殘率的胎兒先天性心血管疾病進(jìn)行干預(yù)，而不是作為一種常規(guī)胎兒心臟疾病醫(yī)療模式，是否實(shí)施FCI應(yīng)當(dāng)進(jìn)行充分的利弊權(quán)衡。

FCI主要包括胎兒心臟藥物治療(藥物性FCI)、開放性胎兒心臟外科手術(shù)治療(開放性FCI)及閉合性胎兒心臟介入治療(閉合性FCI)[1]。藥物性FCI主要通過母體口服藥物經(jīng)胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)、經(jīng)臍動(dòng)/靜脈注射藥物、胎兒肌肉注射或經(jīng)羊膜腔給藥治療胎兒心力衰竭、嚴(yán)重心律失常、心肌炎癥及胎兒代謝性疾病等[1～3]。開放性及閉合性FCI主要針對(duì)嚴(yán)重胎兒先天性心血管畸形進(jìn)行干預(yù)，閉合性FCI指經(jīng)導(dǎo)管的微創(chuàng)胎兒心臟介入治療，也是本文將主要論述的內(nèi)容。

1 閉合性FCI的意義

目前，閉合性FCI主要包括胎兒主動(dòng)脈瓣球囊成形術(shù)、肺動(dòng)脈瓣球囊成形術(shù)及球囊房隔造口術(shù)/卵圓孔擴(kuò)張術(shù)，其路徑主要是在超聲引導(dǎo)下穿刺針經(jīng)孕婦腹壁/子宮，到達(dá)胎兒心前區(qū)胸壁后，經(jīng)穿刺胎兒心室，并遞送器械到達(dá)介入治療目標(biāo)部位進(jìn)行治療[1，2,4～14]。在這一領(lǐng)域主要的探索者是美國波士頓兒童醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)[4～9]，其他數(shù)個(gè)醫(yī)學(xué)中心也有關(guān)于閉合性FCI的零星研究報(bào)道[10～14]。階段性研究結(jié)果認(rèn)為，超聲引導(dǎo)經(jīng)皮/子宮穿刺進(jìn)行人類胎兒宮內(nèi)心臟介入手術(shù)技術(shù)已逐漸成熟，這一技術(shù)手段通過減輕心室射血梗阻或者增加通過卵圓孔的左心血供，阻止異常血流持續(xù)存在對(duì)心肌的進(jìn)一步損傷，增加心室血流，促進(jìn)心室發(fā)育，逆轉(zhuǎn)、阻止或延緩畸形進(jìn)展及體/肺血管床發(fā)育遲滯的發(fā)生，延長孕期使心室得以繼續(xù)發(fā)育，滿足負(fù)擔(dān)生后體、肺循環(huán)的要求[4～9]；并能改善異常血液動(dòng)力學(xué)狀態(tài)及宮內(nèi)異常低氧狀態(tài)對(duì)胎兒重要臟器灌注及發(fā)育的影響，改善胎兒生長發(fā)育、提高胎兒及新生兒存活率[15]。

值得注意的是，閉合性 FCI并非獨(dú)立的干預(yù)手段，除在部分病例中達(dá)到根治效果外，對(duì)于大多數(shù)患胎而言，閉合性 FCI更多是作為一種姑息性治療手段，作為出生后繼續(xù)治療的中間環(huán)節(jié)，需要根據(jù)先天性心血管畸形種類再次行主/肺動(dòng)脈瓣球囊成形術(shù)、左房減壓術(shù)以及分期心臟外科手術(shù)等。

2 閉合性FCI納入標(biāo)準(zhǔn)探索的現(xiàn)狀

在FCI臨床實(shí)踐中，學(xué)者們逐漸意識(shí)到胎兒心臟畸形干預(yù)必須指征適宜，要有恰當(dāng)?shù)募{入及排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行患胎篩選，對(duì)決定進(jìn)行產(chǎn)前干預(yù)的患胎具備有效可行的操作手段。因此，制定患胎納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，把握恰當(dāng)?shù)母深A(yù)時(shí)機(jī)，深入研究先天性心血管畸形自然病程及預(yù)后影響因素在FCI中非常必要。國外多家心臟中心正在進(jìn)行FCI的“candidate selection” 研究為臨床選擇病例制定了一些標(biāo)準(zhǔn)，協(xié)助選擇“恰當(dāng)?shù)摹被颉坝袃r(jià)值的”患胎進(jìn)行產(chǎn)前干預(yù)，實(shí)現(xiàn)FCI效益最大化，這些標(biāo)準(zhǔn)也在逐步更新及完善中。

2.1 關(guān)于胎兒主動(dòng)脈瓣球囊成形術(shù)的探索 美國波士頓兒童醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)[1,4～9]總結(jié)認(rèn)為，目前介入治療成功率提高與治療技術(shù)不斷成熟有關(guān)，更與日趨完善的患胎納入標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)。Wilkings等[16]于2006年報(bào)道，近3年的研究數(shù)據(jù)顯示目前母體腹部切開率在逐漸降低(100%～66.7%～40%)，而超聲引導(dǎo)經(jīng)皮穿刺胎兒先天性心血管畸形介入治療的技術(shù)成功率在逐漸增加(50%～66.7%～100%)，操作時(shí)母親全麻狀態(tài)、胎兒外側(cè)轉(zhuǎn)位術(shù)固定和鞘管對(duì)準(zhǔn)流出道等是手術(shù)成功的關(guān)鍵。Kaarin等[17]進(jìn)一步研究后提出，如果孕中期主動(dòng)脈狹窄(AS)患胎主動(dòng)脈弓橫段(transverse aortic arch，TAA，指無名動(dòng)脈和左頸總動(dòng)脈之間的主動(dòng)脈弓部)出現(xiàn)反向血流、經(jīng)卵圓孔血流為左向右分流、二尖瓣出現(xiàn)單相性充盈、嚴(yán)重左心衰竭等則提示胎兒預(yù)后差，這一結(jié)果有助于主動(dòng)脈瓣球囊成形術(shù)的患胎篩選。

同時(shí)，該團(tuán)隊(duì)總結(jié)宮內(nèi)主動(dòng)脈瓣球囊成形術(shù)的患胎納入標(biāo)準(zhǔn)[7～9]：①主動(dòng)脈瓣狹窄是引起血流動(dòng)力學(xué)改變的主要畸形，②左心室需具有挽救價(jià)值(診斷時(shí)左室長度不能低于該胎齡組左室長度的2s或Z-score≥2分)，③妊娠30周前做出診斷，④此前胎兒沒有進(jìn)行過介入治療，⑤沒有其他嚴(yán)重非心臟畸形；排除標(biāo)準(zhǔn)[7～9]：①多胎妊娠，②除心臟畸形外還有其他嚴(yán)重畸形，③子宮頸關(guān)閉不全，④母親有使用全身麻醉或子宮收縮抑制劑的禁忌證。

此外隨研究進(jìn)展，美國波士頓兒童醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)利用多變量分析，建立了評(píng)分系統(tǒng)[1,7～9]用于伴進(jìn)展型左心室發(fā)育不良綜合征(HLHS)的嚴(yán)重AS患胎在孕中期預(yù)計(jì)雙室循環(huán)的可能性及胎兒主動(dòng)脈瓣球囊成形術(shù)的患胎篩選，該標(biāo)準(zhǔn)包括：①左室長軸Z-score>0，②左室短軸Z-score>0，③主動(dòng)脈瓣瓣環(huán)Z-score>-3.5， ④二尖瓣瓣環(huán)Z-score>-2，⑤二尖瓣或主動(dòng)脈瓣壓差≥20 mmHg，以上5項(xiàng)每項(xiàng)1分，>4分預(yù)示出生后建立雙心室循環(huán)的敏感度100%，特異度53%，陽性預(yù)計(jì)值38%，陰性預(yù)計(jì)值100% 。

2.2 關(guān)于胎兒肺動(dòng)脈瓣球囊成形術(shù)的探索 在胎兒肺動(dòng)脈瓣球囊成形術(shù)的探索方面，西班牙的Galindo教授帶領(lǐng)的胎兒心臟病學(xué)研究小組2013年報(bào)道了對(duì)右室流出道梗阻患胎進(jìn)行FCI納入標(biāo)準(zhǔn)探索[18]，研究總結(jié)4項(xiàng)指標(biāo)如下：①三尖瓣瓣環(huán)徑/二尖瓣瓣環(huán)徑≤0.83；②右心室長度/左心室長度≤0.64；③肺動(dòng)脈瓣瓣環(huán)徑/主動(dòng)脈瓣瓣環(huán)徑≤0.75；④三尖瓣充盈時(shí)間/整個(gè)心動(dòng)周期≤0.37。如果患胎在32周胎齡前已出現(xiàn)上述指標(biāo)中的3個(gè)，提示出生后只能建立單心室循環(huán)的敏感度和特異度分別為100%和92%；一旦4個(gè)指標(biāo)均出現(xiàn)，則出生后只能建立單心室循環(huán)的敏感度和特異度均為100%，因此推薦可將上述4個(gè)指標(biāo)聯(lián)合評(píng)價(jià)，作為胎兒宮內(nèi)肺動(dòng)脈瓣球囊成形術(shù)的納入標(biāo)準(zhǔn)。

同年，Quartermain等[19]總結(jié)了右室流出道梗阻胎兒產(chǎn)后需要在早期新生兒階段實(shí)施手術(shù)的產(chǎn)前指征，與產(chǎn)后建立雙心室循環(huán)的患胎比較，在產(chǎn)后實(shí)施急診減狀手術(shù)并最終只建立單心室或1.5心室循環(huán)的患胎中，肺動(dòng)脈瓣Z-score降低[(-4.33±1.99)vs(-2.74±1.91)]，同樣肺動(dòng)脈瓣環(huán)徑/主動(dòng)脈瓣環(huán)徑也明顯降低[(0.55±0.14)vs(0.65±0.12)]，2項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)敏感度92%，特異度46%；胎兒期動(dòng)脈導(dǎo)管血流方向發(fā)生改變(右向左改變?yōu)樽笙蛴?的敏感度及特異度則分別高達(dá)100%和92%。這些指標(biāo)變化及產(chǎn)后新生兒結(jié)局預(yù)示，如果對(duì)這些病例實(shí)施產(chǎn)前胎兒肺動(dòng)脈瓣球囊成形術(shù)或肺動(dòng)脈帶瓣支架植入術(shù)，改變異常血液動(dòng)力學(xué)狀態(tài)，促使心臟腔室協(xié)調(diào)發(fā)育，對(duì)患胎/患兒預(yù)后將產(chǎn)生積極的正向作用。

2.3 關(guān)于胎兒球囊房隔造口術(shù)/卵圓孔擴(kuò)張術(shù)的探索 關(guān)于胎兒球囊房隔造口術(shù)/卵圓孔擴(kuò)張術(shù)患胎篩選的探索較少，該術(shù)式實(shí)施于伴限制性房間通道的胎兒期嚴(yán)重先天性心血管畸形。胎兒期限制性房間通道定義為通過房間交通的左向右血流峰速≥1.0 m·s-1，并存在左房擴(kuò)張和(或)房間隔凸向右房呈弓狀[4]。伴限制性房間通道的危重型肺動(dòng)脈瓣狹窄(critical pulmonary stenosis，CPS)、伴限制性房間通道的室間隔完整的肺動(dòng)脈閉鎖(pulmonary atresia with intact ventricular septum，PA/IVS)等可引起右室發(fā)育不良以及右心室與冠狀動(dòng)脈間異常交通，即右心室依賴冠狀動(dòng)脈循環(huán)(right ventricle dependent coronary circulation，RVDCC)[20]。2006年Salvin等[21]等研究分析了36例胎兒PA/IVS的資料后認(rèn)為，三尖瓣Z-score≤-3分，意味著雙心室修補(bǔ)術(shù)可能性小，而出現(xiàn)RVDCC則是FCI的禁忌證，這一指征適合于胎兒肺動(dòng)脈瓣球囊成形術(shù)及胎兒球囊房隔造口術(shù)/卵圓孔擴(kuò)張術(shù)。

2.4 胎兒心血管評(píng)分(cardiovascular profile score，CVPS)在閉合性FCI中的指導(dǎo)作用 Huhta等[22,23]認(rèn)為，CVPS對(duì)臨床選擇“有價(jià)值”的患胎進(jìn)行治療有重要的指導(dǎo)作用。CVPS包括5項(xiàng)：①胎兒水腫，②心/胸面積比值，③房室瓣血流頻譜，④臍動(dòng)脈血流頻譜，⑤臍靜脈和靜脈導(dǎo)管血流頻譜形式的改變。根據(jù)異常征象出現(xiàn)情況每項(xiàng)0～2分等距賦分，總分最高10分。初步研究認(rèn)為[22,23]，CVPS≤7分，且無胎兒水腫，應(yīng)給予針對(duì)病因?qū)W的治療；CVPS<5分，圍生期死亡率高，治療意義不大，甚至是有風(fēng)險(xiǎn)的。然而應(yīng)在哪一個(gè)恰當(dāng)?shù)呐R界分值進(jìn)行治療仍是需要繼續(xù)深入研究的課題。

3 閉合性FCI實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展

閉合性FCI臨床實(shí)踐中，宮內(nèi)FCI成功實(shí)施的確能夠阻止、延緩甚至逆轉(zhuǎn)胎兒心臟腔室及體/肺血管床發(fā)育不良的境況。但是，整個(gè)操作過程存在的血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定狀態(tài)對(duì)胎兒大腦、胎盤及其他臟器血流量的影響以及遠(yuǎn)期預(yù)后目前尚不明確，需要成熟的動(dòng)物模型支撐，F(xiàn)CI模式的更新需要在動(dòng)物模型上得以演練，并為人類FCI的不斷成熟提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。由于目前尚不能在胚胎發(fā)育過程中給予干預(yù)措施制備研究所需特定種類先天性心血管畸形動(dòng)物模型，所以FCI實(shí)驗(yàn)研究主要采用在正常動(dòng)物胚胎(胎羊?yàn)橹?模擬閉合性FCI過程以驗(yàn)證其可行性，并進(jìn)行在人類胎兒無法獲得的后續(xù)研究，如術(shù)后胎羊重要臟器病理變化、胎盤功能以及神經(jīng)精神發(fā)育研究。

Fechner研究小組利用雞胚胎在超聲引導(dǎo)下成功建立了胚胎心臟介入治療的動(dòng)物模型[24]，研究顯示，超聲引導(dǎo)下38只雞胚心臟穿刺均成功(經(jīng)印度墨水和硫酸耐爾藍(lán)染色示蹤證實(shí))，研究還對(duì)接受FCI的部分雞胚孵化后至6月齡，這些研究個(gè)體顯示出正常的心臟功能及生長發(fā)育。Schmidt等[25]建立了超聲引導(dǎo)下房隔支架植入術(shù)胎羊模型，利用三維超聲研究了所植入支架形態(tài)及其療效，以及支架的內(nèi)皮化研究。華益民研究團(tuán)隊(duì)[26，27]建立了超聲引導(dǎo)下的宮內(nèi)主動(dòng)脈瓣球囊成形術(shù)胎羊模型，研究了手術(shù)本身對(duì)胎羊重要臟器(如心、腦、胎盤)的影響，胎羊血液動(dòng)力學(xué)的變化及保護(hù)性對(duì)策的研究。2012年，Weber 研究小組在胎羊模型上進(jìn)行了心臟瓣膜支架植入的可行性研究[28]，成功地實(shí)施3例經(jīng)胎羊右心室心尖穿刺肺動(dòng)脈支架植入，經(jīng)胎羊心臟超聲、血管造影及磁共振檢查確定2例支架位置良好，1例部分阻塞胎羊肺動(dòng)脈瓣，胎羊肺血管及動(dòng)脈導(dǎo)管灌注良好，研究結(jié)果認(rèn)為，產(chǎn)前帶瓣支架植入可以完全重塑胎兒瓣膜功能，為嚴(yán)重心血管畸形產(chǎn)前干預(yù)提供了更加廣闊的空間。

在閉合性FCI路徑探索方面，有學(xué)者提出，目前臨床應(yīng)用的主流路徑——經(jīng)胎兒心室穿刺，常伴有心包積血、心律失常、心臟穿刺損傷等并發(fā)癥，因而嘗試經(jīng)胎羊臍靜脈或肝靜脈路徑以減少上述損傷。Jouannic等[29]切開孕羊腹壁，子宮外置后超聲定位經(jīng)子宮穿刺胎羊右側(cè)肝靜脈后，將心導(dǎo)管送入肺動(dòng)脈成功實(shí)施了胎羊肺動(dòng)脈瓣成形術(shù)。Edwards研究團(tuán)隊(duì)[30]在超聲引導(dǎo)下，經(jīng)皮穿刺臍靜脈進(jìn)行胎羊心血管造影未獲成功，然后改行經(jīng)肝靜脈途徑，順利實(shí)施了8例胎羊心血管造影術(shù)，術(shù)中胎羊出血量4～20 mL，1例胎羊在心導(dǎo)管術(shù)時(shí)死亡，另外7例存活至手術(shù)結(jié)束，5例足月順產(chǎn)，尸檢均未發(fā)現(xiàn)心臟及瓣膜損傷。2013年，Nugent等[31]進(jìn)行了FCI體外實(shí)驗(yàn)，在體外胎兒心臟及大血管模型上，經(jīng)臍靜脈或肝靜脈路徑，應(yīng)用MR引導(dǎo)導(dǎo)引鋼絲及擴(kuò)張球囊達(dá)到模型的主動(dòng)脈瓣環(huán)水平，并進(jìn)行了數(shù)十次重復(fù)及多角度嘗試，均能達(dá)到預(yù)期目的，且耗時(shí)逐漸縮短。該研究組計(jì)劃下一步在胎羊模型上實(shí)施該種模式，以獲得更多的胎兒心臟治療途徑的經(jīng)驗(yàn)。更多開拓性的實(shí)驗(yàn)研究成果必將促進(jìn)閉合性FCI的不斷成熟。

4 閉合性FCI面臨的困難與展望

雖然閉合性FCI取得了令人矚目的進(jìn)步，但該治療方式中，一方面，母體及胎兒均處于高風(fēng)險(xiǎn)之中，可能造成的負(fù)面影響不可忽視；另一方面，新生兒外科和導(dǎo)管介入治療技術(shù)的發(fā)展使得復(fù)雜型先天性心血管畸形的總體預(yù)后已經(jīng)明顯提高。因此，閉合性FCI仍面臨著一些爭議，并且還牽涉?zhèn)惱韺W(xué)及社會(huì)學(xué)問題。因此需要各國學(xué)者共同努力，探索出恰當(dāng)?shù)拈]合性FCI患胎篩選標(biāo)準(zhǔn)及接受該治療后胎兒心血管系統(tǒng)發(fā)育評(píng)估的有效手段。

2010年6月在阿姆斯特丹舉行了關(guān)于胎兒介入心臟病治療的國際學(xué)術(shù)會(huì)議，會(huì)議肯定了胎兒期干預(yù)治療對(duì)于重癥復(fù)雜先天性心臟畸形治療的必要性和有效性，鑒于目前國際上該項(xiàng)技術(shù)僅有少數(shù)的醫(yī)療中心能夠開展，難以開展雙盲的臨床隨機(jī)對(duì)照研究，呼吁建立起全球的數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)以期達(dá)到對(duì)該治療手段的科學(xué)客觀的評(píng)價(jià)[32]。2012年，胎兒心臟病學(xué)研究先驅(qū)Allan在總結(jié)胎兒心臟治療現(xiàn)狀時(shí)呼吁，這一領(lǐng)域的研究必須具備嚴(yán)格的相關(guān)醫(yī)師資格、準(zhǔn)入機(jī)制及接受產(chǎn)前干預(yù)的患胎條件[33]；必須有成熟的、對(duì)胎兒嚴(yán)重心血管畸形自然史有深刻理解的研究小組；必須有嚴(yán)格的患胎納入標(biāo)準(zhǔn)；必須有實(shí)施產(chǎn)前干預(yù)前干預(yù)團(tuán)隊(duì)的配合(其中必備胎兒微創(chuàng)醫(yī)學(xué)專家、心臟介入治療專家、胎兒心臟病學(xué)專家)，以避免人類胎兒產(chǎn)前干預(yù)出現(xiàn)過度的學(xué)習(xí)曲線。而且，F(xiàn)CI的理論及實(shí)際利益尚顯薄弱，必須進(jìn)行密切的、長期的監(jiān)測(cè)及隨訪。相信隨著相關(guān)專門器械的設(shè)計(jì)問世，三維和四維超聲技術(shù)的發(fā)展，以及雞胚[24]與胎羊[25～30]模型提供的有效培訓(xùn)，縮短醫(yī)師相關(guān)學(xué)習(xí)曲線，增加技術(shù)成功率，胎兒期先天性心血管畸形的干預(yù)治療定會(huì)取得更大的進(jìn)步。

[1] McElhinney DB, Tworetzky W, Lock JE. Current status of fetal cardiac intervention. Circulation, 2010, 121(10):1256-1263

[2] Van Aerschot I, Rosenblatt J, Boudjemline Y. Fetal cardiac interventions: myths and facts. Arch Cardiovasc Dis, 2012, 105(6-7):366-372

[3] Westgren M. Fetal medicine and treatment. Handb Exp Pharmacol, 2011, 205: 271-283

[4] Marshall AC, van der Velde ME, Tworetzky W, et al. Creation of an atrial septal defect in utero for fetuses with hypoplastic left heart syndrome and intact or highly restrictive atrial septum. Circulation, 2004, 110(3):253-258

[5] Mizrahi-Arnaud A, Tworetzky W, Bulich LA, et al. Pathophysiology, management, and outcomes of fetal hemodynamic instability during prenatal cardiac intervention. Pediatr Res, 2007; 62(3):325-330

[6] Tworetzky W, McElhinney DB, Marx GR, et al. In utero valvuloplasty for pulmonary valve atresia with hypoplastic right ventricle: techniques and outcomes. Pediatrics, 2009 , 124(3):510-518

[7] McElhinney DB, Marshall AC, Wilkins-Haug LE, et al. Predictors of technical success and postnatal biventricular outcome after in utero aortic valvuloplasty for aortic stenosis with evolving hypoplastic left heart syndrome. Circulation, 2009,120(15):1482-1490

[8] Makikallio K, McElhinney DB, Levine JC, et al. Fetal aortic valve stenosis and the evolution of hypoplastic left heart syndrome: patient selection for fetal intervention. Circulation,2006,113(11):1401-1405

[9] Marshall AC, Levine J, Morash D, et al. Results of in utero atrial septoplasty in fetuses with hypoplastic left heart syndrome. Prenat Diagn, 2008, 28(11): 1023-1028

[10] Maxwell D, Alan L, Tynan, et al. Baloon dilatation of the aortic valve in the fetus: a report of two cases. Br Heart J ,1991,65(5):256-258

[11] Tulzer G, Arzt W, Franklin RC, et al. Fetal pulmonary valvuloplasty for critical pulmonary stenosis or atresia with intact septum. Lancet, 2002, 360(9345):567-1568

[12] Chaoui R, Bollmann R, Goeldner B, et al. Aortic balloon valvuloplasty in the human fetus under ultrasound guidance: a report of two cases. Ultrasound Obstet Gynecol,1994, 4:162-168

[13] Arzt W, Tulzer G, Aigner M. Invasive intrauterine treatment of pulmonary atresia/intact ventricular septum with heart failure. Ultrasound Obstet Gynecol, 2003, 21(2): 186-188

[14] Galindo A, Gutierrez-larraya F, Velasco JM. Pulmonary balloon valvuloplasty in a fetus with critical pulmonary stenosis/atresia with intact ventricular septum and heart failure. Fetal Diagn Ther,2006,21(2):100-104

[15] Donofrio MT, Duplessis AJ, Limperopoulos C. Impact of congenital heart disease on fetal brain development and injury. Curr Opin Pediatr,2011,23(5):502-511

[16] Wilkings LE, Tworetzky W, Benson CB. Factors affecting technical success of fetal aortic valve dilation. Ultrasound Obstet Gynecol, 2006, 28(1):47-52

[17] Kaarin M, Doff B, Jami C,et al. Fetal aortic valve stenosis and evolution of hypoplastic left heart syndrome: patient selection for fetal intervention. Circulation, 2006, 113(11): 1401-1405

[18] Gomez Montes E, Herraiz I, Mendoza A, et al. Fetal intervention in right outflow tract obstructive disease: selection of candidates and results. Cardiol Res Pract, 2012, 2012: 592403

[19] Quartermain MD, Glatz AC, Goldberg DJ, et al. Pulmonary outflow tract obstruction in fetuses with complex congenital heart disease: predicting the need for neonatal intervention. Ultrasound Obstet Gynecol, 2013,41(1):47-53

[20] Giglia TM, Mandell VS, Connor AR,et al. Diagnosis and management of right ventricle-dependent coronary circulation in pulmonary atresia with intact ventricular septum. Circulation, 1992, 86(5):1516-1528

[21] Salvin JW, McElhinney DB, Colan SD, et al. Fetal tricuspid valve size and growth as predictors of outcome in pulmonary atresia with intact ventriculai septum. Pediatrics, 2006, 118(4):415-420

[22] Huhta J, Quintero R, Suh E, et al. Advance in fetal cardiac intervention. Cardiovascular Med,2004,16(5):487-493

[23] Huhta JC. Right ventricular function in the human fetus. J Perinat Med 2001, 29(4): 381-389

[24] Fechner S, Busch C, Oppitz M. The chick embryo as a model for intrauterine ultrasound-guided heart intervention. Ultrasound Obstet Gynecol, 2008,31(3): 277- 283

[25] Schmidt M, Jaeggi E, Ryan G, et al. Percutaneous ultrasound-guided stenting of the atrial septum in fetal sheep. Ultrasound Obstet Gynecol, 2008, 32(7):923-928

[26] Hua YM, Yang S, Zhou KY. The impact of intrauterine balloon aortic valvuloplasty on gestational outcome in a Fetal Goat Model. Fetal Diagn Ther, 2011, 30(2):100-107

[27] Zhou KY, Wu G, Li YF, et al. Protective effects of indomethacin and dexamethasone in a goat model with intrauterine balloon aortic valvuloplasty.J Biomed Sci,2012; 19(1): 74-78

[28] Weber B, Emmert MY, Behr L, et al. Fetal trans-apical stent delivery into the pulmonary artery: prospects for prenatal heart-valve implantation. Eur J Cardiothorac Surg, 2012, 41(2):398-403

[29] Jouannic JM,BoudjemlineY ,Benifla JL. Transhepatic ultrasound-guided cardiac catheterization in the fetal lamb: a new approach for cardiac interventions in fetuses. Circulation, 2005, 111(6): 7336-741

[30] Edwards A, Menahem S, Veldman A, et al. Fetal cardiac catheterization using a percutaneous transhepatic access technique: preliminary experience in a lamb model.Ultrasound Obstet Gynecol, 2013,42(1):58-63

[31] Nugent AW, Kowal RC, Juraszek AL, et al. Model of magnetically guided fetal cardiac intervention: potential to avoid direct cardiac puncture. J Matern Fetal Neonatal Med, 2013,26(18):1778-1781

[32] Oepkes D, Moon-Grady AJ, Wilkins-Haug L. 2010 report from the ispd special interest group fetal therapy: Fetal cardiac interventions. Prenat Diagn, 2011,31(3):249-251

[33] Allan LD. Rationale for and current status of prenatal cardiac intervention. Early Hum Dev, 2012, 88(5): 287-290

(本文編輯：張崇凡)

10.3969/j.issn.1673-5501.2014.01.015

國家自然科學(xué)基金：30872545、81070136、81270226;長江學(xué)者和創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)發(fā)展計(jì)劃：IRT0935

四川大學(xué)華西第二醫(yī)院兒科，婦兒疾病與出生缺陷教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 成都，610041

華益民，E-mail：nathan_hua@163.com

2013-10-07

2013-12-25)