NPHS1基因Fin-minor突變致中國(guó)先天性腎病綜合征2例報(bào)道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

李國(guó)民 方曉燕 徐 虹 翟亦暉 沈 茜 安 宇 孫 利

·論著·

NPHS1基因Fin-minor突變致中國(guó)先天性腎病綜合征2例報(bào)道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

李國(guó)民1,3方曉燕1,3徐 虹1翟亦暉1沈 茜1安 宇2孫 利1

目的 總結(jié)2例先天性腎病綜合征芬蘭型NPHS1基因Fin-minor突變患兒臨床資料，提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。方法 報(bào)道2例先天性腎病綜合征患兒的臨床特點(diǎn)。對(duì)可能致病基因NPHS1、NPHS2、PLCε1、LAMB2、COQ2和LMX1B外顯子和WT1基因第8、9外顯子，以及外顯子相鄰附近區(qū)域進(jìn)行直接測(cè)序。對(duì)該家系相關(guān)成員進(jìn)行NPHS1基因外顯子及附近調(diào)控區(qū)域直接測(cè)序，分析突變位點(diǎn)，并文獻(xiàn)綜述。結(jié)果 2例患兒均于出生后1個(gè)月內(nèi)起病，臨床表現(xiàn)為腎病綜合征。血清病原學(xué)檢查均為陰性。家系調(diào)查未發(fā)現(xiàn)家族中有類(lèi)似疾病的成員。NPHS1、NPHS2、PLCε1、LAMB2、COQ2、LMX1B和WT1基因分析發(fā)現(xiàn)，2例患兒存在雙NPHS1基因雜合突變，未發(fā)現(xiàn)其他基因有致病性突變。1例患兒為NPHS1基因的p.R1109X(c. 3325C>T ，F(xiàn)in-minor)和IVS26DS-2A>T雜合突變，IVS26DS-2A>T剪切突變?yōu)槭状螆?bào)道，其父親攜帶IVS26DS-2A>T，其母親攜帶p.R1109X。1例患兒為NPHS1基因的p.R1109X (c. 3325C>T )和p.A1160X (c.3478C>T)雜合突變，其母親攜帶p.R1109X突變，未發(fā)現(xiàn)p.A1160X突變，其父親拒絕行NPHS1基因分析。以上發(fā)現(xiàn)的突變?cè)?00例正常人群中未發(fā)現(xiàn)。結(jié)論 中國(guó)先天性腎病綜合征兒童不僅有NPHS1基因突變，而且有經(jīng)典的Fin-minor突變，為國(guó)內(nèi)首報(bào)。本研究新發(fā)現(xiàn)的IVS26DS-2A>T剪切突變豐富了NPHS1基因突變譜。

先天性腎病綜合征；NPHS1基因； Fin-major突變； Fin-minor突變

1 病例報(bào)告

例1，女，漢族，2005年12月16日出生。2006年1月25日以“全身水腫32 d”為主訴入復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院(我院)?；純合礕1P1，胎齡34+2周，因“宮內(nèi)窘迫”行剖宮產(chǎn)娩出。出生體重2 400 g，無(wú)產(chǎn)傷與窒息史，Apgar評(píng)分1和5 min分別為8和9分，但羊水多，有胎糞污染，胎盤(pán)重量>出生體重的25%。生后予母乳喂養(yǎng)，大便和小便未見(jiàn)明顯異常。生后第8天患兒出現(xiàn)雙下肢水腫，隨后累及全身。生后12 d當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查尿常規(guī)：尿蛋白3+，RBC 0～1·HP-1，WBC 2～3·HP-1；血生化：ALB 12.8 g·L-1，BUN 2.1 mmol·L-1，SCr 19 μmol·L-1，總膽固醇6.8 mmol·L-1，三酰甘油2.7 mmol·L-1。泌尿系統(tǒng)超聲檢查未見(jiàn)異常，擬診“先天性腎臟病(CNS)”。予輸注白蛋白、抗菌藥等治療，具體劑量和療程不詳?；純航?jīng)治療后癥狀無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，轉(zhuǎn)至我院。

家族史：父母身體健康，非近親結(jié)婚，無(wú)遺傳性疾病和腎臟病家族史，家族無(wú)芬蘭血統(tǒng)。

入院查體：神志清楚，反應(yīng)欠佳，精神稍差，呼吸尚平穩(wěn)，前囟平。兩肺呼吸音清，未聞及啰音。HR 136·min-1，律齊，未聞及心臟雜音。腹軟，稍膨隆，肋下肝、脾未捫及，移動(dòng)性濁音陽(yáng)性。全身及雙下肢凹陷性水腫。吸允和擁抱反射存在。

實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)Hb 101 g·L-1，RBC 4.0×1012·L-1,WBC 12.5×109·L-1，PLT 321×1012·L-1。尿常規(guī)：RBC 2～3·HP-1，WBC 3～5·HP-1，潛血2+，蛋白3+。尿生化：尿蛋白(PRO)10 748 mg·L-1，Cr 1 860.0 μmol·L-1，PRO/Cr 51.08。血生化：ALT 8 U·L-1，AST 42 U·L-1，ALB 8.26 g·L-1，球蛋白18.3 g·L-1，總膽固醇12.3 mmol·L-1,三酰甘油2.8 mmol·L-1，BUN 3.1 mmol·L-1，SCr 48.0 μmol·L-1，尿酸116.0 μmol·L-1。血串聯(lián)質(zhì)譜未提示明顯異常，尿氣相質(zhì)譜未顯示尿有機(jī)酸明顯異常。血清學(xué)檢查：巨細(xì)胞病毒抗體、單純皰疹病毒抗體、風(fēng)疹病毒抗體、弓形蟲(chóng)抗體和梅毒抗體(IgG和IgM)均陰性。尿培養(yǎng)和血培養(yǎng)均陰性。

影像學(xué)檢查：腹部X線平片正常，泌尿系統(tǒng)B超檢查未見(jiàn)異常，心臟和大血管彩色超聲均未見(jiàn)異常。

患兒入我院后第3天予潑尼松龍2 mg·kg-1·d-1口服8周，因尿蛋白不能緩解，潑尼松龍逐漸減量至停用。并給予血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)口服及定期輸注白蛋白等治療?；純憾ㄆ谀I功能監(jiān)測(cè)提示腎功能持續(xù)惡化，于2009年進(jìn)展為終末期腎病(ESRD)，隨后給予腹膜透析，2013年11月因腹膜功能喪失行血液透析，目前仍在隨訪中。

基因分析：家系調(diào)查未發(fā)現(xiàn)患兒家族中有類(lèi)似疾病的成員。2011年在復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)[1～7]后對(duì)患兒及其父母進(jìn)行NPHS1、NPHS2、PLCε1、LAMB2、COQ2和LMX1B基因外顯子和WT1基因第8、9外顯子，以及外顯子相鄰附近區(qū)域直接測(cè)序?；純捍嬖贜PHS1 p.R1109X (c.3325C>T ，F(xiàn)in-minor)和IVS26DS-2A>T(剪切區(qū))雜合突變，IVS26DS-2A>T突變?yōu)槭状螆?bào)道?；純焊赣H攜帶IVS26DS-2A>T雜合突變，母親攜帶p.R1109X雜合突變(圖1)。100例對(duì)照正常人群中均未發(fā)現(xiàn)p.R1109X和IVS26DS-2A>T突變。其他基因均未發(fā)現(xiàn)致病突變。

圖1 例1患兒及其父母NPHS1基因突變檢測(cè)

Fig 1NPHS1 mutations in case 1 family

Notes A: patient; B: the father of patient; C: the mother of patient. Arrows indicated mutations

例2，男，漢族，2013年2月15日出生。2013年2月22日以“反應(yīng)差3 d，蛋白尿2 d”為主訴入我院。患兒系G2P1，胎齡37+4周，因其母親患有“妊娠高血壓”而行剖宮產(chǎn)娩出。出生體重3 210 g，無(wú)產(chǎn)傷與窒息史，Apgar評(píng)分1和5 min分別為9和10分，胎盤(pán)大小正常。生后予母乳喂養(yǎng)，大小便未見(jiàn)明顯異常。生后第3天皮膚、鞏膜黃染，未予重視，生后第4天出現(xiàn)反應(yīng)差、嗜睡和食欲下降。遂入住當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，具體治療不詳。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查尿常規(guī)：蛋白2+，RBC 52.9·μL-1。血生化：ALB 11.7 g·L-1，BUN 3.17 mmol·L-1，SCr 44 μmol·L-1。泌尿系統(tǒng)超聲檢查未見(jiàn)異常，轉(zhuǎn)來(lái)我院。

家族史：父親身體健康，母親妊娠前身體健康，妊娠后期時(shí)有高血壓，非近親結(jié)婚，母親曾人工流產(chǎn)1次，無(wú)遺傳性疾病和腎臟病家族史，家族無(wú)芬蘭血統(tǒng)。

入院查體：神志清楚，反應(yīng)欠佳，精神稍差，呼吸平穩(wěn)。足月兒貌，皮膚輕度黃染，前囟平。兩肺呼吸音清，未聞及啰音，HR 140·min-1，律齊，未聞及雜音。腹軟，平坦，肋下肝、脾未捫及，無(wú)移動(dòng)性濁音。雙下肢水腫，陰囊無(wú)水腫。吸吮和擁抱反射均存在。

實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)Hb 195.1 g·L-1，RBC 6.02×1012·L-1，WBC 10.5×109·L-1，PLT 143×1012·L-1。尿常規(guī)RBC 3～5·HP-1，WBC 2～4·HP-1，潛血2+，蛋白3+。尿生化：PRO 3 736 mg·L-1，Cr 516 μmol·L-1，PRO/Cr 64.0。血生化：總膽紅素118.7 μmol·L-1，直接膽紅素13.0 μmol·L-1，ALT 16 U·L-1，AST 91 U·L-1，ALB 11.5 g·L-1，球蛋白15.3 g·L-1，總膽固醇5.77 mmol·L-1,三酰甘油1.79 mmol·L-1，BUN 2.9 mmol·L-1，SCr 47.0 μmol·L-1，尿酸111.0 μmol·L-1。血和尿串聯(lián)質(zhì)譜篩查均未見(jiàn)異常。血清學(xué)檢查：巨細(xì)胞病毒抗體、單純皰疹病毒抗體、風(fēng)疹病毒抗體、弓形蟲(chóng)抗體和梅毒抗體(IgG和IgM)均陰性。尿培養(yǎng)和血培養(yǎng)均陰性。

影像學(xué)檢查：腹部X線平片未見(jiàn)異常，泌尿系統(tǒng)B超未見(jiàn)異常，心臟和大血管彩色超聲均未見(jiàn)異常。

基因分析：家系調(diào)查未發(fā)現(xiàn)家族中有類(lèi)似疾病的成員。對(duì)患兒及其母親(其父拒絕)進(jìn)行NPHS1、NPHS2、PLCε1、LAMB2、COQ2和LMX1B基因外顯子和WT1基因第8、9外顯子，以及外顯子相鄰附近區(qū)域直接測(cè)序。患兒NPHS1基因外顯子26和27上分別存在p.R1109X (c.3325C>T)和p.A1160X (c.3478C>T)雜合突變(圖2)?；純耗赣H攜帶p.R1109X突變，未發(fā)現(xiàn)p.A1160X突變。100例對(duì)照正常人群未發(fā)現(xiàn)p.A1160X 突變。其他基因均未發(fā)現(xiàn)致病突變。

患兒確診后予ACEI口服及定期輸注白蛋白和預(yù)防感染等治療，由于患兒家庭經(jīng)濟(jì)等原因，僅在本院隨訪3個(gè)月，但隨訪過(guò)程中蛋白尿未緩解，亦無(wú)減輕趨勢(shì)。

圖2 例2患兒及其母親NPHS1基因突變檢測(cè)

Fig 2NPHS1 mutations in case 2 family

Notes A: patient; B: the mother of patient. Arrows indicated mutations

2 討論

依據(jù)病因CNS可分為原發(fā)性和繼發(fā)性[8]。繼發(fā)性主要是母親宮內(nèi)因素造成，如各種病原體感染等；原發(fā)性主要是由足細(xì)胞相關(guān)蛋白編碼基因突變引起，是最常見(jiàn)的一種類(lèi)型[8～10]。依據(jù)有無(wú)腎外表現(xiàn)，又可分為非綜合征型(non-syndromic)或單發(fā)型(isolated)和綜合征型(syndromic)，前者包括：Nephrin基因突變(NPHS1、芬蘭型CNS)、Podocin基因突變(NPHS2)、WT1基因突變(單發(fā)型CNS)、PLCε1基因突變和LAMB2基因突變(單發(fā)型CNS)；后者包括：WT1基因突變(Denys-Drash和Frasier綜合征)、LAMB2基因突變(Pierson綜合征)、LAMB3基因突變(赫利茨交界性大皰性表皮松解癥)、LMX1B基因突變(甲-髕綜合征)、線粒體疾病(COQ2、COQ6)、CNS伴腦部畸形、Galloway Mowat綜合征(基因不明)、CNS伴其他畸形(沒(méi)有腦部畸形)和CNS伴心室擴(kuò)大(基因不明)[9]。常見(jiàn)的CNS致病基因有NPHS1、NPHS2、WT1、PLCε1、LAMB2、COQ2和LMX1B等[1，2，9～12]。WT1基因突變所致綜合征型或非綜合征型CNS為常染色體顯性遺傳，由COQ2等線粒體基因突變引起的CNS為母系遺傳，NPHS1、NPHS2、LAMB2和PLCε1等基因引起的CNS表現(xiàn)為常染色體隱性遺傳，尚未發(fā)現(xiàn)伴性遺傳的CNS[13～15]。

1998年，芬蘭學(xué)者首先發(fā)現(xiàn)NPHS1是該國(guó)CNS的致病基因，因此NPHS1成為CNS芬蘭型(CNF)致病基因代碼[16]。NPHS1基因突變所致CNS主要發(fā)生在北歐，但世界各地也有散發(fā)性NPHS1基因突變所致CNS報(bào)道[12，17～20]。CNF有2個(gè)典型的突變，即Fin-major(p.L41fsX91)和Fin-minor(p.R1109X)，94%的CNS病例有以上2種類(lèi)型突變，前者占78%，后者為16%。截至目前，已發(fā)現(xiàn)200多個(gè)致病性NPHS1基因突變與CNS或激素耐藥腎病綜合征(SRNS)有關(guān)[17,21]。2002年，Koziell等[22]發(fā)現(xiàn)1例土耳其CNS患兒存在Fin-minor突變。除芬蘭和土耳其外，全球其他人群中尚未見(jiàn)Fin-major和Fin-minor突變報(bào)道。

本文2例患兒存在Fin-minor雜合突變，例1在NPHS1基因內(nèi)含子和外顯子26上分別存在雜合IVS26DS-2A>T剪切突變和Fin-minor突變，這2個(gè)突變分別來(lái)自其父母，為復(fù)合雜合突變，IVS26DS-2A>T突變位于剪切“A…GT”保守區(qū)，對(duì)整個(gè)nephrin蛋白編碼有重要影響，經(jīng)在線軟件分析也具有致病性[23]，為一個(gè)嚴(yán)重的致病性突變。例2在NPHS1基因外顯子26和27上分別發(fā)現(xiàn)雜合Fin-minor和p.A1160X無(wú)義突變，p.A1160X突變?yōu)橐褕?bào)道的突變。本文發(fā)現(xiàn)的Fin-minor突變是中國(guó)首次報(bào)道，也是除芬蘭和土耳其外在世界第3個(gè)地區(qū)報(bào)道該突變。

典型CNF臨床特征：①異常家族史和生產(chǎn)史，多數(shù)CNS患兒有陽(yáng)性家族史，早產(chǎn)和窒息史，胎盤(pán)常大于患兒出生體重的25%；②嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)，宮內(nèi)水腫、出生后持續(xù)性大量蛋白尿，最初為高度選擇性蛋白尿，疾病后期則選擇性下降，患兒并有明顯的低白蛋白血癥和高脂血癥，半數(shù)患兒于生后1～2周內(nèi)即發(fā)現(xiàn)水腫，嚴(yán)重者宮內(nèi)就出現(xiàn)水腫，伴有胸水和腹水；③腎功能持續(xù)惡化，隨年齡增長(zhǎng)，腎功能逐漸減退，并有相應(yīng)的慢性腎功能減退的血生化改變，多數(shù)患兒3歲時(shí)已需透析或腎移植[9，17，24]。例1臨床表現(xiàn)與典型CNF表現(xiàn)極其相似，早產(chǎn)、大胎盤(pán)、大量蛋白尿(尿PRO/Cr 51.08)、低蛋白血癥(ALB 8.26 g·L-1)、腹水和3年進(jìn)展為ESRD，提示其臨床表型與基因型相符。純合p.1160X突變的患者，其大量蛋白尿和低蛋白血癥等臨床癥狀非常嚴(yán)重，但能自發(fā)緩解，而且多見(jiàn)于女性[22]。盡管例2無(wú)異常家族史和生產(chǎn)史，但蛋白尿(尿PRO/Cr 64.0)、低蛋白血癥(ALB 11.5 g·L-1)等臨床癥狀也很?chē)?yán)重，隨訪3個(gè)月尿蛋白未見(jiàn)自然緩解，推測(cè)Fin-minor突變可能在疾病過(guò)程中起到了主導(dǎo)作用。

本文2例患兒均未行腎活檢檢查。盡管CNS患者可能出現(xiàn)腎小管特征性改變，即近曲小管囊性擴(kuò)張，又被稱(chēng)為“小囊性病(microcystic disease)”，但并非見(jiàn)于所有患者[8，9]。其他腎臟病理改變?yōu)榉翘禺愋裕±硭?jiàn)因病期早晚有所不同。早期病理類(lèi)型包括微小病變、系膜增殖伴IgM沉積，晚期可能出現(xiàn)局灶節(jié)段性硬化和彌漫性系膜硬化[9，10，25，26]。因此，腎活檢并非是CNS特異性診斷方法。而CNS相關(guān)基因檢測(cè)是一種無(wú)創(chuàng)和準(zhǔn)確性高的診斷方法，應(yīng)該得到推廣。

本文2例CNS患兒相關(guān)基因突變分析發(fā)現(xiàn)，僅有NPHS1基因突變，未發(fā)現(xiàn)NPHS2、WT1、PLCε1、LAMB2、COQ2和LMX1B基因突變，NPHS1基因是否是中國(guó)CNS主要的致病基因，仍需要更多的病例來(lái)證實(shí)。臨床上對(duì)于CNS病例可先行NPHS1基因突變分析，如該基因無(wú)異常，應(yīng)酌情考慮NPHS2、WT1和PLCε1等基因突變分析。2例患兒均存在Fin-minor突變，F(xiàn)in-minor突變是否是中國(guó)CNS兒童的熱點(diǎn)突變，也需要更多的病例來(lái)證實(shí)。

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(本文編輯：張崇凡)

Two Chinese cases with congenital nephrotic syndrome caused by Fin-minor mutation of NPHS1 gene and literature review

LI Guo-min1,3, FANG Xiao-yan1,3, XU Hong1,ZHAI Yi-hui1, SHEN Qian1, AN Yu2,SUN Li1

( 1 Children's Hospital of Fudan University, Shanghai 201102, China; 2 Institute of Biomedical Sciences of Fudan University and Medical Transformation Center of Children Development and Disease in Children's Hospital of Fudan University , Shanghai 201102, China; 3 has equal contribution)

XU Hong，E-mail:hxu@shmu.edu.cn

ObjectiveTo summarize and review the clinical data of two Chinese cases with congenital nephrotic syndrome(CNS) caused by Fin-minor mutation ofNPHS1 gene.Methods Clinical data of two cases with CNS were summarized, including clinical manifestations, laboratory findings and family investigation. All exons and flanking regions ofNPHS1,NPHS2,PLCε1,LAMB2,COQ2,LXM1Bgene, and exon 8 and 9 ofWT1 gene were sequenced for the two cases, andNPHS1 gene was sequenced in his family. And related literatures were reviewed also.ResultsTwo cases presented nephrotic syndrome within the first month after birth. Screening of blood serum from the patient was performed to exclud the presence of antibodies for toxoplasma, syphilis, rubella virus, cytomegalovirus and herpes simplex virus. Serum etiology examination was negative. No additional patient was identified in their families. No pathogenic mutations were found inNPHS2,PLCε1,LAMB2,COQ2,LXM1BandWT1 genes in two cases, mutations inNPHS1 were detected in two cases, both being heterozygous. One case had p.R1109X(c. 3325C>T ，F(xiàn)in-minor)and IVS26DS-2A>T heterozygous mutations inNPHS1 gene. These two mutations were identified by analysis ofNPHS1gene in her parents. IVS26DS-2A>T mutation was first reported in this study. Another case had p.R1109X (c. 3325C>T)and p.A1160X (c.3478C>T) heterozygous mutations inNPHS1 gene. p.R1109X mutation was detected in his mother, but p.A1160X was absent. His father refused analysis ofNPHS1 gene. The aboveNPHS1 mutations were not found in 100 normal people. ConclusionChinese patients with CNS not only carryNPHS1 mutations, also carry typical Fin-minor mutation ofNPHS1. The novel IVS26DS-2A>T mutations was a pathogenic mutation in our study. And it extended the spectrum ofNPHS1 gene mutations.

Congenital nephrotic syndrome;NPHS1 gene; Fin-major mutation; Fin-minor mutation

復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院人才工程-學(xué)科帶頭人(1125)培育計(jì)劃項(xiàng)目；復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院2012年院級(jí)科研項(xiàng)目

1 復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院 上海，201102； 2 復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院和復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院兒童發(fā)育與疾病醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化中心 上海，201102；3 共同第一作者

徐虹，E-mail: hxu@shmu.edu.cn

10.3969/j.issn.1673-5501.2014.01.009

2013-11-24

2014-01-14)