我國(guó)中藥臨床試驗(yàn)GCP實(shí)施現(xiàn)狀和監(jiān)管建議

張珂良，賈 娜，汪 麗，胡春麗，陳福軍

（遼寧省食品藥品監(jiān)督管理局技術(shù)審評(píng)中心，遼寧 沈陽(yáng) 110003）

中藥臨床試驗(yàn)?zāi)壳笆菂⒄栈瘜W(xué)合成藥的臨床試驗(yàn)方法來(lái)實(shí)施，同時(shí)也必須要考慮中藥的特點(diǎn)。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心組織遼寧、湖北、貴州、河北、山東、江蘇6個(gè)省的藥品審評(píng)、認(rèn)證檢查機(jī)構(gòu)，對(duì)轄區(qū)內(nèi)中藥臨床試驗(yàn)實(shí)施情況進(jìn)行了調(diào)研。筆者所在的研究小組在大量調(diào)研信息和數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，總結(jié)現(xiàn)狀并深入分析目前存在的問(wèn)題，以掌握目前中藥臨床試驗(yàn)的實(shí)施情況，推動(dòng)我國(guó)中藥新藥研究工作，為今后加強(qiáng)監(jiān)管和開(kāi)展相關(guān)的監(jiān)督檢查提供依據(jù)。

1 調(diào)研過(guò)程

此次調(diào)研范圍包括申辦者、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和合同研究組織(CRO)公司。設(shè)計(jì)了從南到北、從東到西的十字交叉型的具有地域代表性省份調(diào)研，代表了經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)與經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)省份、東部沿海省份和西部?jī)?nèi)陸省份等全國(guó)范圍內(nèi)的地域。課題調(diào)研對(duì)象選取了各調(diào)研參加單位轄區(qū)內(nèi)2008年至2011年曾進(jìn)行中藥臨床試驗(yàn)及曾進(jìn)行中藥臨床試驗(yàn)備案的部分單位（申辦者），以及為轄區(qū)內(nèi)中藥臨床試驗(yàn)研究提供過(guò)相關(guān)服務(wù)的部分CRO公司，各調(diào)研參加單位轄區(qū)內(nèi)獲得中藥臨床《藥品臨床研究管理規(guī)范》（GCP）證書(shū)的藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)。

2 調(diào)研方法與結(jié)果

本次調(diào)研主要分問(wèn)卷調(diào)查、訪談與實(shí)地調(diào)研兩部分。調(diào)查問(wèn)卷主要包括調(diào)研對(duì)象的基本情況、進(jìn)行中藥臨床試驗(yàn)的基本情況和對(duì)中藥臨床試驗(yàn)的意見(jiàn)及建議等3個(gè)部分內(nèi)容。為彌補(bǔ)問(wèn)卷不能全面覆蓋所有問(wèn)題的不足，同時(shí)為深入了解中藥臨床試驗(yàn)的實(shí)際情況和調(diào)研對(duì)象的主觀意見(jiàn)和想法，課題組設(shè)計(jì)了以中藥臨床試驗(yàn)存在問(wèn)題及建議為主線的訪談提綱，選取部分申辦者、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的相關(guān)負(fù)責(zé)人進(jìn)行了深入訪談，收集了大量的實(shí)際情況、意見(jiàn)和建議。

調(diào)研結(jié)果顯示，申辦者和臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)均認(rèn)為，試驗(yàn)費(fèi)用低，中藥臨床療效評(píng)價(jià)未能充分體現(xiàn)中醫(yī)藥的優(yōu)勢(shì)和特點(diǎn)、中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)范化、中醫(yī)證候辨證的量化標(biāo)準(zhǔn)、證候療效評(píng)價(jià)方法的完善、臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理的真實(shí)性和規(guī)范性的監(jiān)管，CRO公司良莠不齊，中藥臨床試驗(yàn)過(guò)程的規(guī)范性等，是中藥臨床試驗(yàn)?zāi)壳懊媾R的突出問(wèn)題，尤其是中藥臨床研究的質(zhì)量水平較低、診斷和療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不為接受，長(zhǎng)期以來(lái)一直是困擾中醫(yī)藥發(fā)展的重要障礙，成為制約我國(guó)中藥發(fā)展的主要因素。申辦者、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和CRO公司三方都一致提出，應(yīng)制訂符合實(shí)際的中藥臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則和技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，建立能夠體現(xiàn)中醫(yī)藥優(yōu)勢(shì)和特色療效的臨床評(píng)價(jià)體系。

3 中藥臨床試驗(yàn)規(guī)范歷程

1985年以前，我國(guó)的藥品注冊(cè)由各省、直轄市、自治區(qū)直接負(fù)責(zé)審批，其中中藥注冊(cè)絕大多數(shù)并無(wú)臨床研究技術(shù)要求，多數(shù)上市的中成藥并無(wú)臨床試驗(yàn)研究，而是根據(jù)處方組成、文獻(xiàn)古籍記載及當(dāng)時(shí)的臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)來(lái)確定其功能主治或適應(yīng)證。1985年以后，衛(wèi)生部根據(jù)我國(guó)《藥品管理法》制定、頒布了《新藥審批辦法》，新藥的管理開(kāi)始由國(guó)家衛(wèi)生部統(tǒng)一管理，使我國(guó)的新藥注冊(cè)管理、開(kāi)發(fā)步入法治化與科學(xué)化軌道。在新藥注冊(cè)的技術(shù)要求上，借鑒國(guó)外化學(xué)藥物注冊(cè)的臨床技術(shù)要求，提出了新藥臨床研究的基本要求，為中藥臨床研究的規(guī)范化奠定了基礎(chǔ)。到1992年，根據(jù)《新藥管理辦法》關(guān)于中藥新藥的補(bǔ)充規(guī)定，參照化學(xué)藥物臨床研究的技術(shù)要求，制定了中藥臨床研究的技術(shù)要求，對(duì)中藥新藥的臨床試驗(yàn)提出了嚴(yán)格、具體、規(guī)范的要求，但其內(nèi)容基本與化學(xué)藥品要求一致。

2003年，我國(guó)頒布了GCP，要求中藥的臨床研究也要參照?qǐng)?zhí)行。隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)的不斷發(fā)展、中藥新藥臨床研究水平的不斷提高，中藥新藥的臨床療效評(píng)價(jià)基本上與化學(xué)藥品看齊，體現(xiàn)了新藥臨床研究的基本要素，包括隨機(jī)、對(duì)照、盲法等基本要求，我國(guó)的中藥臨床試驗(yàn)逐漸與國(guó)際統(tǒng)一的技術(shù)要求接軌。

從對(duì)申辦者、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)、CRO公司的調(diào)查問(wèn)卷和訪談情況來(lái)看，所有參與調(diào)研的對(duì)象都認(rèn)為，自實(shí)行GCP以來(lái)，中藥臨床試驗(yàn)在科學(xué)性、真實(shí)性、規(guī)范性等方面都取得了長(zhǎng)足進(jìn)展，在臨床試驗(yàn)前的準(zhǔn)備與必要條件、受試者的權(quán)益保護(hù)、試驗(yàn)方案、研究者和申辦者的職責(zé)、記錄與報(bào)告、質(zhì)量保證等GCP要素方面，已經(jīng)和化學(xué)藥品的臨床試驗(yàn)總體要求一致。這與實(shí)施GCP以前絕大多數(shù)中藥無(wú)臨床研究，以處方組成、文獻(xiàn)古籍記載及臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)來(lái)確定其功能主治或適應(yīng)證來(lái)看，中藥臨床試驗(yàn)已逐漸步入了正軌，與GCP的國(guó)際技術(shù)要求接軌，并能按照GCP的要求開(kāi)展試驗(yàn)，保護(hù)受試者權(quán)益，對(duì)于提高我國(guó)中藥的研發(fā)水平，保證上市藥品的質(zhì)量，提高中藥的療效，確保廣大患者的安全用藥及促進(jìn)中醫(yī)藥走向世界都具有非常重要的意義。

但由于中藥是以植物藥為主，是我國(guó)特有的藥品形式，其臨床試驗(yàn)與化學(xué)藥品的臨床試驗(yàn)在技術(shù)要求上還存在很大不同，具有其自身的特點(diǎn)。這些特點(diǎn)決定了中藥臨床試驗(yàn)在臨床評(píng)價(jià)和執(zhí)行GCP方面，存在著一些突出問(wèn)題。這些問(wèn)題可歸納為兩大部分，一是中藥臨床試驗(yàn)中的中藥臨床評(píng)價(jià)方法學(xué)、證候診斷標(biāo)準(zhǔn)的問(wèn)題[1]，二是中藥臨床試驗(yàn)在執(zhí)行GCP中存在的問(wèn)題。

4 現(xiàn)階段中藥臨床試驗(yàn)存在的問(wèn)題

4.1 中藥臨床評(píng)價(jià)體系和方法、證候診斷標(biāo)準(zhǔn)方面

4.1.1 中藥臨床評(píng)價(jià)的方法學(xué)不利于體現(xiàn)中醫(yī)藥的特點(diǎn)

隨著中藥新藥臨床研究的發(fā)展和進(jìn)步，GCP和《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》的實(shí)施和推廣應(yīng)用，中藥新藥的臨床研究方法和標(biāo)準(zhǔn)開(kāi)始全面借鑒國(guó)際統(tǒng)一的化學(xué)藥的臨床研究方法和標(biāo)準(zhǔn)，兩者技術(shù)要求已經(jīng)基本一致，除中藥以粗提物的特點(diǎn)在藥物代謝動(dòng)力學(xué)、生物利用度等方面難以實(shí)施外，在隨機(jī)、對(duì)照、盲法等基本方法方面與化學(xué)藥要求一致。但由于現(xiàn)行的化學(xué)藥物臨床研究方法和標(biāo)準(zhǔn)基本上是針對(duì)創(chuàng)新藥物的，因此，對(duì)多數(shù)根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)而開(kāi)發(fā)的中藥新藥并不完全適用。在中醫(yī)臨床療效評(píng)價(jià)這一環(huán)節(jié)中，自覺(jué)或不自覺(jué)地照搬西醫(yī)生物醫(yī)學(xué)模式的療效評(píng)價(jià)方法和標(biāo)準(zhǔn)，缺少科學(xué)、系統(tǒng)地反映中藥治療特色及復(fù)合干預(yù)策略的療效評(píng)價(jià)方法和結(jié)局指標(biāo)。完全套用現(xiàn)行化學(xué)創(chuàng)新藥物的臨床研究方法和標(biāo)準(zhǔn)，不利于中藥的評(píng)價(jià)，不能體現(xiàn)中醫(yī)藥的特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)。因?yàn)榛瘜W(xué)藥物的特點(diǎn)主要是作用機(jī)制和作用靶點(diǎn)單一而清楚，其對(duì)應(yīng)的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)容易確定，而中藥成分復(fù)雜，其作用機(jī)制往往并不清楚，且絕大多數(shù)為多靶點(diǎn)作用，完全照搬化學(xué)藥物臨床研究的技術(shù)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)往往不能很好地體現(xiàn)其作用。

4.1.2 缺少證候的診斷標(biāo)準(zhǔn)和療效評(píng)價(jià)方法及標(biāo)準(zhǔn)是難點(diǎn)

證候是中醫(yī)的一大特色，也是中醫(yī)藥治療疾病的重要特點(diǎn)。證候診斷的標(biāo)準(zhǔn)化是科學(xué)、客觀、系統(tǒng)評(píng)價(jià)中醫(yī)臨床療效的前提之一。中醫(yī)治療疾病以經(jīng)驗(yàn)為主，常缺乏客觀標(biāo)準(zhǔn)，因此，中醫(yī)證候的標(biāo)準(zhǔn)化一直是困擾中醫(yī)的難題之一。近幾十年來(lái)，中醫(yī)藥界進(jìn)行了大量的探索和研究，包括從證的實(shí)質(zhì)研究、臨床證候的流行病學(xué)調(diào)研、名老中醫(yī)臨床辨證經(jīng)驗(yàn)的總結(jié)，以國(guó)家規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)的形式發(fā)布中醫(yī)行業(yè)疾病辨證標(biāo)準(zhǔn)等，但效果都不太理想，需要進(jìn)一步探索和研究。從調(diào)研問(wèn)卷和實(shí)地調(diào)研來(lái)看，申辦者最關(guān)注的是中藥臨床評(píng)價(jià)方法和證候診斷標(biāo)準(zhǔn)。因?yàn)樯贽k者在完成臨床試驗(yàn)后申請(qǐng)藥品注冊(cè)，在臨床試驗(yàn)中采用的評(píng)價(jià)方法和證候標(biāo)準(zhǔn)往往在注冊(cè)審評(píng)中不被認(rèn)可或受到質(zhì)疑，進(jìn)而影響藥品的審批和上市。由于缺少臨床評(píng)價(jià)方法學(xué)和證候診斷標(biāo)準(zhǔn)，故CRO和臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)在前期參與臨床試驗(yàn)方案的制訂有困難，需要完善這方面的研究。

4.2 執(zhí)行GCP的現(xiàn)狀和問(wèn)題

4.2.1 中藥臨床試驗(yàn)的主觀性影響有效性結(jié)果的判斷

中藥臨床研究技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)參照了西醫(yī)的標(biāo)準(zhǔn)，逐漸形成了臨床研究的適應(yīng)證必以西醫(yī)病癥為主，同時(shí)為了符合中藥的特點(diǎn)，加入一個(gè)中醫(yī)證候進(jìn)行限定，形成了臨床研究必須是一個(gè)西醫(yī)疾病加一個(gè)中醫(yī)證候的固定模式。其中證候是中醫(yī)的特色，是在望、聞、問(wèn)、切四診基礎(chǔ)上，根據(jù)中醫(yī)藥理論分析概括出疾病的基本病機(jī)和辨證證候。存在的問(wèn)題有:1）中醫(yī)辨證基礎(chǔ)的四診主觀性過(guò)強(qiáng)，中藥臨床試驗(yàn)證候診斷隨意性較大，中醫(yī)傳統(tǒng)的四診方法對(duì)人體信息的收集是直觀的，多數(shù)無(wú)法以精確的數(shù)據(jù)對(duì)信息加以量化，故常常對(duì)信息進(jìn)行模擬或模糊分級(jí)，不同的人取得的四診意見(jiàn)可能不一樣；2）中藥新藥臨床試驗(yàn)對(duì)疾病的有效性評(píng)價(jià)上大量采用量表，主觀量表的評(píng)價(jià)是中藥有效性的關(guān)鍵，但數(shù)據(jù)往往根據(jù)研究者或受試者自身感覺(jué)判定，且目前中醫(yī)量表基本上多為醫(yī)生評(píng)價(jià)量表，缺乏患者的自我評(píng)定；3）量表通常自行制訂，缺乏驗(yàn)證，尺度無(wú)法統(tǒng)一，研究者評(píng)分時(shí)隨意性較大，很難做到客觀化。

4.2.2 證候的標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)范化問(wèn)題突出

中藥新藥臨床試驗(yàn)中，證方面的問(wèn)題暴露比較突出，主要反映在:證的診斷標(biāo)準(zhǔn)不嚴(yán)格、不規(guī)范，難以定性、定量；證的量化簡(jiǎn)單、隨意性較大，量化標(biāo)準(zhǔn)不合理，難以定量；臨床辨證因研究者經(jīng)驗(yàn)水平不同而結(jié)果各異，主觀性較大。

4.2.3 中藥的量效和療程探索難以確定

調(diào)研問(wèn)卷顯示，多數(shù)調(diào)研對(duì)象認(rèn)為應(yīng)進(jìn)行量效關(guān)系研究，至少應(yīng)研究確立劑量－效應(yīng)關(guān)系中最敏感的劑量范圍或最小起效劑量，為擬訂臨床用量提供較充足的劑量選擇依據(jù)。但在中藥臨床試驗(yàn)中，由于中藥成分復(fù)雜，每個(gè)成分作用可能不同甚至相反，不同成分的作用閾劑量可能不同，在不同藥物劑量下表現(xiàn)出的總體作用復(fù)雜，難以確定中藥的量效關(guān)系。中藥在Ⅱ期臨床試驗(yàn)期間通常只設(shè)置一個(gè)固定療程和一個(gè)固定劑量，缺乏對(duì)新藥的量－效探索和時(shí)－效探索。

4.2.4 合并用藥漏記或漏報(bào)

中藥多以整體調(diào)節(jié)的綜合效應(yīng)為優(yōu)勢(shì)，在臨床療效上呈現(xiàn)起效慢的特點(diǎn)，部分受試者為增加療效而服用起效快的化學(xué)藥品，在臨床試驗(yàn)觀察(CRF)表或合并用藥記錄上漏記漏報(bào)，最終對(duì)中藥的療效產(chǎn)生影響。

4.2.5 試驗(yàn)費(fèi)用較低而不利于提高試驗(yàn)質(zhì)量

與化學(xué)藥臨床試驗(yàn)，尤其是國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)相比，中藥臨床試驗(yàn)的費(fèi)用普遍較低，這與中藥企業(yè)本身實(shí)力不強(qiáng)有關(guān)。臨床試驗(yàn)費(fèi)用投入不高，一方面導(dǎo)致可供選擇的CRO服務(wù)和質(zhì)量跟不上，另一方面導(dǎo)致試驗(yàn)主要研究者(PI)的積極性不高，不愿意在臨床試驗(yàn)上投入足夠的時(shí)間和精力，而且很多項(xiàng)目不愿承擔(dān)，最終必然導(dǎo)致臨床試驗(yàn)的質(zhì)量不高。長(zhǎng)此以往，將逐步進(jìn)入到臨床試驗(yàn)費(fèi)用低－中藥臨床試驗(yàn)的質(zhì)量不高－篩選出的中藥難以確保安全性和有效性－中藥的上市銷(xiāo)售難以擴(kuò)大市場(chǎng)且利潤(rùn)低－最終研發(fā)的投入低的惡性循環(huán)。

4.2.6 試驗(yàn)依從性欠佳

依從性欠佳體現(xiàn)在受試者和主要研究者2個(gè)方面。未按時(shí)服藥或服藥量不夠，訪視超窗是中藥臨床試驗(yàn)較常見(jiàn)的問(wèn)題，這與中藥通常治療非急重疾病有關(guān)。對(duì)主要研究者和受試者的依從性不能及時(shí)進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)后不能及時(shí)記錄和錄入是研究中較常見(jiàn)的問(wèn)題。因中藥臨床試驗(yàn)藥效學(xué)很多采用主觀判斷和量表評(píng)價(jià)，不能及時(shí)地評(píng)價(jià)和記錄將對(duì)藥品的有效性產(chǎn)生影響。

4.2.7 對(duì)不良事件(AE)的關(guān)注還需進(jìn)一步加強(qiáng)

受傳統(tǒng)認(rèn)識(shí)的影響，認(rèn)為中藥安全性高、不良反應(yīng)少，忽視安全性和不良事件的研究、觀察、總結(jié)和評(píng)價(jià)。普遍的問(wèn)題是不良事件漏記漏報(bào)和判斷不當(dāng)，如對(duì)已經(jīng)出現(xiàn)了安全性異常的受試者重視不夠，對(duì)出現(xiàn)的異常指標(biāo)和病例未進(jìn)行認(rèn)真觀察、分析和處理，也未進(jìn)行隨訪觀察和定期復(fù)查，不能解釋其形成原因。對(duì)安全性理化檢查的重視度不夠，對(duì)相關(guān)安全性信息審閱或記錄不及時(shí)，不能按要求對(duì)出現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查異常的受試者進(jìn)行復(fù)查，繼而影響對(duì)實(shí)驗(yàn)室異常值與用藥因果關(guān)系的判斷。不重視Ⅰ期臨床的安全性觀察和研究，尤其是注射液，缺乏針對(duì)性觀察。對(duì)因?yàn)椴涣挤磻?yīng)或其他因素退出臨床試驗(yàn)的受試者，因退出試驗(yàn)或剔除而未對(duì)可能出現(xiàn)的安全性問(wèn)題做進(jìn)一步的追蹤隨訪觀察和復(fù)查等研究。

4.2.8 CRO及其從業(yè)人員的規(guī)范性有待加強(qiáng)

申辦者和臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)對(duì)CRO的意見(jiàn)較為強(qiáng)烈，提出的問(wèn)題有:CRO缺乏行業(yè)規(guī)范，且公司數(shù)量多，存在低價(jià)競(jìng)爭(zhēng)和無(wú)序競(jìng)爭(zhēng)，價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)拉低了服務(wù)質(zhì)量，進(jìn)而影響了試驗(yàn)結(jié)果；CRO無(wú)準(zhǔn)入門(mén)檻，也無(wú)相應(yīng)資質(zhì)要求，不同的CRO的資質(zhì)和能力難以判斷，難以選出真正符合項(xiàng)目要求的CRO；部分CRO監(jiān)察員專(zhuān)業(yè)水平不高、責(zé)任心不強(qiáng)，且數(shù)量少、任務(wù)重，無(wú)法保證監(jiān)察的次數(shù)和質(zhì)量，不能很好地履行監(jiān)察職責(zé)，常常不能及時(shí)發(fā)現(xiàn)問(wèn)題，或發(fā)現(xiàn)了問(wèn)題也不能及時(shí)得到反饋和解決，進(jìn)而影響臨床試驗(yàn)的實(shí)施質(zhì)量；CRO從業(yè)人員流動(dòng)性較大，監(jiān)察員更換頻繁，相互間缺乏完善的工作交接，直接影響了臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的實(shí)施和質(zhì)量保證。

4.2.9 CRO的內(nèi)部管理體系和外部監(jiān)管不完善

目前，我國(guó)臨床研究CRO行業(yè)未設(shè)準(zhǔn)入制度，且對(duì)這類(lèi)公司資金的要求不高，門(mén)檻相對(duì)較低，因此近年來(lái)公司數(shù)量迅速增加。部分企業(yè)一是自身軟硬件投入不高，內(nèi)部缺少良好的質(zhì)量管理體系建設(shè)，行業(yè)服務(wù)質(zhì)量參差不齊；二是大量不規(guī)范的CRO以低價(jià)惡性競(jìng)爭(zhēng)，一味的壓縮成本和時(shí)間，造成了流水線、應(yīng)付式的業(yè)務(wù)操作，導(dǎo)致行業(yè)的整體服務(wù)水平和質(zhì)量出現(xiàn)下滑，進(jìn)一步限制了CRO行業(yè)的發(fā)展；三是CRO業(yè)內(nèi)人才數(shù)量少、素質(zhì)較低、流動(dòng)性大的問(wèn)題仍舊嚴(yán)峻，從業(yè)人員的現(xiàn)狀直接造成我國(guó)目前CRO行業(yè)整體專(zhuān)業(yè)水平不高，在臨床試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)、研究機(jī)構(gòu)的選擇和溝通協(xié)調(diào)、試驗(yàn)過(guò)程的監(jiān)查、數(shù)據(jù)管理等不能很好地履行職責(zé)，最終影響臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的實(shí)施和質(zhì)量。目前，政府監(jiān)管部門(mén)尚未明確將CRO納入監(jiān)管體系，對(duì)專(zhuān)業(yè)人員的違規(guī)行為缺乏通報(bào)和懲罰措施，使得嚴(yán)重犯規(guī)者毫無(wú)顧忌。

4.2.10 數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計(jì)工作缺乏監(jiān)管

臨床試驗(yàn)的病例數(shù)據(jù)采集完成后，試驗(yàn)數(shù)據(jù)從臨床機(jī)構(gòu)轉(zhuǎn)交申辦者或CRO，然后再轉(zhuǎn)交到數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)單位，使數(shù)據(jù)得不到及時(shí)的查疑核對(duì)和鎖定。申辦者與CRO在統(tǒng)計(jì)結(jié)束后也很少給臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行數(shù)據(jù)反饋，進(jìn)一步造成臨床機(jī)構(gòu)與統(tǒng)計(jì)單位之間數(shù)據(jù)管理上的脫節(jié)。目前，大量的臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)工作實(shí)際由各個(gè)大學(xué)或醫(yī)院的數(shù)理統(tǒng)計(jì)或科研人員兼職承擔(dān)，并非醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)專(zhuān)業(yè)人員。而藥物臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計(jì)具有很強(qiáng)的專(zhuān)業(yè)特殊性和嚴(yán)謹(jǐn)性，數(shù)據(jù)處理、統(tǒng)計(jì)方法的選擇、統(tǒng)計(jì)結(jié)果及對(duì)結(jié)果闡釋上的偏差，最終影響到對(duì)藥物有效性和安全性的綜合評(píng)價(jià)。目前，無(wú)論是CRO監(jiān)察還是監(jiān)管部門(mén)的檢查，對(duì)數(shù)據(jù)管理及統(tǒng)計(jì)工作都還涉足不深或尚未開(kāi)展，更缺少對(duì)這些單位資質(zhì)、能力和規(guī)范性的審查。

5 對(duì)改進(jìn)中藥臨床試驗(yàn)監(jiān)管的建議

申辦者、中藥臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)、CRO一致要求建立和完善中藥臨床療效評(píng)價(jià)體系和證候診斷標(biāo)準(zhǔn)。雖然這兩部分內(nèi)容不屬于中藥臨床試驗(yàn)GCP監(jiān)管范圍，但完善的、有標(biāo)準(zhǔn)的中藥臨床試驗(yàn)療效評(píng)價(jià)體系和證候診斷標(biāo)準(zhǔn)有利于中藥臨床試驗(yàn)的監(jiān)管，建議國(guó)家有關(guān)部門(mén)關(guān)注此問(wèn)題。

建立能體現(xiàn)中醫(yī)藥優(yōu)勢(shì)和特點(diǎn)并能被國(guó)際社會(huì)所接受的臨床療效評(píng)價(jià)體系:實(shí)踐證明，在中醫(yī)臨床療效評(píng)價(jià)中，采用西醫(yī)生物醫(yī)學(xué)模式的療效評(píng)價(jià)方法和標(biāo)準(zhǔn)，缺少科學(xué)、系統(tǒng)地反映中藥治療特色及復(fù)合干預(yù)策略的療效評(píng)價(jià)方法和結(jié)局指標(biāo)。不僅嚴(yán)重影響了中藥新產(chǎn)品的質(zhì)量和水平及其可信度，也無(wú)法有效地將可能存在的臨床療效優(yōu)勢(shì)客觀地顯現(xiàn)出來(lái)?？梢哉f(shuō)，中醫(yī)藥臨床研究的質(zhì)量和水平較低、診斷和療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不被接受已成為制約我國(guó)中藥產(chǎn)業(yè)持續(xù)發(fā)展和中藥以治療藥物的身份進(jìn)入國(guó)際市場(chǎng)的“瓶頸”之一。因此，建立中醫(yī)臨床療效系統(tǒng)評(píng)價(jià)體系，科學(xué)、客觀、系統(tǒng)地開(kāi)展中醫(yī)臨床療效的評(píng)價(jià)具有十分重要的意義。

加強(qiáng)中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)和證候療效評(píng)價(jià)方法和標(biāo)準(zhǔn)的研究:證候診斷的標(biāo)準(zhǔn)化是科學(xué)、客觀、系統(tǒng)評(píng)價(jià)中醫(yī)臨床療效的前提之一，必須具備準(zhǔn)確性和可靠性的特點(diǎn)。近年來(lái)，中醫(yī)藥界在證候診斷的標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化方面做了大量工作，并取得一定的進(jìn)展。但由于這一工作的難度和研究方法學(xué)上的不盡成熟，還有許多問(wèn)題尚待解決。有必要在原有基礎(chǔ)上制訂和完善證候診斷標(biāo)準(zhǔn)，開(kāi)展中醫(yī)證候臨床療效評(píng)價(jià)方法和標(biāo)準(zhǔn)的研究，并加強(qiáng)推廣工作，不僅對(duì)提高臨床療效有重要意義，更有助于國(guó)際醫(yī)學(xué)界認(rèn)識(shí)和接受，將大大地推動(dòng)中醫(yī)藥走向世界。

對(duì)CRO應(yīng)實(shí)行備案制度，規(guī)范CRO人員及管理:目前，國(guó)內(nèi)CRO行業(yè)門(mén)檻低，沒(méi)有監(jiān)管，以至于行業(yè)魚(yú)龍混雜，甚至全國(guó)有多少CRO都沒(méi)有準(zhǔn)確數(shù)據(jù)，為了一兩個(gè)項(xiàng)目，臨時(shí)成立一兩個(gè)人的皮包公司也屢見(jiàn)不鮮，人員流動(dòng)頻繁，缺少規(guī)范的管理制度和質(zhì)量體系。這不僅增加了臨床試驗(yàn)第三方監(jiān)管的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，造成政府監(jiān)管決策難度，給醫(yī)院管理也造成一定混亂。國(guó)家局正在計(jì)劃制訂和實(shí)施《藥物臨床前研究實(shí)驗(yàn)室管理規(guī)范》，對(duì)藥物臨床前研究進(jìn)行規(guī)范，建議將CRO納入管理規(guī)范中，同時(shí)，應(yīng)對(duì)這個(gè)行業(yè)設(shè)定基本的準(zhǔn)入門(mén)檻，進(jìn)行登記備案制度，以便規(guī)范CRO人員及管理制度，規(guī)范行業(yè)的發(fā)展，提高臨床試驗(yàn)的第三方監(jiān)管質(zhì)量。

擴(kuò)大現(xiàn)場(chǎng)檢查范圍，將申辦者、數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計(jì)單位納入監(jiān)管范圍:申辦者的臨床試驗(yàn)監(jiān)察及質(zhì)量保證體系、實(shí)施臨床研究的專(zhuān)業(yè)水平與能力及CRO的臨床專(zhuān)業(yè)水平是影響臨床試驗(yàn)質(zhì)量的重要因素，并且數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計(jì)單位等關(guān)鍵環(huán)節(jié)能影響到對(duì)藥物有效性和安全性的綜合評(píng)價(jià)，而目前GCP監(jiān)管只對(duì)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)檢查，可以說(shuō)藥物臨床試驗(yàn)我國(guó)僅進(jìn)行了試驗(yàn)過(guò)程的監(jiān)管，沒(méi)有覆蓋到臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)及結(jié)果的監(jiān)管。因此，加強(qiáng)現(xiàn)場(chǎng)檢查力度，將檢查范圍擴(kuò)大到申辦者、CRO、數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計(jì)單位應(yīng)是未來(lái)監(jiān)管的發(fā)展方向。擴(kuò)大檢查范圍，一方面可以發(fā)現(xiàn)弄虛作假等違規(guī)行為及其他影響臨床試驗(yàn)質(zhì)量的行為，另一方面，對(duì)申辦者、CRO、數(shù)據(jù)及統(tǒng)計(jì)單位也是促進(jìn)、整改及提高的過(guò)程，促進(jìn)其逐步重視自身專(zhuān)業(yè)水平和能力的提高，加強(qiáng)質(zhì)量體系的建設(shè)，進(jìn)而促進(jìn)行業(yè)健康發(fā)展及臨床試驗(yàn)質(zhì)量的提高。

建立電子信息化監(jiān)管平臺(tái)，從“終點(diǎn)監(jiān)管”向“過(guò)程監(jiān)管”的動(dòng)態(tài)監(jiān)管模式發(fā)展:目前的注冊(cè)核查和GCP資格認(rèn)證檢查都屬于“終點(diǎn)監(jiān)管”的事后管理模式，在項(xiàng)目完成后進(jìn)行檢查，難以發(fā)現(xiàn)過(guò)程中的不規(guī)范行為。目前全國(guó)很多臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)已經(jīng)拿到了國(guó)家重大創(chuàng)新的GCP平臺(tái)項(xiàng)目資金，正在計(jì)劃建設(shè)信息管理系統(tǒng)來(lái)統(tǒng)一管理臨床試驗(yàn)項(xiàng)目和試驗(yàn)數(shù)據(jù)。建立信息化實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)監(jiān)管系統(tǒng)，將信息監(jiān)管系統(tǒng)與醫(yī)院的電子病歷信息系統(tǒng)聯(lián)網(wǎng)，推行電子CRF。從受試者篩選開(kāi)始，實(shí)時(shí)記錄入組、試驗(yàn)檢查、訪視、隨訪等試驗(yàn)進(jìn)程信息，能有效地解決依從性欠佳、不及時(shí)評(píng)價(jià)和記錄、合并用藥漏報(bào)漏記等過(guò)程中的不規(guī)范問(wèn)題，有利于日常的動(dòng)態(tài)監(jiān)管，并可以和資格認(rèn)證檢查和注冊(cè)核查結(jié)合起來(lái)，提高監(jiān)管效率，保證監(jiān)管質(zhì)量。

加強(qiáng)有關(guān)中藥臨床試驗(yàn)的交流和培訓(xùn)，制訂相關(guān)指導(dǎo)原則:在調(diào)研中申辦者、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)普遍反映愿意做好中藥臨床試驗(yàn)，但缺少有關(guān)的經(jīng)驗(yàn)和知識(shí)。目前普遍的情況是申辦者臨床研究能力較低，CRO從業(yè)人員在惡性競(jìng)爭(zhēng)環(huán)境下素質(zhì)不斷下滑，僅靠申辦者、CRO和臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的自我培訓(xùn)難以提高。加強(qiáng)交流和培訓(xùn)，可以組織全國(guó)各地分片區(qū)開(kāi)展相關(guān)的培訓(xùn)和交流，不僅注重法規(guī)及規(guī)范方面的內(nèi)容，也要加強(qiáng)中藥臨床試驗(yàn)技術(shù)的內(nèi)容?？梢哉?qǐng)中藥臨床試驗(yàn)開(kāi)展得較好的單位介紹經(jīng)驗(yàn)并推廣，如對(duì)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)可進(jìn)行一致性的培訓(xùn)、考核、模擬評(píng)分等，培訓(xùn)合格后方可進(jìn)行臨床試驗(yàn)；或?qū)ψC候進(jìn)行雙贏評(píng)價(jià)，由2人進(jìn)行證候診斷評(píng)價(jià)后取平均值等。

申辦者和臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)還反映，GCP是一個(gè)大的原則框架，在實(shí)際工作中遇到很多具體問(wèn)題沒(méi)有解釋?zhuān)绕涫轻槍?duì)中藥臨床試驗(yàn)與化學(xué)藥臨床試驗(yàn)不同的特點(diǎn)，建立中藥臨床試驗(yàn)的GCP相關(guān)細(xì)則可以更好的解決實(shí)際問(wèn)題。

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